Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Заболевание мочи кленовым сиропом
Другие именаКетоацидурия с разветвленной цепью
L-изолейцин-skeletal.svg
Изолейцин (на фото выше), лейцин и валин - это аминокислоты с разветвленной цепью, которые накапливаются в MSUD.
СпециальностьМедицинская генетика

Болезнь мочи кленовым сиропом ( MSUD ) - аутосомно- рецессивное [1] нарушение обмена веществ, поражающее аминокислоты с разветвленной цепью . Это один из видов органической ацидемии . [2] Состояние получило свое название из-за характерного сладкого запаха мочи пораженных младенцев, особенно до постановки диагноза и во время острого заболевания. [3]

Классификация [ править ]

Заболевания мочи, вызванные кленовым сиропом, можно классифицировать по типу признаков и симптомов или по генетической причине. Наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания является классический тип, который проявляется вскоре после рождения и до тех пор, пока не лечится, вызывает прогрессирующие и неослабевающие симптомы. Вариантные формы расстройства могут проявиться только позже в младенчестве или детстве, обычно с менее серьезными симптомами, которые могут проявляться только во время голодания, стресса или болезни, но все же связаны с психическими и физическими проблемами, если их не лечить.

Подразделения МГУД:

  1. Классический МСУД
  2. Средний MSUD
  3. Прерывистый MSUD
  4. MSUD, чувствительный к тиамину

Как правило, большинство пациентов классифицируются в одну из этих четырех категорий, но некоторые пациенты, затронутые MSUD, не соответствуют критериям для перечисленных подразделов и будут считаться неклассифицированными MSUD. [4]

Признаки и симптомы [ править ]

Заболевание названо из-за наличия сладко пахнущей мочи, похожей на кленовый сироп , при метаболическом кризисе. Наряду с запахом, присутствующим в ушной сере пострадавшего во время метаболического кризиса. У людей, которым кленовый сироп незнаком, аромат можно сравнить с пажитником , а употребление пажитника может придать аромат мочи. [5] Симптомы MSUD различаются у разных пациентов и во многом зависят от количества остаточной активности ферментов.

Классический MSUD [ править ]

У младенцев с классическим MSUD симптомы проявляются в первые 24–48 часов. Незначительные симптомы включают плохое кормление из бутылочки или груди, вялость и раздражительность. Тогда у младенца будут увеличиваться очаговые неврологические симптомы. Эти неврологические признаки включают атетоид , гипертонус , спастичность и опистотонус, которые приводят к судорогам и коме. Если не лечить MSUD, возникнет центральная неврологическая функция и дыхательная недостаточность, что приведет к смерти. Хотя MSUD можно стабилизировать, все еще существуют угрозы метаболической декомпенсации и потери костной массы, что может привести к остеопорозу , панкреатиту и внутричерепной гипертензии.. Дополнительные признаки и симптомы, которые могут быть связаны с классическим MSUD, включают интеллектуальные ограничения и поведенческие проблемы. [4]

Средний MSUD [ править ]

Промежуточный MSUD имеет более высокие уровни остаточной ферментативной активности, чем классический MSUD. Большинство детей с промежуточным MSUD диагностируются в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, связанные с классическим MSUD, также проявляются при промежуточном MSUD. [4]

Прерывистый MSUD [ править ]

В отличие от классического и среднего MSUD, люди с прерывистым MSUD будут иметь нормальный рост и интеллектуальное развитие. Симптомы вялости и характерного запаха кленового сиропа возникают, когда человек испытывает стресс, не ест или у него развивается инфекция. Возможен метаболический кризис, приводящий к судорогам, коме и повреждению головного мозга. [4]

MSUD с ответом на тиамин [ править ]

Симптомы, связанные с MSUD с ответом на тиамин, аналогичны промежуточным MSUD. Новорожденные редко проявляют симптомы. [4]

Позднее наступление [ править ]

Симптомы MSUD могут появиться позже, в зависимости от тяжести заболевания. [5] Отсутствие лечения у пожилых людей и во время метаболического кризиса симптомы состояния включают нехарактерно несоответствующее, экстремальное или неустойчивое поведение и настроение, галлюцинации, отсутствие аппетита , потерю веса , [5] анемию , диарею , рвоту , обезвоживание и др. летаргия , [5] колеблющаяся гипертония и гипотония , [5] атаксия , [5] судороги , [5] гипогликемия , кетоацидоз , опистотонус , панкреатит , [6] быстрое снижение неврологического и кома . [5] Смерть от отека мозга , скорее всего, наступит, если не будет лечения. [5] Кроме того, у пациентов с MSUD наблюдается ненормальное течение заболеваний в виде простых инфекций, которые могут привести к необратимым повреждениям.

Причины [ править ]

Заболевание мочи кленовым сиропом имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Мутации в следующих генах вызывают заболевание мочи кленовым сиропом:

  • BCKDHA ( онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 608348 )
  • BCKDHB ( онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 248611 )
  • DBT ( онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 248610 )
  • DLD ( онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 238331 )

Эти четыре гена производят белки, которые работают вместе как комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью . Комплекс необходим для расщепления аминокислот лейцина , изолейцина и валина . Они присутствуют в некотором количестве почти во всех видах продуктов питания, но, в частности, в продуктах, богатых белком, таких как молочные продукты, мясо , рыба , соя , глютен , яйца , орехи , цельные зерна , семена , авокадо , водоросли и т.съедобные водоросли , фасоль и бобовые . Мутация в любом из этих генов снижает или устраняет функцию ферментного комплекса, предотвращая нормальный распад изолейцина , лейцина и валина . В результате эти аминокислоты и их побочные продукты накапливаются в организме. Поскольку высокие уровни этих веществ токсичны для мозга и других органов, это накопление приводит к серьезным медицинским проблемам, связанным с болезнью мочи кленового сиропа.

Это состояние имеет аутосомно-рецессивный образец наследования , что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и две копии гена - по одной от каждого родителя - должны быть унаследованы, чтобы затронуть заболевание. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием.

Патофизиология [ править ]

MSUD - это нарушение обмена веществ, вызванное дефицитом комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD), приводящее к накоплению аминокислот с разветвленной цепью ( лейцин , изолейцин и валин ) и их токсичных побочных продуктов ( ketoacids) в крови и моче. Накопление этих BCAAS приведет к запаху кленового сиропа, который ассоциируется с MSUD. Комплекс BCKAD начинается с расщепления лейцина, изолейцина и валина с помощью аминотрансферазы с разветвленной цепью до соответствующих α-кетокислот. Второй этап включает преобразование α-кетокислот в ацетоацетат, ацетил-КоА и сукцинил-КоА посредством окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Комплекс БЦКАД состоит из четырехсубъединицы, обозначенные E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3 . Субъединица E 3 также является компонентом комплекса пируватдегидрогеназы и комплекса оксоглутаратдегидрогеназы . [7] MSUD может быть результатом мутаций в любом из генов, кодирующих эти субъединицы фермента, E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3.. Мутации этих субъединиц фермента приводят к тому, что комплекс BCKAD не может расщеплять лейцин, изолейцин и валин. Уровни этих аминокислот с разветвленной цепью станут повышенными, что приведет к симптомам, связанным с MSUD. Уровни глутамата поддерживаются в головном мозге функциями метаболизма BCAA, и если его не поддерживать должным образом, это может привести к неврологическим проблемам, которые наблюдаются у людей с MSUD. Также было показано, что высокий уровень лейцина влияет на гомеостаз воды в подкорковом сером веществе, что приводит к отеку мозга, который возникает у пациентов с MSUD, если его не лечить.

Диагноз [ править ]

До того, как стало доступно измерение аминокислот в плазме , диагноз обычно ставился на основании предполагаемых симптомов и запаха. В настоящее время часто идентифицируют пораженных людей по характерным повышенным уровням аминокислот в плазме, которые не имеют характерного запаха. [5] Соединение, ответственное за запах, - сотолон (иногда пишется как сотолон). [6]

9 мая 2014 года Национальный комитет по скринингу Великобритании (UK NSC) объявил о своей рекомендации проверять каждого новорожденного в Великобритании на четыре других генетических заболевания в рамках своей программы NHS Newborn Blood Spot Screening, включая болезнь мочи кленовым сиропом. [8] По оценкам, заболевание поражает 1 из 185 000 младенцев во всем мире, и его частота увеличивается с определенным наследием. [3]

Скрининг новорожденных на болезнь мочи кленовым сиропом включает анализ крови новорожденных в возрасте 1-2 дней с помощью тандемной масс-спектрометрии . Концентрация лейцина и изолейцина в крови измеряется относительно других аминокислот, чтобы определить, есть ли у новорожденного высокий уровень аминокислот с разветвленной цепью . Когда новорожденному исполняется 2–3 дня, концентрация в крови аминокислот с разветвленной цепью, таких как лейцин, превышает 1000 мкмоль / л, и используются альтернативные методы скрининга. Вместо этого в моче новорожденного анализируется уровень альфа-гидроксикислот с разветвленной цепью и альфа-кетокислот . [6]

Количество и тип активности фермента у пострадавшего человека с MSUD будет определять, с какой классификацией он будет идентифицироваться.
Классический MSUD: Менее 2% нормальной активности фермента.
Промежуточный MSUD: 3-8% нормальной активности фермента.
Прерывистый MSUD: 8-15% нормальной активности фермента.
Тиамин-чувствительный MSUD: большие дозы тиамина увеличивают активность фермента. [9]

Профилактика [ править ]

Не существует методов предотвращения проявления патологии MSUD у младенцев с двумя дефектными копиями гена BCKD. Тем не менее, генетические консультанты могут проконсультироваться с парами для выявления заболевания с помощью анализа ДНК. Также доступно тестирование ДНК для выявления болезни у будущего ребенка в утробе матери. [10]

Лечение [ править ]

Мониторинг [ править ]

Чтобы держать MSUD под контролем, требуется тщательный контроль химического состава крови как дома, так и в больнице. ДНФГ или специальные тест- полоски могут использоваться для проверки мочи пациента на кетоны (признак метаболической декомпенсации ), когда существует вероятность или подозрение на метаболический стресс. Тесты пальцами проводятся регулярно и отправляются в лабораторию.для определения уровня лейцина, изолейцина и валина в крови. Рекомендуются регулярные метаболические консультации, включая забор крови для полного анализа питания; особенно в период полового созревания и в периоды быстрого роста. Управление MSUD также включает специально подобранную формулу обмена веществ, измененную диету и меры предосторожности в отношении образа жизни, такие как предотвращение усталости и инфекций, а также регулярное потребление достаточного количества калорий в соответствии с физическим стрессом и нагрузкой. Без достаточного количества калорий катаболизм мышечного белка приведет к метаболическому кризису. Пациенты с MSUD должны быть госпитализированы для внутривенного вливания сахара и назогастрального капельного кормления смесью в случае метаболической декомпенсации илиотсутствие аппетита , диарея или рвота . Избегание пищи, отказ от смесей и придирчивое питание - все это общие проблемы с MSUD. Некоторым пациентам может потребоваться полное или частичное ежедневное питание через зонд .

Контроль диеты [ править ]

Диета с тщательно контролируемыми уровнями аминокислот лейцина, изолейцина и валина должна соблюдаться постоянно, чтобы предотвратить неврологические повреждения. Поскольку эти три аминокислоты присутствуют во всем натуральном белке, а большинство натуральных продуктов содержат некоторое количество белка, любое потребление пищи должно тщательно контролироваться, а ежедневное потребление белка рассчитываться на совокупной основе, чтобы гарантировать, что индивидуальные уровни переносимости не превышаются. любое время. Поскольку диета MSUD настолько ограничена по белку, а адекватное количество белка является требованием для всех людей, адаптированная метаболическая формула, содержащая все другие незаменимые аминокислоты, а также любые витамины , минералы , жирные кислоты омега-3 и микроэлементы.(которых может не хватать из-за ограниченного набора разрешенных пищевых продуктов), являются важным аспектом управления MSUD. Они дополняют естественное потребление пищи пациентом MSUD, чтобы удовлетворить нормальные потребности в питании, не причиняя вреда. [11] Если из натуральной пищи невозможно получить достаточное количество калорий без превышения толерантности к белку, могут быть прописаны специализированные продукты с низким содержанием белка, такие как смеси для выпечки на основе крахмала, имитация риса и макароны, часто вместе с безбелковым углеводным порошком, добавленным в пищу и / или пить, и увеличивается во время метаболического стресса. Пациенты с MSUD с чувствительным к тиамину MSUD могут иметь диету с более высоким потреблением белка с введением высоких доз тиамина., кофактор фермента, вызывающего это состояние. Типичная доза MSUD, чувствительного к тиамину, зависит от активности фермента и может составлять от 10 до 100 мг в день.

Трансплантация печени [ править ]

Обычно пациенты с MSUD находятся под наблюдением диетолога . Трансплантация печени - это вариант лечения, который может полностью и навсегда нормализовать метаболическую функцию, позволяя прекратить прием пищевых добавок и строго контролировать биохимию и потребление калорий, ослабить меры предосторожности, связанные с образом жизни, связанные с MSUD, и обеспечить неограниченную диету. Эта процедура наиболее успешна в молодом возрасте и при отказе от иммунодепрессантов.может даже быть возможным в долгосрочной перспективе. Однако операция - это серьезное мероприятие, требующее обширной госпитализации и строгого соблюдения схемы постепенного приема лекарств. После трансплантации всегда будет существовать риск периодического отторжения, равно как и необходимость в некоторой степени постоянного наблюдения в этом отношении. Несмотря на нормализацию клинических проявлений, трансплантация печени не считается лекарством от MSUD. Пациент по-прежнему будет иметь две копии мутировавшего гена BKAD в каждой из своих собственных клеток, которые, следовательно, по-прежнему не смогут продуцировать недостающий фермент. Они также будут передавать по одной мутированной копии гена каждому из своих биологических детей. Как серьезная операция, сама процедура трансплантации также сопряжена со стандартными рисками,хотя шансы на успех значительно повышаются, когда единственным показанием для него является врожденная ошибка метаболизма. При отсутствии трансплантации печени необходимо строго и постоянно придерживаться диеты MSUD. Однако в обоих сценариях лечения при надлежащем ведении пострадавшие могут жить здоровой, нормальной жизнью, не страдая от серьезных неврологических повреждений, связанных с заболеванием.

Беременность [ править ]

Контроль метаболизма жизненно важен во время беременности у женщин с MSUD. Чтобы предотвратить пагубные отклонения в развитии эмбриона или плода, следует скорректировать диету и тщательно и часто наблюдать за концентрацией аминокислот в плазме крови матери. Дефицит аминокислот можно обнаружить по росту плода, поэтому необходимо внимательно следить за развитием плода. [6]

Прогноз [ править ]

Если не лечить, MSUD приведет к смерти из-за нарушения центральной неврологической функции и дыхательной недостаточности. Раннее обнаружение, диета с низким содержанием аминокислот с разветвленной цепью и тщательный мониторинг химического состава крови могут привести к хорошему прогнозу с небольшими отклонениями или без них. Даже при правильном лечении метаболический кризис все равно может возникнуть и может привести к смерти без немедленной медицинской помощи.

Эпидемиология [ править ]

Болезнь мочи кленовым сиропом (MSUD) - редкое наследственное нарушение обмена веществ. Его распространенность среди населения США составляет примерно 1 новорожденный на 180 000 живорождений. Однако в популяциях с более высокой частотой кровного родства, таких как меннониты в Пенсильвании или амиши, частота MSUD значительно выше у 1 новорожденного из 176 живорожденных. В Австрии 1 новорожденный из 250 000 живорождений наследует MSUD. [12] Также считается, что он имеет более высокую распространенность в определенных группах населения отчасти из-за эффекта основателя [13], поскольку MSUD имеет гораздо более высокую распространенность среди детей амишей , меннонитов и евреев . [14] [15][16]

Направления исследований [ править ]

Генная терапия [ править ]

Генная терапия для преодоления генетических мутаций, вызывающих MSUD, уже доказала свою безопасность в исследованиях на животных с MSUD. Генная терапия включает создание здоровой копии гена, вызывающего MSUD, и вставку в вирусный вектор . Аденовирус-ассоциированный вектор доставляется разово пациенту внутривенно . Гепатоциты захватят вектор, и у пациентов с MSUD будут экспрессироваться функциональные копии пораженного гена. Это позволит правильно расщеплять BCAA и предотвратить накопление токсинов. [17]

Фенилбутиратная терапия [ править ]

В клинических испытаниях, проведенных в феврале 2011 года, фенилацетат / бензоат натрия или фенилбутират натрия показали снижение уровня BCAA. Лечение фенилбутиратом снижает концентрацию BCAA в крови и соответствующих им BCKA в определенных группах пациентов с MSUD и может быть возможным дополнительным лечением. [18]

См. Также [ править ]

  • Изовалериановая ацидемия
  • Метилмалоновая ацидемия
  • Пропионовая ацидемия
  • Джон Менкес

Ссылки [ править ]

  1. ^ Podebrad F, Heil M, S , Reichert, Mosandl A, Сьюэлл AC, Böhles H (апрель 1999). «4,5-диметил-3-гидрокси-25Н-фуранон (сотолон) - запах мочи кленового сиропа». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 22 (2): 107–114. DOI : 10,1023 / A: 1005433516026 . PMID  10234605 . S2CID  6426166 .
  2. ^ Ожье де Baulny H, Saudubray JM (2002). «Органические ацидурии с разветвленной цепью». Semin Neonatol . 7 (1): 65–74. DOI : 10.1053 / siny.2001.0087 . PMID 12069539 . 
  3. ^ a b «Болезнь мочи кленового сиропа» . Домашний справочник по генетике . Июль 2017 г.
  4. ^ a b c d e "NORD - болезнь мочи кленового сиропа" . Проверено 13 декабря 2019 .
  5. ^ a b c d e f g h i j "Запись OMIM - # 248600 - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЧИ КЛЕНОВЫМ СИРОПОМ; MSUD" . www.omim.org . Проверено 14 ноября 2016 .
  6. ^ a b c d Штраус, Кевин А.; Puffenberger, Erik G .; Мортон, Д. Холмс (1993-01-01). Пагон, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Фонг, Чин-То; Меффорд, Хизер С. (ред.). Болезнь мочи кленового сиропа . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301495 . 
  7. ^ Паскуали, Марция; Лонго, Никола (13 декабря 2011 г.). «58. Скрининг новорожденных и врожденные нарушения обмена веществ» . In Burtis, Carl A .; Эшвуд, Эдвард Р .; Брунс, Дэвид Э. (ред.). Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике (5-е изд.). Elsevier Health Sciences. п. 2062. ISBN 978-1-4160-6164-9.
  8. ^ «Новый скрининг защитит младенцев от смерти и инвалидности» . screening.nhs.uk .
  9. ^ «Классификации МГУД» .
  10. ^ "Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD)" . Линия здоровья . Проверено 10 ноября 2016 .
  11. Перейти ↑ Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). «Новый протеиновый заменитель для подростков и взрослых с болезнью мочи кленового сиропа (MSUD)». J. Inherit. Метаб. Дис . 28 (5): 665–672. DOI : 10.1007 / s10545-005-0061-6 . PMID 16151896 . S2CID 24718350 .  
  12. ^ «Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD): факты и информация» . Мир инвалидов . Проверено 10 ноября 2016 .
  13. ^ Jaworski MA, Severini A, Mansour G, Konrad HM, Slater J, Henning K, Schlaut J, Yoon JW, Pak CY, Maclaren N, et al. (1989). «Генетические условия среди канадских меннонитов: доказательства эффекта основателя среди меннонитов старой страны (Хортица)». Clin Invest Med . 12 (2): 127–141. PMID 2706837 . 
  14. ^ Мэри Куглер, RN "Болезнь мочи кленового сиропа" . About.com Health .
  15. ^ Puffenberger EG (2003). «Генетическое наследие меннонитов старого порядка в юго-восточной Пенсильвании». Am J Med Genet C Semin Med Genet . 121 (1): 18–31. DOI : 10.1002 / ajmg.c.20003 . PMID 12888983 . S2CID 25317649 .  
  16. ^ "Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) - еврейское генетическое заболевание" . Проверено 18 декабря 2015 года .
  17. ^ "Инфографика МГУД - генная терапия" . Проверено 13 декабря 2019 .
  18. ^ Брунетти-Пьерри, Никола; Ланфер, Брендан; Эрез, Айелет; Ананьева, Елица А .; Ислам, Мохаммад; Marini, Juan C .; Солнце, Цинь; Ю, Чуньли; Хегде, Мадхури; Ли, Цзюнь; Винн Р. Макс; Чуанг, Дэвид Т .; Хатсон, Сьюзен; Ли, Брендан (15 февраля 2011 г.). «Фенилбутиратная терапия при болезни мочи кленовым сиропом» . Hum Mol Genet . 20 (4): 631–640. DOI : 10,1093 / HMG / ddq507 . PMC 3024040 . PMID 21098507 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E71.0
  • МКБ - 9-СМ : 270,3
  • OMIM : 248600
  • MeSH : D008375
  • ЗаболеванияDB : 7820
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000373
  • eMedicine : ped / 1368
  • Пациент Великобритания : болезнь мочи кленовым сиропом.
  • GeneReviews : заболевание мочи кленовым сиропом
  • Сиротская сеть : 511
  • Болезнь мочи кленового сиропа в NLM Genetics Home Reference
  • msud в NIH / UW GeneTests