Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Смотрите также: Механочувствительность

Механотрансдукция ( механо + трансдукция ) - это любой из различных механизмов, с помощью которых клетки преобразуют механический стимул в электрохимическую активность. [1] [2] [3] [4] Эта форма сенсорной трансдукции отвечает за ряд чувств и физиологических процессов в организме, включая проприоцепцию , осязание , [5] баланс и слух . [6] [7] [8] Основной механизм механотрансдукции включает преобразование механических сигналов в электрические или химические сигналы .

Некоторые биологические машины

В этом процессе механически управляемый ионный канал позволяет звуку, давлению или движению вызывать изменение возбудимости специализированных сенсорных клеток и сенсорных нейронов . [9] Стимуляция механорецептора заставляет механически чувствительные ионные каналы открываться и производить ток трансдукции, который изменяет мембранный потенциал клетки. [10] Обычно механический стимул фильтруется в транспортирующей среде до того, как достигнет места механотрансдукции. [11] Клеточные реакции на механотрансдукцию различны и вызывают множество изменений и ощущений. Более широкие проблемы включают молекулярную биомеханику .

Одномолекулярные биомеханические исследования белков и ДНК, а также механохимическое соединение в молекулярных моторах продемонстрировали критическую важность молекулярной механики как нового рубежа в биоинженерии и науках о жизни. Белковые домены, соединенные внутренне неупорядоченными гибкими линкерными доменами, индуцируют дальнодействующую аллостерию через динамику белковых доменов . Результирующие динамические режимы обычно не могут быть предсказаны из статических структур ни всего белка, ни отдельных доменов. Однако они могут быть выведены путем сравнения различных структур белка (как в Базе данных молекулярных движений).). Они также могут быть предложены путем отбора проб в обширных траекториях молекулярной динамики [12] и анализа главных компонент [13], или их можно непосредственно наблюдать с помощью спектров [14] [15], измеренных с помощью спектроскопии спинового эха нейтронов . Текущие данные показывают, что канал механотрансдукции в волосковых клетках представляет собой сложную биологическую машину . Механотрансдукция также включает использование химической энергии для выполнения механической работы. [16]

Ухо [ править ]

Одним из таких механизмов является открытие ионных каналов в волосковых клеток в улитке во внутреннем ухе.

Изменения давления воздуха в слуховом проходе вызывают колебания барабанной перепонки и косточек среднего уха. В конце цепочки слуховых косточек движение подошвы стремени в овальном окне улитки, в свою очередь, создает поле давления в жидкостях улитки, создавая перепад давления через базилярную мембрану . Синусоидальная волна давления приводит к локализованным колебаниям кортиева органа : у основания для высоких частот, у вершины для низких частот. Таким образом, улитка действует как «акустическая призма», распределяя энергию каждого Фурьекомпонент сложного звука в разных местах вдоль его продольной оси. Клетки волос в улитке стимулируются , когда базилярная мембрана приводится в движение вверх и вниз различиями в давлении жидкости между лестница преддверия и барабанной лестницей . Поскольку это движение сопровождается сдвигающим движением между текториальной мембраной и ретикулярной пластиной.кортиевого органа пучки волос, связывающие их, отклоняются, что инициирует механо-электрическую трансдукцию. Когда базилярная мембрана движется вверх, сдвиг между волосковыми клетками и текториальной мембраной отклоняет пучки волос в возбуждающем направлении к их высокому краю. В середине колебания пучки волос возвращаются в исходное положение. Когда базилярная мембрана движется вниз, пучки волос движутся в тормозном направлении.

Движение базилярной мембраны вызывает сдвигающее движение между ретикулярной пластиной и текториальной мембраной, тем самым активируя механо-сенсорный аппарат пучка волос, который, в свою очередь, создает рецепторный потенциал в волосковых клетках. [ необходима цитата ]

Таким образом, волна звукового давления преобразуется в электрический сигнал, который может обрабатываться как звук в более высоких частях слуховой системы . [ необходима цитата ]

Скелетные мышцы [ править ]

Когда на мышцу накладывается деформация, изменения клеточных и молекулярных конформаций связывают механические силы с биохимическими сигналами, а тесная интеграция механических сигналов с электрическими, метаболическими и гормональными сигналами может скрыть аспект реакции, специфичный для механические силы. [17]

Хрящ [ править ]

Канал с механическим закрытием

Одна из основных механических функций суставного хряща - действовать как несущая поверхность с низким коэффициентом трения. Благодаря уникальному расположению на суставных поверхностях суставной хрящ испытывает ряд статических и динамических сил, включая сдвиг, сжатие и растяжение. Эти механические нагрузки поглощаются внеклеточным матриксом хряща (ЕСМ), где они впоследствии рассеиваются и передаются хондроцитам (хрящевым клеткам).

Хрящ испытывает силы растяжения, сжатия и сдвига in vivo.

Хондроциты воспринимают и преобразуют получаемые ими механические сигналы в биохимические, которые впоследствии направляют и опосредуют как анаболические (построение матрикса), так и катаболические (разрушение матрикса) процессы. Эти процессы включают синтез матричных белков ( коллагена II типа и протеогликанов ), протеаз , ингибиторов протеаз, факторов транскрипции , цитокинов и факторов роста . [18] [19]

Баланс между анаболическими и катаболическими процессами сильно зависит от типа нагрузки, которую испытывает хрящ. Высокие скорости деформации (например, при ударной нагрузке) вызывают повреждение, деградацию тканей, снижение продукции матрикса и апоптоз . [20] [21] Снижение механической нагрузки в течение длительных периодов времени, например, во время длительного постельного режима, вызывает потерю производства матрицы. [22] Было показано, что статические нагрузки вредны для биосинтеза [23], в то время как колебательные нагрузки на низких частотах (аналогичные нормальной ходьбе), как было показано, полезны для поддержания здоровья и увеличения синтеза матрикса. [24] Из-за сложности условий загрузки in vivo и взаимодействия других механических и биохимических факторов вопрос о том, какой может быть оптимальный режим загрузки и существует ли он, остается без ответа.

Хотя исследования показали, что, как и большинство биологических тканей, хрящ способен к механотрансдукции, точные механизмы, с помощью которых это происходит, остаются неизвестными. Однако существует несколько гипотез, которые начинаются с идентификации механорецепторов . [ необходима цитата ]

Чтобы воспринимать механические сигналы, на поверхности хондроцитов должны быть механорецепторы. Кандидаты в механорецепторы хондроцитов включают ионные каналы, активируемые растяжением (SAC), [25] рецептор гиалуронана CD44 , аннексин V (рецептор коллагена типа II) [26] и рецепторы интегрина (из которых существует несколько типов на хондроцитах).

Механорецепторы на поверхности хондроцитов включают CD44, аннексин V и интегрины. Компоненты внеклеточного матрикса хондроцитов включают коллагены, протеогликаны (которые состоят из аггрекана и гиалуронана), фибронектин и COMP.

На примере связанного с интегрином пути механотрансдукции (являющегося одним из наиболее изученных путей) было показано, что он опосредует адгезию хондроцитов к поверхностям хряща [27], опосредует передачу сигналов выживания [28] и регулирует продукцию и деградацию матрикса. [29]

Рецепторы интегринов имеют внеклеточный домен, который связывается с белками ЕСМ (коллаген, фибронектин , ламинин , витронектин и остеопонтин ), и цитоплазматический домен, который взаимодействует с внутриклеточными сигнальными молекулами. Когда рецептор интегрина связывается со своим лигандом ECM и активируется, дополнительные интегрины группируются вокруг активированного сайта. Кроме того, киназы (например, киназа фокальной адгезии , FAK) и адаптерные белки (например, паксиллин , Pax, талин , Tal и Shc ) привлекаются к этому кластеру, который называется фокальной адгезией.комплекс (КВС). Активация этих молекул FAC, в свою очередь, запускает нисходящие события, которые активируют и / или подавляют внутриклеточные процессы, такие как активация факторов транскрипции и регуляция генов, приводящие к апоптозу или дифференцировке. [ необходима цитата ]

Помимо связывания с лигандами ЕСМ, интегрины также восприимчивы к аутокринным и паракринным сигналам, таким как факторы роста в семействе TGF-бета . Было показано, что хондроциты секретируют TGF-b и активируют рецепторы TGF-b в ответ на механическую стимуляцию; эта секреция может быть механизмом усиления аутокринного сигнала в ткани. [30]

Передача сигналов интегрина - это лишь один пример множества путей, которые активируются при нагрузке на хрящ. Некоторые внутриклеточные процессы, которые наблюдаются в этих путях, включают фосфорилирование ERK1 / 2, p38 MAPK и SAPK / ERK-киназы-1 (SEK-1) пути JNK [31], а также изменения уровней цАМФ, актина реорганизация и изменения в экспрессии генов, регулирующих содержание ECM хряща. [32]

Более поздние исследования выдвинули гипотезу, что первичные реснички хондроцитов действуют как механорецепторы для клетки, трансдуцируя силы из внеклеточного матрикса в клетку. У каждого хондроцита есть одна ресничка, и предполагается, что он передает механические сигналы путем изгиба в ответ на нагрузку ECM. Интегрины были идентифицированы на верхнем стержне реснички, действуя как якоря к коллагеновой матрице вокруг нее. [33] Недавние исследования, опубликованные Wann et al.в FASEB Journal впервые продемонстрировали, что первичные реснички необходимы для механотрансдукции хондроцитов. Хондроциты, полученные от мышей с мутантом IFT88, не экспрессировали первичных ресничек и не проявляли характерной механочувствительной регуляции синтеза протеогликанов, наблюдаемой в клетках дикого типа [34]

Важно исследовать пути механотрансдукции в хондроцитах, поскольку условия механической нагрузки, которые представляют собой чрезмерную или травмирующую реакцию, активируют синтетическую активность и усиливают каскады катаболических сигналов с участием таких медиаторов, как NO и MMP. Кроме того, исследования Chowdhury TT и Agarwal S показали, что механическая нагрузка, которая представляет собой физиологические условия нагрузки, блокирует выработку катаболических медиаторов (iNOS, COX-2, NO, PGE2), индуцированную воспалительными цитокинами (IL-1), и восстанавливает анаболический эффект. виды деятельности. Таким образом, улучшенное понимание взаимодействия биомеханики и клеточной передачи сигналов поможет разработать терапевтические методы для блокирования катаболических компонентов пути механотрансдукции.Следовательно, для поддержания здоровья и жизнеспособности хряща необходимо лучшее понимание оптимальных уровней механических сил in vivo, можно разработать профилактические методы для предотвращения деградации хряща и заболеваний.[ необходима цитата ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бисвас, Абхиджит; Manivannan, M .; Шринивасан, Мандьям А. (2015). «Порог вибротактильной чувствительности: нелинейная стохастическая механотрансдукционная модель пачинианской корпускулы» . IEEE Transactions on Haptics . 8 (1): 102–113. DOI : 10,1109 / TOH.2014.2369422 . PMID  25398183 .
  2. ^ Кацуми, А .; Орр, AW; Цима, Э; Шварц, Массачусетс (2003). «Интегрины в механотрансдукции» . Журнал биологической химии . 279 (13): 12001–4. DOI : 10.1074 / jbc.R300038200 . PMID 14960578 . 
  3. ^ Qin, Y .; Цинь, Y; Лю, Дж; Тэнсуэлл, AK; Пост, М. (1996). «Механическое напряжение вызывает активацию pp60src и перемещение в цитоскелет в клетках легких плода крысы» . Журнал биологической химии . 271 (12): 7066–71. DOI : 10.1074 / jbc.271.12.7066 . PMID 8636139 . 
  4. ^ Бидхенди, Амир Дж; Альтартури, Бара; Gosselin, Frédérick P .; Гайтманн, Аня (2019). «Механический стресс инициирует и поддерживает морфогенез эпидермальных клеток волнистых листьев» . Сотовые отчеты . 28 (5): 1237–1250. DOI : 10.1016 / j.celrep.2019.07.006 . PMID 31365867 . 
  5. ^ Бисвас, Абхиджит; Manivannan, M .; Шринивасан, Мандьям А. (2014). «Нелинейная двухэтапная модель механотрансдукции и нейронный ответ тельца Пачиниана». Биомедицинская наука и инженерный центр конференция (ОЧЭС), 2014 Ежегодного Oak Ridge National Laboratory . США: IEEE. С. 1–4. DOI : 10.1109 / BSEC.2014.6867740 .
  6. ^ Tavernarakis, Нектарий; Дрисколл, Моника (1997). "Молекулярное моделирование механотрансдукции у нематоды Caenorhabditis elegans". Ежегодный обзор физиологии . 59 : 659–89. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.59.1.659 . PMID 9074782 . 
  7. ^ Ховард, Дж; Робертс, ВМ; Хадспет, AJ (1988). «Механоэлектрическая трансдукция волосковыми клетками». Ежегодный обзор биофизики и биофизической химии . 17 : 99–124. DOI : 10.1146 / annurev.bb.17.060188.000531 . PMID 3293600 . 
  8. ^ Хакни, CM; Фернесс, Д. Н. (1995). «Механотрансдукция в волосковых клетках позвоночных: структура и функция стереоцилиарного пучка». Американский журнал физиологии . 268 (1 Пет. 1): C1–13. DOI : 10.1152 / ajpcell.1995.268.1.C1 . PMID 7840137 . 
  9. ^ Гиллеспи, Питер G .; Уокер, Ричард Г. (2001). «Молекулярные основы механосенсорной трансдукции». Природа . 413 (6852): 194–202. DOI : 10.1038 / 35093011 . PMID 11557988 . 
  10. ^ Григ, P (1986). «Биофизические исследования механорецепторов». Журнал прикладной физиологии . 60 (4): 1107–15. DOI : 10.1152 / jappl.1986.60.4.1107 . PMID 2422151 . 
  11. ^ Бисвас, Абхиджит; Manivannan, M .; Шринивасан, Мандьям А. (2015). "Многомасштабная слоистая биомеханическая модель тельца Пачинии" . IEEE Transactions on Haptics . 8 (1): 31–42. DOI : 10,1109 / TOH.2014.2369416 . PMID 25398182 . 
  12. ^ Potestio R, Pontiggia F, Micheletti C (июнь 2009). «Грубое описание внутренней динамики белков: оптимальная стратегия разложения белков на жесткие субъединицы» . Биофизический журнал . 96 (12): 4993–5002. Bibcode : 2009BpJ .... 96.4993P . DOI : 10.1016 / j.bpj.2009.03.051 . PMC 2712024 . PMID 19527659 .  
  13. ↑ Baron R, Vellore NA (июль 2012 г.). «LSD1 / CoREST - это аллостерический наноразмерный зажим, регулируемый молекулярным распознаванием H3-гистонового хвоста» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (31): 12509–14. Bibcode : 2012PNAS..10912509B . DOI : 10.1073 / pnas.1207892109 . PMC 3411975 . PMID 22802671 .  
  14. ^ Farago B, Li J, Cornilescu G, Callaway DJ, Bu Z (ноябрь 2010). «Активация движения наноразмерных аллостерических белковых доменов, обнаруженная с помощью нейтронной спектроскопии спинового эха» . Биофизический журнал . 99 (10): 3473–3482. Bibcode : 2010BpJ .... 99.3473F . DOI : 10.1016 / j.bpj.2010.09.058 . PMC 2980739 . PMID 21081097 .  
  15. ^ Б - Z, R Biehl, Monkenbusch М, Д Рихтера, Callaway ди - джей (декабрь 2005 г.). «Движение связанных белковых доменов в полимеразе Taq обнаружено с помощью нейтронной спин-эхо-спектроскопии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (49): 17646–17651. Bibcode : 2005PNAS..10217646B . DOI : 10.1073 / pnas.0503388102 . PMC 1345721 . PMID 16306270 .  
  16. ^ Накано, Тадаши; Экфорд, Эндрю В .; Харагути, Токуко (12 сентября 2013 г.). Молекулярная коммуникация . Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-1-107-02308-6.
  17. ^ Burkholder, TJ (2007). «Механотрансдукция в скелетных мышцах» . Границы биологических наук . 12 : 174–91. DOI : 10.2741 / 2057 . PMC 2043154 . PMID 17127292 .  
  18. ^ Фитцджеральд, JB; Джин, М; Дин, D; Вуд, диджей; Чжэн, MH; Гродзинский, AJ (2004). «Механическое сжатие эксплантатов хряща вызывает множественные зависящие от времени паттерны экспрессии генов и вовлекает внутриклеточный кальций и циклический АМФ» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19502–11. DOI : 10.1074 / jbc.M400437200 . PMID 14960571 . 
  19. ^ Фитцджеральд, JB; Джин, М; Гродзинский, AJ (2006). «Сдвиг и сжатие по-разному регулируют кластеры функционально связанных паттернов временной транскрипции в хрящевой ткани» . Журнал биологической химии . 281 (34): 24095–103. DOI : 10.1074 / jbc.M510858200 . PMID 16782710 . 
  20. ^ Курц, Бодо; Джин, Moonsoo; Патвари, Парт; Ченг, Дебби М .; Жаворонок, Майкл В .; Гродзинский, Алан Дж. (2001). «Биосинтетический ответ и механические свойства суставного хряща после травматического сжатия» . Журнал ортопедических исследований . 19 (6): 1140–6. DOI : 10.1016 / S0736-0266 (01) 00033-X . PMID 11781016 . 
  21. ^ Loening, A; Джеймс, IE; Левенстон, Мэн; Барсук, AM; Франк, EH; Курц, Б; Nuttall, ME; Hung, HH; Блейк, С.М. (2000). «Повреждающее механическое сжатие суставного хряща крупного рогатого скота вызывает апоптоз хондроцитов» . Архивы биохимии и биофизики . 381 (2): 205–12. DOI : 10,1006 / abbi.2000.1988 . PMID 11032407 . 
  22. ^ Беренс, Фред; Kraft, Ellen L .; Oegema, Теодор Р. (1989). «Биохимические изменения суставного хряща после иммобилизации сустава гипсовой повязкой или внешней фиксации». Журнал ортопедических исследований . 7 (3): 335–43. DOI : 10.1002 / jor.1100070305 . PMID 2703926 . 
  23. ^ Торзилли, Пенсильвания; Deng, XH .; Рамчаран, М. (2006). «Влияние деформации сжатия на жизнеспособность клеток в статически нагруженном суставном хряще». Биомеханика и моделирование в механобиологии . 5 (2–3): 123–32. DOI : 10.1007 / s10237-006-0030-5 . PMID 16506016 . 
  24. ^ Sah, Роберт Л.-Й .; Ким, Ён-Джо; Doong, Joe-Yuan H .; Гродзинский, Алан Дж .; Plass, Anna HK; Сэнди, Джон Д. (1989). «Биосинтетический ответ эксплантатов хряща на динамическое сжатие». Журнал ортопедических исследований . 7 (5): 619–36. DOI : 10.1002 / jor.1100070502 . PMID 2760736 . 
  25. ^ Mouw, JK; Imler, SM; Левенстон, Мэн (2006). «Ионно-канальная регуляция синтеза матрикса хондроцитов в трехмерной культуре при статическом и динамическом сжатии». Биомеханика и моделирование в механобиологии . 6 (1–2): 33–41. DOI : 10.1007 / s10237-006-0034-1 . PMID 16767453 . 
  26. ^ Фон дер Марк, К .; Молленхауэр, Дж. (1997). «Взаимодействие аннексина V с коллагеном». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 53 (6): 539–45. DOI : 10.1007 / s000180050069 . PMID 9230933 . 
  27. ^ Куртис, Мелисса S .; Tu, Buu P .; Gaya, Omar A .; Молленхауэр, Юрген; Кнудсон, Уоррен; Loeser, Ричард Ф .; Knudson, Cheryl B .; Сах, Роберт Л. (2001). «Механизмы адгезии хондроцитов к хрящу: роль ²1-интегринов, CD44 и аннексина V» . Журнал ортопедических исследований . 19 (6): 1122–30. DOI : 10.1016 / S0736-0266 (01) 00051-1 . PMID 11781014 . 
  28. ^ Пулай, Юдит I .; Дель Карло, Марчелло; Лозер, Ричард Ф. (2002). «Интегрин? 5? 1 обеспечивает сигналы выживания матрикса для нормальных и остеоартрозных суставных хондроцитов человека in vitro» . Артрит и ревматизм . 46 (6): 1528–35. DOI : 10.1002 / art.10334 . PMID 12115183 . 
  29. ^ Миллуорд – Сэдлер, SJ; Райт, Миссури; Дэвис, LW; Нуки, G .; Солтер, DM (2000). «Механотрансдукция через интегрины и интерлейкин-4 приводит к изменению экспрессии гена аггрекана и матриксной металлопротеиназы 3 в нормальных, но не страдающих остеоартритом, суставных хондроцитах человека» . Артрит и ревматизм . 43 (9): 2091–2099. DOI : 10.1002 / 1529-0131 (200009) 43: 9 <2091 :: АИД-ANR21> 3.0.CO; 2-С .
  30. ^ Миллуорд-Сэдлер, SJ; Солтер, DM (2004). «Интегрин-зависимые сигнальные каскады в механотрансдукции хондроцитов». Анналы биомедицинской инженерии . 32 (3): 435–46. DOI : 10,1023 / Б: ABME.0000017538.72511.48 . PMID 15095818 . 
  31. ^ Fanning, PJ; Эмки, G; Смит, Р.Дж.; Гродзинский, AJ; Szasz, N; Триппель, SB (2003). «Механическое регулирование передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназы в суставном хряще» . Журнал биологической химии . 278 (51): 50940–8. DOI : 10.1074 / jbc.M305107200 . PMID 12952976 . 
  32. ^ Городской, JPG (1994). «Хондроцит: клетка под давлением». Ревматология . 33 (10): 901–908. DOI : 10.1093 / ревматологических / 33.10.901 . PMID 7921748 . 
  33. ^ МакГлашан, SR; Дженсен, CG; Пул, Калифорния (2006). «Локализация рецепторов внеклеточного матрикса на первичной ресничке хондроцитов» . Журнал гистохимии и цитохимии . 54 (9): 1005–14. DOI : 10.1369 / jhc.5A6866.2006 . PMID 16651393 . 
  34. ^ Ванн, AK; Zuo, N; Хейкрафт, CJ; и другие. (Апрель 2012 г.). «Первичные реснички опосредуют механотрансдукцию посредством контроля АТФ-индуцированной передачи сигналов Ca2 + в сжатых хондроцитах» . FASEB J . 26 : 1663–71. DOI : 10.1096 / fj.11-193649 . PMC 3316893 . PMID 22223751 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хан, КМ; Скотт, А (2009). «Механотерапия: как предписания физиотерапевтов способствуют восстановлению тканей» . Британский журнал спортивной медицины . 43 (4): 247–52. DOI : 10.1136 / bjsm.2008.054239 . PMC  2662433 . PMID  19244270 .
  • Mammano, F .; Нобили, Р. (1993). «Биофизика улитки: линейное приближение». Журнал акустического общества Америки . 93 (6): 3320–32. Bibcode : 1993ASAJ ... 93.3320M . DOI : 10.1121 / 1.405716 . PMID  8326060 .
  • против Бекеши, Георг (1952). «Потенциалы покоя постоянного тока внутри перегородки улитки». Журнал акустического общества Америки . 24 (1): 72–76. Bibcode : 1952ASAJ ... 24 ... 72V . DOI : 10.1121 / 1.1906851 .
  • 1. Кандел, Э. Р., Шварц, Дж. Х., Джессел, Т. М., Принципы неврологии. Нью-Йорк: изд. McGraw-Hill, изд. 4-й. 2000 г.
  • Хадспет, Эй-Джерси; Choe, Y .; Mehta, AD; Мартин, П. (2000). «Включение ионных каналов: механоэлектрическая трансдукция, адаптация и усиление волосковыми клетками» . Труды Национальной академии наук . 97 (22): 11765–72. Bibcode : 2000PNAS ... 9711765H . DOI : 10.1073 / pnas.97.22.11765 . PMC  34347 . PMID  11050207 .
  • Хадспет, AJ (1989). «Как работает ухо». Природа . 341 (6241): 397–404. Bibcode : 1989Natur.341..397H . DOI : 10.1038 / 341397a0 . PMID  2677742 .

Внешние ссылки [ править ]

  • www.du.edu/~kinnamon/3640/hearing/hearing.html
  • Клеточная и механотрансдукция в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)