Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мифамуртид
Mifamurtide.svg
Клинические данные
Торговые наименованияMepact
Данные лицензии
Категория беременности
  • не исследовано
Пути администрированиявнутривенная липосомальная инфузия более одного часа
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьN / A
Ликвидация Период полураспадаминут (в плазме)
18 часов (терминал)
Идентификаторы
  • 2 - [( N - {(2 R ) - [(2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-глюкопираноз-3-ил) окси] пропаноил} - L- аланил- D- изоглутаминил- L- аланил) амино] этил (2 R ) -2,3-бис (гексадеканоилокси) пропил гидрофосфат
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC 59 H 109 N 6 O 19 P
Молярная масса1 237 0,518  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Attack CCCCCCCCCC (= O) OCC (COP (O) (= O) OCCNC (= O) [C @ H] (C) NC (= O) CC [C @@ H] (NC (= O) [C @ H ] (C) NC (= O) [C @@ H] (C) O [C @ H] 1C (O) [C @@ H] (CO) O [C @@ H] (O) [C @ @H] 1NC (C) = O) C (N) = O) OC (= O) 1940CCCCCCCCC
  • InChI = 1S / C59H109N6O19P / c1-7-9-11-13-15-17-19-21-23-25-27-29-31-33-50 (69) 79-40-46 (83-51 ( 70) 34-32-30-28-26-24-22-20-18-16-14-12-10-8-2) 41-81-85 (77,78) 80-38-37-61- 56 (73) 42 (3) 62-49 (68) 36-35-47 (55 (60) 72) 65-57 (74) 43 (4) 63-58 (75) 44 (5) 82-54- 52 (64-45 (6) 67) 59 (76) 84-48 (39-66) 53 (54) 71 / ч 42-44,46-48,52-54,59,66,71,76H, 7- 41H2,1-6H3, (H2,60,72) (H, 61,73) (H, 62,68) (H, 63,75) (H, 64,67) (H, 65,74) (H , 77,78) / t42-, 43-, 44 +, 46 +, 47 +, 48 +, 52 +, 53 +, 54 +, 59? / M0 / s1 ☒N
  • Ключ: JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N ☒N
 ☒NпроверятьY (что это?) (проверить)  

Мифамуртид (торговое название Mepact , продается компанией Takeda ) - это лекарство от остеосаркомы , разновидности рака костей, поражающей, в основном, детей и молодых людей, которая более чем в половине случаев приводит к летальному исходу . Препарат был одобрен в Европе в марте 2009 года.

Медицинское использование [ править ]

Mifamurtide указывается для лечения высокого класса, отсутствия метастазирования , резектабельного остеосаркома следующего полного хирургического удаления у детей, подростков и молодых взрослых, в возрасте от двух до 30 лет. [1] [2] [3] Остеосаркома диагностируется примерно у 1000 человек в Европе и США в год, в основном в возрасте до 30 лет. [4] Препарат используется в сочетании с послеоперационной многоагентной химиотерапией для уничтожения оставшихся раковых клеток. и повысить шансы пациента на общую выживаемость. [2]

В клиническом исследовании III фазы с участием около 800 пациентов с впервые диагностированной остеосаркомой мифамуртид комбинировали с химиотерапевтическими агентами доксорубицином и метотрексатом , с цисплатином и ифосфамидом или без них . Смертность может быть снижена на 30% по сравнению с химиотерапией плюс плацебо . Через шесть лет после лечения 78% пациентов были живы. Это равняется абсолютному снижению риска на 8%. [1]

Побочные эффекты [ править ]

В клиническом исследовании мифамуртид давали 332 пациентам (половина из которых были моложе 16 лет), и было обнаружено, что большинство побочных эффектов имеют характер от легкой до умеренной степени. У большинства пациентов при последующем применении наблюдается меньше побочных эффектов. [5] [6] Общие побочные эффекты включают жар (около 90%), рвоту, утомляемость и тахикардию (около 50%), инфекции , анемию , анорексию , головную боль, диарею и запор (> 10%). [1] [7]

Взаимодействия [ править ]

  • Теоретические соображения предполагают, что ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин и такролимус, могут взаимодействовать с мифамуртидом из-за их воздействия на макрофаги.
  • Высокие дозы НПВП блокируют механизм действия мифамуртида in vitro .

Следовательно, сочетание мифамуртида с этими видами препаратов противопоказано. Однако мифамуртид можно назначать одновременно с низкими дозами НПВП. Нет данных, свидетельствующих о том, что мифамуртид взаимодействует с исследуемыми химиотерапевтическими средствами или с системой цитохрома P450 . [8]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Мифамуртид представляет собой полностью синтетическое производное мурамилдипептида (МДП), наименьшего природного иммуностимулирующего компонента клеточных стенок видов Mycobacterium . Он обладает иммуностимулирующим действием, аналогичным натуральному MDP, с преимуществом более длительного периода полужизни в плазме.

NOD2 - это рецептор распознавания образов, который обнаружен в нескольких типах лейкоцитов , в основном в моноцитах и макрофагах . Он распознает мурамилдипептид, компонент клеточной стенки бактерий . Мифамуртид имитирует бактериальную инфекцию, связываясь с NOD2, активируя лейкоциты. Это приводит к увеличению продукции TNF-α , интерлейкина 1 , интерлейкина 6 , интерлейкина 8 , интерлейкина 12 и других цитокинов , а также ICAM-1 . Активированные белые клетки атакуют раковые клетки, но, по крайней мере, не атакуют.in vitro , другие клетки. [9]

Фармакокинетика [ править ]

После применения липосомальной инфузии лекарство выводится из плазмы в течение нескольких минут и концентрируется в легких, печени, селезенке , носоглотке и щитовидной железе . Период полувыведения составляет 18 часов. У пациентов, получавших второй курс лечения через 11–12 недель, эффектов накопления не наблюдалось. [10]

Химия [ править ]

Схема липосомы, образованной фосфолипидами в водном растворе

Мифамуртид представляет собой мурамилтрипептид фосфатидилэтаноламин (MTP-PE), синтетический аналог мурамилдипептида. Боковые цепи молекулы обеспечивают более длительный период полувыведения, чем естественное вещество. Вещество применяется в капсулах в липосомах (L-MTP-PE). Будучи фосфолипидом , он накапливается в липидном бислое липосом при инфузии. [11]

Синтез [ править ]

Один из способов синтеза (показан первый) основан на N, N» дициклогексилкарбодиимид (DCC) , помощь этерификации из N -acetylmuramyl- L -аланил- D - изоглутаминил - L -аланина с N -hydroxysuccinimide , а затем конденсации с 2- аминоэтил-2,3-ди - пальмитоил glycerylphosphoric кислоты в триэтиламина (Et 3 N). [12] Другой подход (показан вторым) использует N- ацетилмурамил- L- аланил- D.-изоглутамин, гидроксисукцинимид и аланил-2-аминоэтил-2,3-дипальмитоилглицерилфосфорная кислота; [13] то есть аланин вводится на втором этапе вместо первого.

История [ править ]

Препарат был изобретен компанией Ciba-Geigy (ныне Novartis ) в начале 1980-х годов и продан компании Jenner Biotherapies в 1990-х годах. В 2003 году IDM Pharma выкупила права и доработала их. [1] IDM Pharma была приобретена компанией Takeda вместе с мифамуртидом в июне 2009 года. [14]

Мифамуртид уже получил статус орфанного препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2001 году, а в 2004 году - Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Он был одобрен в 27 странах-членах Европейского союза, а также в Исландии, Лихтенштейне и Норвегии. централизованной регистрационной лицензией в марте 2009 года. В 2007 году FDA отказало в одобрении препарата. [15] [16] Мифамуртид был лицензирован EMA с марта 2009 года. [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d «Мифамуртид: CGP 19835, CGP 19835A, L-MTP-PE, липосомный MTP-PE, MLV 19835A, MTP-PE, мурамилтрипептид фосфатидилэтаноламин». Лекарства в НИОКР . 9 (2): 131–5. 2008. DOI : 10,2165 / 00126839-200809020-00007 . PMID  18298131 .
  2. ^ a b EMA (06.03.2009). «Mepact: Информация о продукте. Приложение I: Обзор характеристик продукта» (PDF) . п. 2 . Проверено 12 ноября 2009 .
  3. ^ EMA (6 мая 2009 г.). «Mepact: Отчет об оценке общественности в Европе. Резюме для общественности» (PDF) . п. 1 . Проверено 6 октября 2016 .
  4. Перейти ↑ Meyers PA (август 2009 г.). «Мурамилтрипептид (мифамуртид) для лечения остеосаркомы». Экспертный обзор противоопухолевой терапии . 9 (8): 1035–49. DOI : 10,1586 / era.09.69 . PMID 19671023 . S2CID 29512704 .  
  5. ^ Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, Healey JH, Bernstein ML, Betcher D, et al. (Февраль 2008 г.). «Остеосаркома: добавление мурамилтрипептида к химиотерапии улучшает общую выживаемость - отчет Детской онкологической группы». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 633–8. DOI : 10.1200 / JCO.2008.14.0095 . PMID 18235123 . 
  6. ^ Meyers PA, Schwartz CL, Krailo M, Kleinerman ES, Betcher D, Bernstein ML, et al. (Март 2005 г.). «Остеосаркома: рандомизированное проспективное исследование добавления ифосфамида и / или мурамилтрипептида к цисплатину, доксорубицину и метотрексату в высоких дозах». Журнал клинической онкологии . 23 (9): 2004–11. DOI : 10.1200 / JCO.2005.06.031 . PMID 15774791 . 
  7. ^ ( EMA 2009 , стр. 5–7)
  8. ^ ( EMA 2009 , стр. 4)
  9. ^ ( EMA 2009 , стр. 7–8)
  10. ^ ( EMA 2009 , стр. 8)
  11. ^ Фидлер IJ, Соня S, Фоглер WE, Smith D, Braun DG, Tarcsay L, Gisler RH, Schroit AJ (1982). «Эффективность липосом, содержащих липофильное производное мурамилдипептида, для активации опухолевых свойств альвеолярных макрофагов in vivo». Журнал иммунотерапии . 1 (1): 43–55.
  12. ^ Prous J, Castaner J (1989). «ЭНВ 2-3 / МТП-ПЭ». Наркотики Fut . 14 (3): 220. DOI : 10,1358 / dof.1989.014.03.85085 .
  13. ^ Brundish DE, Wade R (1985). «Синтез N- [2-3H] ацетил-D-мурамил-L-аланил-D-изо-глутамил-L-аланил-2- (1 ', 2'-дипальмитоил-sn-глицеро-3'-фосфорила) этиламид с высокой удельной радиоактивностью ». J Label Compd Radiopharm . 22 (1): 29–35. DOI : 10.1002 / jlcr.2580220105 .
  14. ^ «Первое лечение для улучшения выживаемости за 20 лет теперь доступно для пациентов с остеосаркомой (рак костей)» . Такеда. Ноября 2009 . Проверено 23 марта 2010 года .
  15. ^ "IDM Pharma's MEPACT (Мифамуртид, L-MTP-PE) получает одобрение в Европе для лечения пациентов с неметастатической резектабельной остеосаркомой" . PR Newswire. 2009-03-09 . Проверено 12 ноября 2009 .
  16. ^ «IDM Pharma получила письмо о неприемлемом использовании Мифамуртида для лечения остеосаркомы» . Медицинские новости. 2007-08-28 . Проверено 12 ноября 2009 .
  17. ^ Mepact для специалистов здравоохранения , извлекаться 2009-11-12