Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
"МАО" перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см Мао (значения) .
Моноаминоксидаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.4.3.4
Количество CAS9001-66-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Моноаминоксидаза
Идентификаторы
СимволМАО
PfamPF01593
ИнтерПроIPR001613
OPM суперсемейство119
Белок OPM2z5x
Мембранома418
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
моноаминоксидаза A
Лента схема мономера человеческого МАО-А, с FAD и clorgiline связанно, ориентированная , как если бы прикреплена к наружной мембране из в митохондрии . Из PDB : 2BXS .
Идентификаторы
СимволMAOA
Ген NCBI4128
HGNC6833
OMIM309850
RefSeqNM_000240
UniProtP21397
Прочие данные
LocusChr. X p11.4-p11.3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
моноаминоксидаза B
Ленточная диаграмма МАО-В человека. От PDB : 1GOS .
Идентификаторы
СимволMAOB
Ген NCBI4129
HGNC6834
OMIM309860
RefSeqNM_000898
UniProtP27338
Прочие данные
LocusChr. X p11.4-p11.3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Моноаминовые оксидазы ( МАО ) ( ЕС 1.4.3.4 ) представляют собой семейство ферментов , которые катализируют на окисление в моноаминах , с использованием кислорода , чтобы обрезать их аминогруппу. [1] [2] Они обнаружены связанными с внешней мембраной митохондрий в большинстве типов клеток тела. Первый такой фермент был открыт в 1928 году Мэри Бернхейм в печени и получил название тираминоксидаза. [3] [4] Maos принадлежат к семейству белков из флавина-содержащих оксидоредуктаз аминов .

МАО играют важную роль в расщеплении моноаминов, попадающих в организм с пищей, а также служат для инактивации нейромедиаторов моноаминов . Из-за последнего они вовлечены в ряд психиатрических и неврологических заболеваний, некоторые из которых можно лечить с помощью ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), которые блокируют действие МАО. [5]

Подтипы и распределение тканей [ править ]

У человека есть два типа МАО: МАО-А и МАО-В . [6]

  • Оба обнаружены в нейронах и астроглии .
  • Вне центральной нервной системы :
    • МАО-А также обнаруживается в печени , эндотелии легочных сосудов , желудочно-кишечном тракте и плаценте .
    • МАО-B в основном содержится в тромбоцитах крови .

МАО-А появляется примерно на 80% взрослого уровня при рождении, очень незначительно увеличиваясь после первых 4 лет жизни, в то время как МАО-В практически не обнаруживается в мозге младенца. Региональное распределение моноаминоксидаз характеризуется чрезвычайно высокими уровнями как МАО в гипоталамусе, так и ункусов гиппокампа, а также большим количеством МАО-В с очень низким содержанием МАО-А в полосатом теле и бледном шаре . В коре относительно высокий уровень только МАО-А, за исключением областей поясной коры , которые содержат баланс обоих. Вскрытие мозга продемонстрировало прогнозируемую повышенную концентрацию МАО-А в областях с высокой серотонинергической нейротрансмиссией, однако МАО-В коррелировал только с норадреналином.[7]

В других исследованиях, в которых изучали активность МАО (а не количество белка) в головном мозге крыс, была выявлена ​​самая высокая активность МАО-В в среднем выступе гипоталамуса. Ядро дорсального шва и медиальная преоптическая область имеют относительно высокую активность МАО-В, но намного ниже, чем активность МАО-В на среднем возвышении. [8] [9] Среди эндокринных желез головного мозга шишковидная железа имеет высокую активность МАО-В (ее медианное значение ниже, чем для медианного возвышения, и выше, чем для медиальной преоптической области). [9] Гипофиз имеет самый низкий уровень активности МАО-В по сравнению с исследованными областями мозга. [8]

Функция [ править ]

Распад норэпинефрина. Моноаминоксидаза показана слева в синем поле. [10]

Моноаминоксидазы катализируют окислительное дезаминирование моноаминов. Кислород используется для удаления аминогруппы (плюс соседний атом водорода) из молекулы, в результате чего образуются соответствующий кетон (или альдегид ) и аммиак . Моноаминовые оксидазы содержат ковалентно связанный кофактор FAD и, таким образом, классифицируются как флавопротеиды . Моноаминоксидазы A и B разделяют примерно 70% своей структуры, и обе имеют сайты связывания субстрата, которые являются преимущественно гидрофобными . Два тирозинаПредполагается, что остатки (398, 435, 407 и 444) в связывающем кармане, которые обычно участвуют в активности ингибитора, имеют отношение к ориентирующим субстратам, а мутации этих остатков имеют отношение к психическому здоровью. Были предложены четыре основные модели механизма переноса электрона ( перенос одного электрона, перенос атома водорода, нуклеофильная модель и перенос гидрида [11] ), хотя доказательств в поддержку какой-либо из них недостаточно. [12]

Особенности субстрата [ править ]

Это хорошо известные ферменты в фармакологии , так как они являются мишенью для действия ряда лекарственных средств, ингибирующих моноаминоксидазу . МАО-А особенно важен в катаболизме моноаминов, попадающих в организм с пищей. Оба МАО также жизненно важны для инактивации моноаминовых нейромедиаторов , для которых они обладают разными специфичностями .

  • Серотонин , мелатонин , норадреналин и адреналин в основном расщепляются МАО-А.
  • Фенэтиламин и бензиламин в основном расщепляются MAO-B.
  • Обе формы расщепляют дофамин , тирамин и триптамин в равной степени. [13]

Конкретные реакции, катализируемые МАО, включают:

  • Адреналин или норадреналин до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты
  • Метанефрин или норметанефрин в ваниллилминдальную кислоту (VMA)
  • Дофамин в дигидроксифенилуксусную кислоту
  • 3-Метокситирамин в гомованилиновую кислоту

Клиническое значение [ править ]

Из-за жизненно важной роли, которую МАО играют в инактивации нейротрансмиттеров, считается, что дисфункция МАО (слишком большая или слишком низкая активность МАО) является причиной ряда психических и неврологических расстройств. Например, необычно высокий или низкий уровень МАО в организме был связан с шизофренией , [14] [15] депрессией , [16] синдромом дефицита внимания , [17] злоупотреблением психоактивными веществами , [18] мигренью, [19] [20 ] ] и нерегулярное половое созревание. [ необходима цитата ] Ингибиторы моноаминоксидазыявляются одним из основных классов лекарств, назначаемых для лечения депрессии, хотя они часто являются последним лечением из-за риска взаимодействия лекарственного средства с диетой или другими лекарствами. Чрезмерный уровень катехоламинов ( адреналина , норадреналина и дофамина ) может привести к гипертоническому кризу , а чрезмерный уровень серотонина может привести к серотониновому синдрому .

Фактически, ингибиторы MAO-A действуют как антидепрессанты и успокаивающие средства, тогда как ингибиторы MAO-B используются по отдельности или в комбинации для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . [21] Некоторые исследования предполагают наличие определенных фенотипов депрессии, например, с тревожностью и «атипичными» симптомами, включающими задержку психомоторного развития, увеличение веса и межличностную чувствительность. Однако выводы, относящиеся к этому, не согласовывались. [ необходима цитата ] ИМАО могут быть эффективны при лечении устойчивой депрессии, особенно тех, которые не реагируют на трициклические антидепрессанты. [22]

Исследования ПЭТ показывают, что употребление табачных сигарет сильно истощает MAO-B, имитируя действие ингибитора MAO-B. Курильщики, которые курят для эмоционального облегчения, могут непреднамеренно лечить депрессию и / или тревогу, с которыми лучше справиться ингибитором МАО-В. [23]

Модели животных [ править ]

Существуют значительные различия в активности МАО у разных видов. Дофамин в первую очередь дезаминируется МАО-А у крыс, но МАО-В у мартышек и людей. [24]

Мыши, неспособные производить ни МАО-А, ни МАО-В, проявляют аутистические черты характера. [25] Эти « нокаутные» мыши демонстрируют повышенную реакцию на стресс. [26]

Генетика [ править ]

Эти гены , кодирующие МАО-А и МАО-В расположены бок о бок на коротком плече Х - хромосомы , и имеют около 70% сходства последовательностей. Редкие мутации в гене связаны с синдромом Бруннера .

Исследование, основанное на когорте Данидина, пришло к выводу, что у подвергнутых жестокому обращению детей с низкоактивным полиморфизмом в промоторной области гена МАО-А вероятность развития антисоциальных нарушений поведения выше, чем у детей, подвергшихся жестокому обращению с высокоактивным вариантом. [27] Из 442 мужчин в исследовании (подвергшихся жестокому обращению или нет) 37% имели вариант с низкой активностью. Из 13 подвергшихся жестокому обращению мужчин с низкой активностью МАО-А у 11 было выявлено подростковое расстройство поведения, а 4 были осуждены за насильственные преступления. Предполагаемый механизм этого эффекта - снижение способности людей с низкой активностью МАО-А быстро расщеплять норадреналин, синаптический нейромедиатор, участвующий в симпатической нервной системе.возбуждение и ярость. Утверждается, что это обеспечивает прямую поддержку идеи о том, что генетическая предрасположенность к болезням не определяется при рождении, а меняется в зависимости от воздействия окружающей среды. Однако у большинства людей с расстройством поведения или убеждениями не наблюдалось низкой активности МАО-А; Было обнаружено, что жестокое обращение вызывает более сильную предрасположенность к антиобщественному поведению, чем различия в активности МАО-А.

Утверждение о том, что взаимодействие между низкой активностью МАО-А и жестоким обращением вызовет антисоциальное поведение, подверглось критике, поскольку предрасположенность к антисоциальному поведению также могла быть вызвана другими генами, унаследованными от жестоких родителей. [28]

Обнаружена возможная связь между предрасположенностью к поиску новизны и генотипом гена МАО-А. [29]

Конкретный вариант (или генотип ), получивший в популярной прессе название « ген воина », был чрезмерно представлен у маори . Это подтвердило более ранние исследования, обнаружившие разные пропорции вариантов в разных этнических группах. Так обстоит дело со многими генетическими вариантами: 33% белых / неиспаноязычных, 61% жителей азиатских / тихоокеанских островов имеют вариант промотора МАО-А с низкой активностью . [30]

Старение [ править ]

В отличие от многих других ферментов, активность МАО-В увеличивается при старении в мозге человека и других млекопитающих. [31] Повышенная активность МАО-B была также обнаружена в шишковидной железе стареющих крыс. [9] Это может способствовать снижению уровня моноаминов в пожилом мозге и шишковидной железе. [9] [32]

См. Также [ править ]

  • Сырный эффект
  • Рецептор I 2
  • Ингибитор моноаминоксидазы

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Типтон К.Ф., Бойс С., О'Салливан Дж., Дэви Г.П., Хили Дж. (Август 2004 г.). «Моноаминоксидазы: достоверность и неопределенность». Современная лекарственная химия . 11 (15): 1965–82. DOI : 10.2174 / 0929867043364810 . PMID  15279561 .
  2. ^ Edmondson DE, Mattevi A, Binda C, Li M, Hubalek F (август 2004). «Строение и механизм моноаминоксидазы». Современная лекарственная химия . 11 (15): 1983–93. DOI : 10.2174 / 0929867043364784 . PMID 15279562 . 
  3. ^ Заяц ML (1928). «Тираминоксидаза: новая ферментная система в печени» . Биохимический журнал . 22 (4): 968–79. DOI : 10.1042 / bj0220968 . PMC 1252213 . PMID 16744124 .  
  4. ^ Слоткин Т.А. (1999). «Мэри Бернхейм и открытие моноаминоксидазы». Бюллетень исследований мозга . 50 (5-6): 373. DOI : 10.1016 / S0361-9230 (99) 00110-0 . PMID 10643441 . 
  5. ^ Енг AWK, Георгиева М.Г., Атанасов А.Г., Цветков NT. Моноаминоксидазы (МАО) как привилегированные молекулярные мишени в неврологии: анализ исследовательской литературы . Front Mol Neurosci. 2019 29 мая; 12:14. DOI: 10.3389 / fnmol.2019.00143 .
  6. ↑ Shih JC , Chen K (август 2004 г.). «Регулирование экспрессии генов MAO-A и MAO-B». Современная лекарственная химия . 11 (15): 1995–2005. DOI : 10.2174 / 0929867043364757 . PMID 15279563 . 
  7. Перейти ↑ Tong J, Meyer JH, Furukawa Y, Boileau I, Chang LJ, Wilson AA, Houle S, Kish SJ (июнь 2013 г.). «Распределение белков моноаминоксидазы в головном мозге человека: значение для исследований изображений мозга» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 33 (6): 863–71. DOI : 10.1038 / jcbfm.2013.19 . PMC 3677103 . PMID 23403377 .  
  8. ^ a b Разыграев А.В. Арутюнян, А.В. (01.09.2007). «Активность моноаминоксидазы в нескольких структурах головного мозга крысы» . Нейрохимический журнал . 1 (3): 204–207. DOI : 10.1134 / S1819712407030051 . ISSN 1819-7132 . 
  9. ^ а б в г Разыграев А.В. Таборская, К.И.; Воловик, К.Ю .; Бунина, АА; Петросян, МА (2016-04-01). «Активность моноаминоксидазы в шишковидной железе крысы: сравнение с областями мозга и изменения во время старения» . Успехи геронтологии . 6 (2): 111–116. DOI : 10.1134 / S2079057016020120 . ISSN 2079-0589 . 
  10. ↑ Рисунок 11-4 в: Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  11. ^ Вианелло, Роберт; Репич, Матей; Маври, Янез (2012-10-25). «Как биогенные амины метаболизируются моноаминоксидазами?» . Европейский журнал органической химии . 2012 (36): 7057–7065. DOI : 10.1002 / ejoc.201201122 .
  12. ^ Gaweska H, Фицпатрик PF (октябрь 2011). «Структуры и механизм семейства моноаминоксидазы» . Биомолекулярные концепции . 2 (5): 365–377. DOI : 10,1515 / BMC.2011.030 . PMC 3197729 . PMID 22022344 .  
  13. ^ Kalgutkar А.С., Dalvie ДК, Кастаньоли Н, Тейлор TJ (сентябрь 2001). «Взаимодействие азотсодержащих ксенобиотиков с изоферментами моноаминоксидазы (МАО) A и B: исследования SAR на субстратах и ​​ингибиторах МАО». Химические исследования в токсикологии . 14 (9): 1139–62. DOI : 10.1021 / tx010073b . PMID 11559028 . 
  14. ↑ Domino EF, Khanna SS (март 1976 г.). «Снижение активности МАО тромбоцитов у пациентов с хронической шизофренией без лечения». Американский журнал психиатрии . 133 (3): 323–6. DOI : 10,1176 / ajp.133.3.323 . PMID 943955 . 
  15. ^ Schildkraut JJ, Herzog JM, Orsulak PJ, Edelman SE, Шеин HM, Фрезер SH (апрель 1976). «Снижение активности моноаминоксидазы тромбоцитов в подгруппе больных шизофренией». Американский журнал психиатрии . 133 (4): 438–40. DOI : 10,1176 / ajp.133.4.438 . PMID 1267046 . 
  16. ^ Meyer JH, Ginovart N, Boovariwala A, Sagrati S, Hussey D, Garcia A, Young T, Praschak-Rieder N, Wilson AA, Houle S (ноябрь 2006 г.). «Повышенный уровень моноаминоксидазы в головном мозге: объяснение дисбаланса моноаминов при большой депрессии» . Архив общей психиатрии . 63 (11): 1209–16. DOI : 10,1001 / archpsyc.63.11.1209 . PMID 17088501 . 
  17. ^ Domschke К, Шихана К, Лоу Н, Kirley А, Муллинс С, О'САЛЛИВАН R, Фрайтег С, Беккер Т, Конрой Дж, Фицджеральд М, Гилл М, Hawi Z (апрель 2005 г.). «Анализ ассоциации генов моноаминоксидазы A и B с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в ирландском образце: преимущественная передача аллеля MAO-A 941G пострадавшим детям». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика . 134B (1): 110–4. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30158 . PMID 15717295 . 
  18. ^ Oreland L (январь 2004). «Моноаминоксидаза тромбоцитов, личность и алкоголизм: взлет, падение и воскрешение». Нейротоксикология . 25 (1–2): 79–89. DOI : 10.1016 / S0161-813X (03) 00115-3 . PMID 14697883 . 
  19. ^ Bussone G, Boiardi A, Cerrati A, Girotti F, Merati B, Риволта G (1 октября 2016). «Активность моноаминоксидазы у пациентов с мигренью или кластерной головной болью во время острой фазы и после лечения L-5-гидрокситриптофаном». Rivista di Patologia Nervosa e Mentale . 100 (5): 269–74. PMID 318025 . 
  20. ^ Filic В, Vladic А, Štefulj Дж, Сисин-Саин л, Balija М, Sucic Z, Йерней В (февраль 2005 г.). «Полиморфизмы генов моноаминоксидазы A и B у пациентов с мигренью». Журнал неврологических наук . 228 (2): 149–53. DOI : 10.1016 / j.jns.2004.11.045 . PMID 15694196 . 
  21. ^ Riederer P, Lachenmayer L, Лаукс G (август 2004). «Клиническое применение ингибиторов МАО». Современная лекарственная химия . 11 (15): 2033–43. DOI : 10.2174 / 0929867043364775 . PMID 15279566 . 
  22. ^ Fiedorowicz JG, Сварц KL (июль 2004). «Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике» . Журнал психиатрической практики . 10 (4): 239–48. DOI : 10.1097 / 00131746-200407000-00005 . PMC 2075358 . PMID 15552546 .  
  23. ↑ Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Pappas N, Logan J, MacGregor R, Alexoff D, Wolf AP, Warner D, Cilento R, Zezulkova I (1998). «Нейрофармакологические действия сигаретного дыма: ингибирование моноаминоксидазы В головного мозга (МАО В)». Журнал аддиктивных болезней . 17 (1): 23–34. DOI : 10.1300 / J069v17n01_03 . PMID 9549600 . 
  24. Перейти ↑ Garrick NA, Murphy DL (1980). «Видовые различия в дезаминировании дофамина и других субстратов моноаминоксидазы в головном мозге». Психофармакология . 72 (1): 27–33. DOI : 10.1007 / bf00433804 . PMID 6781004 . 
  25. ^ Bortolato М, Годар СК, Alzghoul л, Чжан Дж, Дарлинг РД, Симпсон KL, Бини В, Чен К, Веллман CL, Лин RC, Ши - JC (май 2013 г. ). «Мыши с нокаутом по моноаминоксидазе A и A / B обладают чертами аутистического характера» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 16 (4): 869–88. DOI : 10.1017 / S1461145712000715 . PMC 3517692 . PMID 22850464 .  
  26. ↑ Shih JC (январь 2004 г.). «Клонирование после клонирования, нокаут мышей и физиологические функции МАО А и В». Нейротоксикология . 25 (1-2): 21-30. DOI : 10.1016 / s0161-813x (03) 00112-8 . PMID 14697877 . 
  27. ^ Каспи A, McClay J, Moffitt TE, Милль J, Мартин J, Craig IW, Тейлор А Пултон R (август 2002). «Роль генотипа в цикле насилия в отношении детей, подвергшихся жестокому обращению». Наука . 297 (5582): 851–4. DOI : 10.1126 / science.1072290 . PMID 12161658 . 
  28. ^ Sesardic N (2005). Понимание наследственности . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-82818-5.
  29. ^ Шираиши Н, Сузуки А, Фукасава Т, Т Аосима, Ujiie Y, G Ишии, Otani К (апрель 2006 г.). «Полиморфизм промотора гена моноаминоксидазы А влияет на поиск новизны и зависимость от вознаграждения у здоровых участников исследования». Психиатрическая генетика . 16 (2): 55–8. DOI : 10.1097 / 01.ypg.0000199447.62044.ef . PMID 16538181 . Краткое содержание - medialifemagazine.com . 
  30. ^ Sabol SZ, Ху S, Hamer D (сентябрь 1998). «Функциональный полиморфизм в промоторе гена моноаминоксидазы А» . Генетика человека . 103 (3): 273–9. DOI : 10.1007 / s004390050816 . PMID 9799080 . 
  31. ^ Никотра А, Pierucci Ж, Парвезом Н, Senatori О (январь 2004 г.). «Экспрессия моноаминоксидазы в процессе развития и старения». Нейротоксикология . 25 (1-2): 155–65. DOI : 10.1016 / S0161-813X (03) 00095-0 . PMID 14697890 . 
  32. ^ Разыграев, А.В.; Арутюнян, А.В. (2008). «[Активность моноаминоксидазы в структурах шишковидной железы и мозга крыс разного возраста]» . Успехи геронтологии = Успехи геронтологии . 21 (3): 402–405. ISSN 1561-9125 . PMID 19432173 .