Мурепавадин, также известный как POL7080 , представляет собой специфический пептидомиметический антибиотик Pseudomonas . [1] Это синтетический циклический бета-шпилечный пептидомиметик на основе катионного антимикробного пептида протегрина I (PG-1) и первый пример класса антибиотиков, нацеленных на белок наружной мембраны, с новым, нелитическим механизмом действия, высокоактивным и селективным. против белка-переносчика LptD синегнойной палочки . [2] В доклинических исследованиях это соединение было высокоактивным в отношении широкого спектра клинических изолятов, включая бактерии Pseudomonas с множественной лекарственной устойчивостью с выдающимися эффективность in vivo в моделях сепсиса , инфекции легких и бедра. [3] Внутривенный мурепавадин находится в разработке [1] для лечения бактериальной внутрибольничной пневмонии и бактериальной вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa .
Антимикробный пептид защиты хозяина протегрин I (PG-1) проявляет антимикробную активность широкого спектра и хорошую активность против грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, с механизмом, соответствующим разрушению мембраны посредством образования пор. Однако PG-1 проявляет неблагоприятные лекарственные свойства, а также проявляет значительный гемолиз и, как таковой, имеет ограниченное клиническое применение. PG-1 содержит 18 аминокислот и организован в антипараллельную β-цепь двумя дисульфидными мостиками. Полностью синтетическая циклическая пептидоподобная молекула, содержащая матрицу D-пролин-L-пролин, привитую к пептидомиметическому каркасу для имитации и стабилизации бета- шпильки.конформация, демонстрируемая PG-1, была использована для создания разнообразной библиотеки пептидомиметических макроциклов , которые были проверены на антибактериальную активность. [4] [5] [6] [7] Варианты в этой библиотеке миметиков белковых эпитопов (PEM) с 14 остатками, такие как пептидомиметик L8-1, обладали антимикробной активностью, подобной активности PG-1, но со сниженной гемолитической активностью в отношении красных клеток человека. клетки крови. [4] [5] В ходе повторных циклов синтеза были получены аналоги со все более мощным и селективным профилем, производящие соединения наномолярного диапазона специально против Pseudomonas spp. за счет широкого спектра действия. [8] Окончательная оптимизация привела к открытию мурепавадина,[1] [2] с замечательной Pseudomonas-специфической активностью in vitro и in vivo , который обладает высокой стабильностью в плазме у разных видов и не является гемолитическим при 100 мкг/мл. Исследования соотношения структура-активность (SAR) показали, что ароматические боковые цепи Trp2 и Trp8 очень важны для активности антибиотиков, [9] , в то время как исследования ядерного магнитного резонанса показали, что эти сильнодействующие производные D-pro-L-pro антибиотиков имеют стабильную β- конформация шпильки в водном растворе, тогда как родственные производные с матрицей D-pro-L-pro, инвертированной в L-pro-D-pro, не демонстрируют стабильной конформации шпильки, и антимикробная активность была потеряна, [9 ]предполагая, что структура β-шпильки имеет решающее значение для взаимодействия с бактериальной мишенью.
Мурепавадин действует благодаря новому механизму действия путем связывания с липополисахаридным транспортным белком D (LptD), белком внешней мембраны, участвующим в биогенезе липополисахарида у грамотрицательных бактерий. [2] Связываясь с LptD, мурепавадин ингибирует липополисахаридную транспортную функцию LptD и вызывает липополисахаридные изменения во внешней мембране бактерии и, в конечном счете, гибель клетки.