Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Идентификаторы
СимволN / A
OPM суперсемейство203
Белок OPM1 пг1

Протеегрины - это небольшие пептиды, содержащие 16-18 аминокислотных остатков. Протеегрины были впервые обнаружены в лейкоцитах свиней, и было обнаружено, что они обладают антимикробной активностью против бактерий , грибов и некоторых вирусов в оболочке . [1] Аминокислотный состав протеегринов содержит шесть положительно заряженных остатков аргинина и четыре остатка цистеина. [2] Их вторичная структура классифицируется как богатые цистеином антимикробные пептиды β-слоя. , AMP, которые демонстрируют ограниченное сходство последовательностей с определенными дефензинами и тахиплезинами . В растворе пептиды сворачиваются с образованием антипараллельной β-цепи со структурой, стабилизированной двумя цистеиновыми мостиками, образованными между четырьмя остатками цистеина. [3] Недавние исследования показывают, что протеегрины могут связываться с липополисахаридом , это свойство может помочь им проникнуть в мембраны грамотрицательных бактерий и сделать их проницаемыми. [4]

Структура [ править ]

Существует пять известных протеегринов свиней, от PG-1 до PG-5. [5] Три были идентифицированы биохимически, а остальные были выведены из последовательностей ДНК. [6]

Структуры протегрина

Протегрины синтезируются из четырехраздельных генов в виде предшественников аминокислот от 147 до 149 с кателиноподобным свойством. [5] [7] Последовательность протегрина похожа на некоторые продефенсины и тахиплезины, пептиды антибиотиков, полученные из подковообразного краба. [1]Протегрин-1, состоящий из 18 аминокислот, шесть из которых являются остатками аргинина, образует два антипараллельных β-листа с β-поворотом. В протеегрине-2 отсутствуют две карбоксиконцевые аминокислоты. Итак, Протегрин-2 короче, чем Протегрин-1, и имеет на один положительный заряд меньше. Протегрин-3 заменяет глицин на аргинин в положении 4, и он также имеет на один положительный заряд меньше. Протегрин-4 заменяет фенилаланин на валин в положении 14, и последовательности β-поворота отличаются. Это различие делает протегрин-4 менее полярным, чем другие, и менее положительно заряженным. Протегрин-5 заменяет пролин на аргинин с одним положительным зарядом меньше. [5]

Механизм действия [ править ]

Протегрин-1 вызывает разрушение мембраны за счет образования пор / каналов, что приводит к гибели клеток. [8] [9] Эта способность зависит от его вторичной структуры. [10] Он образует олигомерную структуру в мембране, которая создает поры. Два пути самоассоциации протегрина-1 в димерный β-лист, антипараллельный β-лист с ассоциацией «очередь за хвостом» или параллельный β-лист с ассоциацией «очередь за поворотом», [ 11] . Активность можно восстановить, стабилизируя структуру пептида двумя дисульфидными связями. [12] Взаимодействие с мембранами зависит от липидного состава мембраны [13]а катионная природа протегрина-1 адаптируется к амфипатическим характеристикам, которые связаны с мембранным взаимодействием. [9] Введение Protegrin-1 в липидный слой приводит к нарушению порядка упаковки липидов в мембрану. [13]

Противомикробная активность [ править ]

В protegrins сильно Бактерицидный против Candida Albicans , [14] кишечная палочка , [15] Listeria моноцитогенес , гонококки , [16] и вирионы вируса иммунодефицита человека в пробирке в условиях , которые имитируют тоничности внеклеточной среды. [1] [5] [17] Считается, что механизм этой микробицидной активности включает разрушение мембраны, как и многие другие пептиды антибиотиков [5] [18]

Миметики как антибиотики [ править ]

Протегрина-1 (PG-1) пептидомиметики , разработанные Polyphor AG и Университета Цюриха основаны на использовании бета - шпильке -stabilizing D-Pro-L-Pro шаблон , которые стимулируют бета - шпилька структуру петли найдены в PG-I. Полностью синтетические библиотеки циклических пептидов этой пептидомиметической матрицы давали соединения, которые обладали антимикробной активностью, подобной таковой у PG-1, но со сниженной гемолитической активностью по отношению к эритроцитам человека. [19] Итерационные раунды синтеза и оптимизации привели к появлению специфического для псевдомонад клинического кандидата Мурепавадина, который успешно прошел клинические испытания фазы II на пациентах больниц с опасными для жизни псевдомонадами.легочные инфекции. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Кокряков В.Н., Харвиг С.С., Панютич Е.А., Шевченко А.А., Алешина Г.М., Шамова О.В., Корнева Х.А., Лерер Р.И. (июль 1993 г.). «Протеегрины: противомикробные пептиды лейкоцитов, сочетающие в себе свойства кортикостатических дефенсинов и тахиплезинов» . Письма FEBS . 327 (2): 231–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80175-T . PMID  8335113 .
  2. ^ Jang H, Ma B, Нуссинова R (апрель 2007). «Конформационное исследование взаимодействия димера протегрина-1 (PG-1) с липидными бислоями и его влияние» . BMC Структурная биология . 7 : 21. DOI : 10,1186 / 1472-6807-7-21 . PMC 1858697 . PMID 17407565 .  
  3. ^ Кандасы SK, Larson RG (2007). «Способы связывания протегрина-1, антимикробного пептида с бета-цепью, в липидных бислоях». Молекулярное моделирование . 9 (10): 799–807. DOI : 10.1080 / 08927020701313737 .
  4. ^ Ясин B, Harwig С.С., Лерер Р.И., Wagar Е.А. (март 1996). «Восприимчивость Chlamydia trachomatis к протегринам и дефензинам» . Инфекция и иммунитет . 64 (3): 709–13. DOI : 10.1128 / IAI.64.3.709-713.1996 . PMC 173826 . PMID 8641770 .  
  5. ^ a b c d e Miyasaki KT, Iofel R, Lehrer RI (август 1997 г.). «Чувствительность пародонтальных патогенов к бактерицидной активности синтетических протегринов, антибиотических пептидов, полученных из лейкоцитов свиней». Журнал стоматологических исследований . 76 (8): 1453–9. DOI : 10.1177 / 00220345970760080701 . PMID 9240381 . 
  6. Перейти ↑ Zhao C, Ganz T, Lehrer RI (июль 1995 г.). «Строение генов протегрина свиней». Письма FEBS . 368 (2): 197–202. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 00633-K . PMID 7628604 . 
  7. Перейти ↑ Zhao C, Liu L, Lehrer RI (июнь 1994). «Идентификация нового члена семейства протегринов путем клонирования кДНК» . Письма FEBS . 346 (2–3): 285–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 00493-5 . PMID 8013647 . 
  8. ^ Panchal RG, Смарт ML, Баузер Д.Н., Williams DA, Petrou S (июнь 2002). «Порообразующие белки и их применение в биотехнологии». Текущая фармацевтическая биотехнология . 3 (2): 99–115. DOI : 10.2174 / 1389201023378418 . PMID 12022262 . 
  9. ^ a b Соколов Ю., Мирзабеков Т., Мартин Д. В., Лерер Р. И., Каган Б. Л. (август 1999 г.). «Формирование мембранных каналов антимикробными протегринами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1420 (1–2): 23–9. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (99) 00086-3 . PMID 10446287 . 
  10. ^ Drin G, Темсамани J (февраль 2002). «Транслокация протегрина I через фосфолипидные мембраны: роль сворачивания пептидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1559 (2): 160–70. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (01) 00447-3 . PMID 11853682 . 
  11. ^ Fahrner RL, Дикман Т, Harwig С.С., Лехрер Р.И., Айзенберг D, Feigon J (июль 1996 года). «Структура раствора протеегрина-1, антимикробного пептида широкого спектра действия из лейкоцитов свиней» . Химия и биология . 3 (7): 543–50. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (96) 90145-3 . PMID 8807886 . 
  12. ^ Lai JR, Гек BR, Weisblum B, Gellman SH (октябрь 2002). «Дизайн нецистеин-содержащих антимикробных бета-шпилек: исследования взаимосвязи структура-активность с линейными аналогами протегрина-1» (PDF) . Биохимия . 41 (42): 12835–42. DOI : 10.1021 / bi026127d . PMID 12379126 . Архивировано из оригинального (PDF) 05 декабря 2008 года . Проверено 27 апреля 2009 .  
  13. ^ a b Гидалевиц Д., Ишицука Ю., Муресан А.С., Коновалов О., Варинг А.Дж., Лерер Р.И., Ли К.Ю. (май 2003 г.). «Взаимодействие антимикробного пептида протегрина с биомембранами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (11): 6302–7. DOI : 10.1073 / pnas.0934731100 . PMC 164441 . PMID 12738879 .  
  14. ↑ Cho Y, Turner JS, Dinh NN, Lehrer RI (июнь 1998 г.). «Активность протегринов против дрожжевой фазы Candida albicans» . Инфекция и иммунитет . 66 (6): 2486–93. DOI : 10.1128 / IAI.66.6.2486-2493.1998 . PMC 108228 . PMID 9596706 .  
  15. ^ Лехрер Р.И., Бартон А, Даэр К.А., Harwig С.С., Ганец Т, Selsted М (август 1989 г.). «Взаимодействие дефенсинов человека с Escherichia coli. Механизм бактерицидной активности» . Журнал клинических исследований . 84 (2): 553–61. DOI : 10.1172 / JCI114198 . PMC 548915 . PMID 2668334 .  
  16. ↑ Qu XD, Harwig SS, Oren AM, Shafer WM, Lehrer RI (апрель 1996 г.). «Восприимчивость Neisseria gonorrhoeae к протегринам» . Инфекция и иммунитет . 64 (4): 1240–5. DOI : 10.1128 / IAI.64.4.1240-1245.1996 . PMC 173910 . PMID 8606085 . Архивировано из оригинала на 2011-07-26 . Проверено 27 апреля 2009 .  
  17. ^ Тамамура Н, Мураками Т, Хориучи S, Сугихары К, Otaka А, Такада Вт, Ибука Т, Ваки М, Ямамото N, N Фуджи (май 1995 г.). «Синтез протеин-родственных пептидов и их антибактериальная активность и активность против вируса иммунодефицита человека» . Химико-фармацевтический бюллетень . 43 (5): 853–8. DOI : 10,1248 / cpb.43.853 . PMID 7553971 . 
  18. ↑ Gabay JE (апрель 1994 г.). «Вездесущие природные антибиотики». Наука . 264 (5157): 373–4. DOI : 10.1126 / science.8153623 . PMID 8153623 . 
  19. ^ Сринивас Н., Джеттер П., Убербахер Б.Дж., Вернебург М., Цербе К., Штайнманн Дж., Ван дер Мейден Б., Бернардини Ф., Ледерер А., Диас Р.Л., Миссон П.Е., Хенце Х, Цумбрунн Дж., Гомберт Ф.О., Обрехт Д., Хунцикер П. , Schauer S, Ziegler U, Käch A, Eberl L, Riedel K, DeMarco SJ, Robinson JA (февраль 2010 г.). «Пептидомиметические антибиотики нацелены на биогенез внешней мембраны у синегнойной палочки» (PDF) . Наука . 327 (5968): 1010–3. DOI : 10.1126 / science.1182749 . PMID 20167788 .  
  20. ^ Zerbe K, Moehle K, Robinson JA (июнь 2017). «Миметики белковых эпитопов: от новых антибиотиков до супрамолекулярных синтетических вакцин». Счета химических исследований . 50 (6): 1323–1331. DOI : 10.1021 / acs.accounts.7b00129 . PMID 28570824 .