Пептидомиметик представляет собой небольшой белок , как цепь предназначена для имитации пептида . [1] Обычно они возникают либо в результате модификации существующего пептида, либо в результате создания подобных систем, имитирующих пептиды, таких как пептоиды и β-пептиды . Независимо от подхода измененная химическая структура предназначена для преимущественного регулирования молекулярных свойств, таких как стабильность или биологическая активность . Это может сыграть роль в создании лекарственных соединений из существующих пептидов. Эти модификации включают изменения в пептиде, которые не возникают в природе (например, измененные скелеты и включение неприродных аминокислот). Основываясь на их сходстве с пептидом-предшественником, пептидомиметики можно разделить на четыре класса (A - D), где A имеет наибольшее сходство, а D - наименьшее сходство. Классы A и B включают пептидоподобные каркасы, тогда как классы C и D включают небольшие молекулы (рисунок 1). [2]
Пептиды
Фолдамеры
D-пептиды
D- пептид представляет собой небольшую последовательность D-аминокислот . Поскольку рибосомы специфичны для L-аминокислот, D-пептиды редко встречаются в организмах в естественных условиях и нелегко перевариваются или разлагаются. Пептидомиметики D-пептида - это D-пептиды, разработанные для имитации природных L-пептидов, которые обычно обладают терапевтическими свойствами.
Свойства D-пептидов
При помещении в нехиральный растворитель, такой как вода, D-пептиды, а также более крупные полипептидные D-белки обладают сходными, но зеркальными свойствами с L-пептидами и L-белками с идентичными последовательностями. Если L-белок не требует для сворачивания шаперона или структурного кофактора , его D- энантиомерный белок должен иметь конформацию зеркального отображения по отношению к L-белку (Рис. 2). D-фермент должен действовать на субстраты с обратной хиральностью по сравнению с L-ферментом с той же последовательностью. Точно так же, если L-пептид связывается с L-белком, их аналоги D-пептида и D-белка должны связываться вместе зеркальным образом. [3]
D-пептиды также обладают свойствами, которые делают их привлекательными в качестве лекарств. D-пептиды менее подвержены разложению в желудке или внутри клеток в результате протеолиза . Следовательно, препараты D-пептида можно принимать перорально, и они эффективны в течение более длительного периода времени. D-пептиды легко синтезировать по сравнению со многими другими лекарствами. В некоторых случаях D-пептиды могут иметь низкий иммуногенный ответ. [4]
Способы конструирования D-пептидов
Ret дизайн
L-пептид имеет три аналоговые последовательности (рис. 3), построенные из аминокислот L и D: D-энантиомер или инверсо-пептид с той же последовательностью, но состоящий из D-аминокислот и зеркальной конформации; ретропептид, состоящий из той же последовательности L-аминокислот, но в обратном порядке; и пептид ретро-инверсии или D-ретроэнантиомера, состоящий из D-аминокислот в обратной последовательности. [5] [6]
В то время как L-пептид и его D-энантиомер являются зеркальными структурами друг друга, L-ретро-пептид является зеркальным отображением D-ретро-инверсо-пептида. С другой стороны, L-пептид и D-ретро-инверсо-пептид имеют сходное расположение боковых цепей, хотя их карбоксильные и аминогруппы указывают в противоположных направлениях. Для небольших пептидов, которые не зависят от вторичной структуры связывания, L-пептид и его D-ретро-инверсо-пептид, вероятно, будут иметь сходную аффинность связывания с L-белком-мишенью.
Зеркальный фаговый дисплей
Фаговый дисплей - это метод проверки больших библиотек пептидов на связывание с целевым белком. При фаговом дисплее последовательность ДНК, которая кодирует потенциальное лекарственное средство-пептид, сливают с геном белковой оболочки бактериофагов и вводят в вектор. Разнообразие может быть внесено в пептид путем мутагенеза . Затем пептиды белковой оболочки экспрессируют и очищают и наносят на поверхность иммобилизованных белковых мишеней. Затем поверхность смывают для удаления несвязывающихся пептидов, в то время как оставшиеся связывающие пептиды элюируются. [7]
Зеркальный фаговый дисплей - аналогичный метод, который можно использовать для скрининга больших библиотек D-пептидов, которые связываются с L-белками-мишенями. Точнее, поскольку D-пептиды не могут быть экспрессированы в бактериофагах, зеркальный фаговый дисплей экранирует L-пептиды, которые связываются с иммобилизованными D-белками, которые ранее были синтезированы химическим путем . Благодаря зеркальным свойствам D-пептидов, D-энантиомер L-пептида, который связывается с D-белком, будет связываться с L-белком.
Однако зеркальный фаговый дисплей имеет два недостатка по сравнению с фаговым дисплеем. Целевые D-белки должны быть синтезированы химическим путем, что обычно является дорогостоящим и длительным процессом. Кроме того, целевой белок не должен требовать сворачивания кофактора или шаперона, в противном случае химически синтезированный D-белок не будет сворачиваться в целевую зеркальную структуру.
Структурное сходство
Пептид со вторичной структурой не может быть имитирован его ретрообратной структурой, поскольку связывание в обратном порядке нарушает многие основные взаимодействия, необходимые для вторичной структуры. [8] Подход к имитации этих пептидов заключается в поиске похожих структур (боковых цепей) в зеркальной копии банка данных белков для структурированных элементов, а затем связывания секций с помощью ретро-инвертированных версий петель, найденных в исходном протеине. . [9]
Маленькие молекулы
Примеры
Пептидомиметические подходы использовались для создания небольших молекул, которые избирательно убивают раковые клетки, подход, известный как таргетная химиотерапия , путем индукции запрограммированной гибели клеток с помощью процесса, называемого апоптозом . Следующие два примера имитируют белки, участвующие в ключевых белок-белковых взаимодействиях, которые реактивируют апоптотический путь при раке, но делают это с помощью различных механизмов.
В 2004 году Валенски и его сотрудники сообщили о стабилизированном альфа-спиральном пептиде, который имитирует проапоптотические белки BH3, такие как BID и BAD . [10] Эта молекула была разработана для стабилизации нативной спиральной структуры путем формирования макроцикла между боковыми цепями, которые не участвуют в связывании. В этом процессе, называемом сшиванием пептидов , используются неприродные аминокислоты для облегчения макроциклизации путем метатезиса олефинов с замыканием кольца . [11] В этом случае была идентифицирована скрепленная спираль BH3, которая специфически активирует митохондриальный апоптотический путь, противодействуя секвестрации только BH3-белков антиапоптотическими белками (например, Bcl-2 , см. Также внутренние и внешние индукторы апоптоза) . Эта молекула подавляла рост лейкемии человека в модели ксенотрансплантата мыши . [10]
Также в 2004 году Харран и его сотрудники сообщили о димерной небольшой молекуле, которая имитирует проапоптотический белок Smac (см. Митохондриальную регуляцию апоптоза). [12] Эта молекула имитирует N-концевой линейный мотив Ala-Val-Pro-Ile. Уникально то, что димерная структура этого пептидомиметика привела к заметному увеличению активности по сравнению с аналогичным мономером. Эта кооперативность связывания является результатом способности молекулы имитировать гомодимерную структуру Smac, которая функционально важна для реактивации каспаз. [13] Миметики Smac этого типа могут сенсибилизировать множество немелкоклеточных клеток рака легкого к обычным химиотерапевтическим средствам (например, гемцитабину , винорелбину ) как in vitro, так и на моделях ксенотрансплантатов мышей. [14]
Гетероциклы часто используются для имитации амидной связи пептидов. Например, тиазолы обнаружены в природных пептидах и используются исследователями для имитации амидной связи пептида. [15]
Смотрите также
- Апоптоз
- Бета-пептид
- Рак
- Щелкнувший пептидный полимер
- Депсипептид
- Расширенный генетический код
- Фолдамеры
- Непротеиногенные аминокислоты
Рекомендации
- ^ Marshall GR, Ballante F (сентябрь 2017). «Ограничивающие допущения при разработке пептидомиметиков». Исследования в области разработки лекарств . 78 (6): 245–267. DOI : 10.1002 / ddr.21406 . PMID 28875546 . S2CID 5730986 .
- ^ а б Пелай-Гимено М, Глас А, Кох О., Гроссманн Т.Н. (июль 2015 г.). «Структурный дизайн ингибиторов белок-белковых взаимодействий: имитирующие эпитопы связывания пептидов» . Angewandte Chemie . 54 (31): 8896–927. DOI : 10.1002 / anie.201412070 . PMC 4557054 . PMID 26119925 .
- ^ Милтон Р.К., Милтон СК, Кент С.Б. (1992). «Полный химический синтез D-фермента: энантиомеры протеазы ВИЧ-1 демонстрируют реципрокную хиральную субстратную специфичность». Наука . 256 (5062): 1445–1448. DOI : 10.1126 / science.1604320 . PMID 1604320 .
- ^ Welch BD, VanDemark AP, Heroux A, Hill CP, Kay MS (октябрь 2007 г.). «Сильные ингибиторы D-пептида проникновения ВИЧ-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (43): 16828–33. Bibcode : 2007PNAS..10416828W . DOI : 10.1073 / pnas.0708109104 . PMC 2040420 . PMID 17942675 .
- ^ Guichard G, Benkirane N, Zeder-Lutz G, van Regenmortel MH, Briand JP, Muller S (октябрь 1994 г.). «Антигенная мимикрия природных L-пептидов с ретро-инверсо-пептидомиметиками» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9765–9. Bibcode : 1994PNAS ... 91.9765G . DOI : 10.1073 / pnas.91.21.9765 . PMC 44897 . PMID 7937888 .
- ^ Кардо-Вила М., Джордано Р.Дж., Сидман Р.Л., Бронк Л.Ф., Фан З., Мендельсон Дж., Арап В., Паскуалини Р. (март 2010 г.). «От комбинаторного отбора пептидов до прототипа лекарственного средства (II): нацеливание на путь рецептора эпидермального фактора роста» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 5118–23. Bibcode : 2010PNAS..107.5118C . DOI : 10.1073 / pnas.0915146107 . PMC 2841862 . PMID 20190183 .
- ^ Визехан К., Уиллболд Д. (сентябрь 2003 г.). «Зеркальный фаговый дисплей: наведение на зеркало». ChemBioChem . 4 (9): 811–5. DOI : 10.1002 / cbic.200300570 . PMID 12964153 . S2CID 34014107 .[ мертвая ссылка ]
- ^ Lacroix E, Viguera AR, Serrano L (апрель 1998 г.). «Считывание белковых последовательностей в обратном направлении» . Складывание и дизайн . 3 (2): 79–85. DOI : 10.1016 / S1359-0278 (98) 00013-3 . PMID 9565752 .
- ^ Гартон М., Ним С., Стоун Т.А., Ван К.Э., Дебер К.М., Ким П.М. (февраль 2018 г.). «Метод создания высокостабильных аналогов D-аминокислот биоактивных спиральных пептидов с использованием зеркального отображения всей PDB» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (7): 1505–1510. DOI : 10.1073 / pnas.1711837115 . PMC 5816147 . PMID 29378946 .
- ^ а б Валенский Л.Д., Кунг А.Л., Эшер И., Малия Т.Дж., Барбуто С., Райт Р.Д., Вагнер Г., Вердин Г.Л., Корсмейер С.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Активация апоптоза in vivo с помощью спирали BH3 с углеводородными скобками» . Наука . 305 (5689): 1466–70. Bibcode : 2004Sci ... 305.1466W . DOI : 10.1126 / science.1099191 . PMC 1360987 . PMID 15353804 .
- ^ Блэквелл HE, Граббс RH (1998). «Высокоэффективный синтез ковалентно сшитых пептидных спиралей путем метатезиса с замыканием кольца». Angewandte Chemie International Edition . 37 (23): 3281–3284. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981217) 37:23 <3281 :: AID-ANIE3281> 3.0.CO; 2-V . PMID 29711420 .
- ^ Ли Л., Томас Р. М., Сузуки Х, Де Брабандер Дж. К., Ван Х, Харран П. Г. (сентябрь 2004 г.). «Небольшая молекула, имитирующая Smac, усиливает TRAIL- и TNFalpha-опосредованную гибель клеток». Наука . 305 (5689): 1471–4. Bibcode : 2004Sci ... 305.1471L . DOI : 10.1126 / science.1098231 . PMID 15353805 . S2CID 58926089 .
- ^ Чай J, Du C, Wu JW, Kyin S, Wang X, Shi Y (август 2000 г.). «Структурно-биохимические основы апоптотической активации Smac / DIABLO». Природа . 406 (6798): 855–62. Bibcode : 2000Natur.406..855C . DOI : 10.1038 / 35022514 . PMID 10972280 . S2CID 4385614 .
- ^ Грир Р.М., Пейтон М., Ларсен Дж. Э., Жирар Л., Се Й., Газдар А. Ф., Харран П., Ван Л., Бреккен Р. А., Ван Х, Минна Д. Д. (декабрь 2011 г.). «Миметик SMAC (JP1201) сенсибилизирует немелкоклеточный рак легких к множеству химиотерапевтических агентов IAP-зависимым, но TNF-α-независимым образом» . Исследования рака . 71 (24): 7640–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3947 . PMC 3382117 . PMID 22049529 .
- ^ Мак Дж.Й., Сюй В., Фэрли ДП (01.01.2015). Пептидомиметики I (PDF) . Разделы химии гетероциклов. 48 . Springer Berlin Heidelberg. С. 235–266. DOI : 10.1007 / 7081_2015_176 . ISBN 978-3-319-49117-2.
дальнейшее чтение
- Деникур К., Дауди С.Ф. (сентябрь 2004 г.). «Медицина. Нацеливание на пути апоптоза в раковых клетках». Наука . 305 (5689): 1411–3. DOI : 10.1126 / science.1102974 . PMID 15353788 . S2CID 83339121 .