Пептоиды или поли- N- замещенные глицины представляют собой класс пептидомиметиков , боковые цепи которых присоединены к атому азота основной цепи пептида , а не к α-атомам углерода (как в аминокислотах ).
Химическая структура и синтез
В пептоидах боковая цепь связана с азотом пептидного остова, а не с α-углеродом, как в пептидах. Примечательно, что в пептоидах отсутствует амидный водород, который отвечает за многие элементы вторичной структуры пептидов и белков. Пептоиды были впервые изобретены Рейной Дж. Саймон, Полом Бартлеттом и Дэниелом В. Санти для имитации белковых / пептидных продуктов, чтобы помочь в открытии устойчивых к протеазам низкомолекулярных препаратов. [1] [2]
Следуя протоколу суб-мономеров, первоначально разработанному Роном Цукерманом [3], каждый остаток устанавливается в два этапа: ацилирование и замещение. На стадии ацилирования галогенуксусная кислота, обычно бромуксусная кислота, активированная диизопропилкарбодиимидом, реагирует с амином предыдущего остатка. На стадии замещения (классическая реакция S N 2 ) амин замещает галогенид с образованием N -замещенного остатка глицина. Подход субмономеров позволяет использовать любой коммерчески доступный или синтетически доступный амин с большим потенциалом для комбинаторной химии .
Уникальные характеристики
Как D-пептиды и бета пептиды , пептоиды полностью устойчивы к протеолизу , [4] и, следовательно , выгодно для терапевтических применений , где протеолиз является серьезной проблемой. Поскольку вторичная структура пептоидов не связана с водородными связями, она обычно не денатурируется растворителем, температурой или химическими денатурантами, такими как мочевина (см. Подробности ниже).
Примечательно, что поскольку амино-часть аминокислоты является результатом использования любого амина, тысячи коммерчески доступных аминов могут быть использованы для создания беспрецедентного химического разнообразия в каждом положении при гораздо более низких затратах, чем потребовалось бы для аналогичных пептидов или пептидомиметиков. На сегодняшний день в пептоидах в качестве боковых цепей использовано не менее 230 различных аминов. [5]
Состав
Пептоидные олигомеры, как известно, конформационно нестабильны из-за гибкости метиленовых групп основной цепи и отсутствия стабилизирующих взаимодействий водородных связей вдоль основной цепи. Тем не менее, путем выбора подходящих боковых цепей можно сформировать специфические стерические или электронные взаимодействия, которые способствуют образованию стабильных вторичных структур, таких как спирали [6], особенно известно, что пептоиды с C-α-разветвленными боковыми цепями принимают структуру, аналогичную структуре полипролин I. спираль. [7] Различные стратегии были использованы для предсказания и характеристики вторичной структуры пептоидов с конечной целью разработки полностью свернутых структур пептоидных белков. [8] Изомеризация цис / транс амидной связи по- прежнему приводит к конформационной гетерогенности, которая не позволяет формировать гомогенные пептоидные фолдамеры . [9] Тем не менее, ученые смогли найти транс-индуктор N- арильных боковых цепей, способствующих спирали полипролина типа II [10], и сильный цис-индуктор, такой как объемные нафтилэтил [11] и трет-бутил [12] боковые цепи. Также было обнаружено, что взаимодействия n → π * могут модулировать соотношение конформеров цис / транс амидных связей [13] до достижения полного контроля над цис конформером в пептоидном скелете с использованием функционализуемой триазолиевой боковой цепи. [14]
Приложения
Первой демонстрацией использования пептоидов был скрининг комбинаторной библиотеки различных пептоидов, в результате чего были получены новые высокоаффинные лиганды для 7-трансмембранных рецепторов пар G-белков. [15]
Пептоиды были разработаны как кандидаты для целого ряда различных биомедицинских приложений [16] [17], включая противомикробные средства и синтетические легочные сурфактанты [18], а также лиганды для различных белков, включая Src Homology 3 ( домен SH3 ), [19] Рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ) [20] и биомаркеры антитела иммуноглобулина G для идентификации болезни Альцгеймера . [21]
Благодаря своим преимуществам, описанным выше, пептоиды также активно разрабатываются для использования в нанотехнологии [22], в которой они могут играть важную роль. [23]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Рейны J Саймон, Роберт S Kania, Ronald N Цукерман, Верена D Хюбнер, Давидовом Джуэл, Стивен Banville, Саймон Нг, Ван Лян, Стивен Розенберг, Чарльз К. Марло, Дэвид C Spellmeyer, Ryoying Тан, Алан D Франкель, Daniel V Санти, Фред Э. Коэн и Пол А. Бартлетт, «Пептоиды: модульный подход к открытию лекарств», Труды Национальной академии наук США , (1992), 89 (20), 9367-9371
- ^ Рейна J Саймон, Пол Bartlett, Daniel V Santi, "Пептоидные Смеси", патент США 5811387, Сент 22, 1998
- ^ Рональд Н. Цукерманн, Дженис М. Керр, Стивен Б. Х. Кент, Уолтер Х. Моос, Эффективный метод получения пептоидов [олиго (N-замещенные глицины)] твердофазным синтезом субмономеров Журнал Американского химического общества , ( 1992), 114 (26), 10646-10647 DOI : 10.1021 / ja00052a076
- ^ Сьюзан М. Миллер, Рейна Дж. Саймон, Саймон Нг, Рональд Н. Цукерманн, Дженис М. Керр, Уолтер Х. Моос, Сравнение протеолитической восприимчивости гомологичной L-аминокислоты, D-аминокислоты и N-замещенной Глицин-пептид и препарат пептоидных олигомеров . Dev. Res. (1995), 35, 20-32
- ^ Адриан С. Калф и Родни Дж. Уэллетт, Твердофазный синтез N-замещенных олигомеров глицина (α-пептоидов) и производных молекул (2010), 15, 5282-5335 doi : 10.3390 / Molelec15085282
- ^ Киршенбаум К., Баррон А.Е., Голдсмит Р.А., Арман П., Брэдли Е.К., Труонг КТВ, Дилл К.А., Коэн Ф.Е., Цукерманн Р.Н.: Последовательно-специфичные полипептоиды: разнообразное семейство гетерополимеров со стабильной вторичной структурой., Proc Natl Acad Sci USA, 1998 , 95: 4303-4308
- ↑ Филипп Арман, Кент Киршенбаум, Ричард А. Голдсмит, Шона Фарр-Джонс, Аннелиз Э. Бэррон, Киет ТВ Труонг, Кен А. Дилл, Дейл Ф. Мирке, Фред Э. Коэн, Рональд Н. Цукерманн и Эрин К. Брэдли, "ЯМР определение основной конформации раствора пептоидного пентамера с хиральными боковыми цепями", Труды Национальной академии наук (95 (8)): 4309–4314
- ^ Моди Ветцлер и Аннелиз Э. Баррон Прогресс в разработке de novo имитатора структурированного пептоидного белка, Biopolym. Pept. Sci. (2011) DOI : 10.1002 / bip.21621
- ^ Барни Ю и Кент Киршенбаум, Пептоидные архитектуры: разработка, приведение в действие и применение, Current Opinion in Chemical Biology, 2008, 12: 714-721
- ^ Шах, штат Нью-Хэмпшир; Баттерфосс, GL; Nguyen, K .; Ю, Б .; Bonneau, R .; Rabenstein, DL; Киршенбаум К. Олиго (N-арилглицины): новый поворот в структурированных пептоидах, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16622-16632 статья DOI : 10.1021 / ja804580n
- ^ Стрингер, младший; Crapster, JA; Guzei, IA; Blackwell, HE, Чрезвычайно прочные полипролиновые пептоидные спирали типа I, полученные за счет включения α-хиральных ароматических N-1-нафтилэтильных боковых цепей J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15559-15567 статья DOI : 10.1021 / ja204755p
- ^ О. Рой, К. Коумс, Ю. Эсван, К. Дидьерджан, С. Фор, К. Тайллефюмье, Боковая цепь трет-бутила: мощное средство блокировки амидных связей пептоидов в цис-конформации, Org. Lett, 2013, 2246-2249 статья архивации 2013-07-11 в Вайбак машины DOI : 10.1021 / ol400820y
- ^ Бенджамин С. Горске, Джозеф Р. Стрингер, Брент Л. Бастиан, Сара А. Фаулер, Хелен Э. Блэквелл, Новые стратегии конструирования свернутых пептоидов, выявленные в результате обзора нековалентных взаимодействий в модельных системах, J. Am. Chem. Soc., 2009, 16555–16567, статья doi : 10.1021 / ja907184g
- ^ Сесиль Caumes, Оливье Рой, Софи Фор, и Клод Taillefumier, The Click триазолий Пептоидные боковой цепи: Сильный цис-Амид Индуктор Включение Химического Разнообразия, J. Am. Chem. Soc, 2012, 9553-9556 статья DOI : 10.1021 / ja302342h
- ^ Рональд Н. Цукерманн, Эрик Дж. Мартин, Дэвид С. Спеллмейер, Грегори Б. Стаубер, Кевин Р. Шумейкер, Дженис М. Керр, Джанин М. Фиглиоцци, Дейн А. Гофф, Майкл А. Сиани, Рейна Дж. Саймон и др. «Открытие наномолярных лигандов для 7-трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком, из разнообразной библиотеки пептоидов N- (замещенного) глицина», J Med Chem (1994) 37 (17): 2678-85.
- ^ Сара А. Фаулер, Хелен Е. Блэквелл, Взаимосвязи между структурой и функцией в пептоидах: последние достижения в расшифровке структурных требований для биологической функции , Org. Biomol. Chem. (2009), 7 (8), 1508-1524 DOI : 10.1039 / B817980H
- ^ Рональд Н. Цукерманн, Thomas Kodadek Пептоиды как потенциальные терапевтические средства , Curr. Opin. Мол. Ther. (2009), 11 (3), 299-307
- ^ Натан Дж. Браун, Ян Йоханссон, Аннелиз Э. Баррон, Биомимикрия поверхностно-активного протеина C, отчеты химических исследований , 41 (10), 1409-1417 doi : 10.1021 / ar800058t
- ^ Джек Т. Нгуен, Кристоф В. Терк, Фред Э. Коэн, Рональд Н. Цукерманн, Венделл А. Лим, Использование основ распознавания пролина доменами SH3 и WW: дизайн N-замещенных ингибиторов , Science (1998), 282 (5396), 2088-2092 DOI : 10.1126 / science.282.5396.2088
- ^ D. Gomika Udugamasooriya, Шон П. Дайнин Рольф А. Brekken и Томас Kodadek, Пептоидные «Антитело суррогатного» Это противодействует VEGF Receptor 2 активность и регуляторная частица протеосомы , Журнал Американского химического общества (2008), 130 ( 17), 5744-5752, DOI : 10.1021 / ja711193x
- ^ М. Муралидхар Редди, Розмари Уилсон, Джони Уилсон, Стивен Коннелл, Энн Гок, Линда Хайнан, Дуайт Герман, Томас Кодадек, Идентификация кандидатных биомаркеров IgG для болезни Альцгеймера с помощью комбинаторного скрининга библиотеки , Cell (2011), 144 (1), 132-142 DOI : 10.1016 / j.cell.2010.11.054 PMID 21215375
- ↑ Ki Tae Nam, Сара А. Шелби, Филип Х. Чой, Аманда Б. Марсель, Ричи Чен, Ли Тан, Тэмми К. Чу, Райан А. Меш, Ли Бьунг-Чул, Майкл Д. Коннолли, Кристиан Киселовски, Рональд Н. Цукерманн. Свободно плавающие сверхтонкие двумерные кристаллы из пептоидных полимеров , специфичных для последовательности , Nat. Матер. (2010), 9 (5), 464-460 DOI : 10.1038 / nmat2742
- ^ К. Эрик Дрекслер , Пептоиды на 7-м саммите: К разработке макромолекулярных систем Biopolym. Pept. Sci. (2011) DOI : 10.1002 / bip.21623