Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мультипликационное изображение скрепленного пептида. Красный цвет обозначает спираль, а зеленый цвет обозначает углеводородную составляющую. Рендеринг на основе ПДБ 4МЗК . [1]

Сшивать пептид представляет собой короткий пептид , как правило , в альфа-спиральной конформации, [2] , что сдерживается синтетической скобкой ( «сшивание»). Скоба образована ковалентной связью между двумя боковыми цепями аминокислот , образуя пептидный макроцикл. Скрепки, вообще говоря, относятся к ковалентной связи двух ранее независимых объектов. Пептиды с множественными тандемными скобками иногда называют сшитыми пептидами . [3] [4] Среди других применений, сшивание пептидов, в частности, используется для улучшения фармакологических свойств пептидов. [4]

Введение [ править ]

Два основных класса терапевтических средств - это небольшие молекулы и белковые терапевтические средства . Дизайн малых ингибиторов молекулы белок-белковых взаимодействий , было затруднено такие вопросы, как общее отсутствие низкомолекулярных исходных точек для разработки лекарств, типичного плоскостности интерфейса, трудности различения реального от артефактом связывания, и размер и характер типичных низкомолекулярных библиотек. [5] Между тем, белковые терапевтические препараты, у которых нет этих проблем, сталкиваются с другой проблемой - плохим проникновением в клетки из-за недостаточной способности диффундировать через клеточную мембрану . Кроме того, белок и пептиды часто подвергаютсяпротеолитическая деградация, если они попадают в клетку. Кроме того, небольшие пептиды (такие как одиночные альфа-спирали или α-спирали ) могут терять спиральность в растворе из-за энтропийных факторов, что снижает аффинность связывания . [4]

α-Спирали являются наиболее распространенной вторичной структурой белка и играют ключевую роль в обеспечении многих межбелковых взаимодействий (PPI), выступая в качестве мотивов узнавания. [6] ИПП часто неправильно регулируются при заболевании, что дает длительный импульс для создания альфа-спиральных пептидов для ингибирования ИПП при заболевании для клинического применения, а также для приложений фундаментальной науки. Использование синтетической скобки (скобки) помогает зафиксировать пептид в определенной конформации, уменьшая конформационную энтропию . Этот подход может увеличить сродство к мишени, увеличить проникновение в клетки и защитить от протеолитической деградации. [4] [7]Для ограничения α-спиралей применялись различные стратегии, включая методы нековалентной и ковалентной стабилизации; однако было показано, что полностью углеводородная ковалентная связь, называемая пептидным штапелем, имеет улучшенную стабильность и проницаемость для клеток, что делает эту стратегию стабилизации особенно актуальной для клинических применений. [8]

Изобретение [ править ]

Неприродные аминокислоты с концевыми олефинами используются в качестве строительных блоков для образования сшитых пептидов. Показаны R-изомеры, но также могут быть использованы S- энантиомеры . [7]

Скобки, синтезированные с использованием метатезиса с замыканием кольца (RCM), являются обычными. [7] Этот вариант метатезиса олефинов и его применение к сшитым пептидам был разработан лауреатом Нобелевской премии Робертом Х. Граббсом и Хелен Блэквелл в конце 1990-х годов, которые использовали катализатор Граббса для сшивания остатков О- аллилсерина ковалентной связью. [9] В 2000 году Грегори Вердин и его коллеги сообщили о первом синтезе полностью углеводородной поперечной сшивки для стабилизации пептидной α-спирали, сочетающей принципы RCM с α, α-дизамещением аминокислоты с хиральным углеродом и смолой. пептидный синтез. [10] [11]В сотрудничестве с Эдвардом Тейлором из Принстонского университета Лорен Валенски, который тогда работал доктором в лаборатории Вердина, впоследствии продемонстрировал, что сшивание пептидов BH3 позволяет синтетическим пептидам сохранять свою α-спиральную конформацию, что еще раз продемонстрировало, что эти пептиды были поглощены раковые клетки и связали свои физиологические мишени семейства BCL-2, что коррелировало с индукцией гибели клеток. [12] Валенски обнаружил, что пептиды обошли проблему диффузии через мембрану, пересекая мембрану через активное эндосомное поглощение, которое откладывало пептиды внутри клетки. [13]Со времени этого первого доказательства принципа технология сшивания пептидов была применена к многочисленным пептидным матрицам, что позволило изучить многие другие ИПП с использованием сшитых пептидов, включая раковые мишени, такие как p53, MCL-1 BH3 и PUMA BH3, а также другие терапевтические мишени. от инфекционных заболеваний до обмена веществ. [14]

Клиническое применение [ править ]

В 2013 году компания Aileron Therapeutics, соучредителем которой является Вердин, Валенски и Тейлор, завершила первое клиническое испытание скрепленного пептида с их агонистом гормона роста, высвобождающим гормон, ALRN-5281. [15] По состоянию на 2019 год Aileron Therapeutics разрабатывает другого кандидата, ALRN-6924, в испытании фазы 2a, в котором оценивается комбинация ALRN-6924 и палбоциклиба Pfizer для лечения пациентов с раком, усиленным MDM2, и фазы 1b / 2 клинических испытания по оценке ALRN-6924 в качестве миелоконсерванта для защиты от токсичности, вызванной химиотерапией. [16]

См. Также [ править ]

  • Бета-пептид
  • Способность к наркотикам
  • Непротеиногенные аминокислоты
  • Синтез пептидов
  • Пептидомиметик
  • Пептоид

Ссылки [ править ]

  1. ^ Douse, CH; Maas, SJ; Thomas, JC; Garnett, JA; Солнце, Y; Cota, E; Тейт, EW (17 октября 2014 г.). «Кристаллические структуры суррогатных пептидов со сшитыми скобками и водородными связями, нацеленные на полностью скрытое взаимодействие белок-спираль» . ACS Химическая биология . 9 (10): 2204–9. DOI : 10.1021 / cb500271c . PMID  25084543 .
  2. ^ Лау, Ю. Хэн; Андраде, Петерсон де; У Ютэн; Весна, Дэвид Р. (2014-12-08). «Методы сшивания пептидов, основанные на различном химическом составе макроциклизации». Обзоры химического общества . 44 (1): 91–102. DOI : 10.1039 / C4CS00246F . ISSN 1460-4744 . PMID 25199043 .  
  3. ^ Чу, Цянь; Moellering, Raymond E .; Хилински, Джерард Дж .; Ким, Янг-Ву; Гроссманн, Том Н .; Yeh, Johannes T.-H .; Вердин, Грегори Л. (2015). «К пониманию проникновения в клетки сшитых пептидов». Med. Chem. Commun . 6 (1): 111–119. DOI : 10.1039 / c4md00131a .
  4. ^ а б в г Вердин, GL ; Хилински, GJ (2012). «Сшитые пептиды для внутриклеточных мишеней лекарств». Методы в энзимологии . 503 : 3–33. DOI : 10.1016 / B978-0-12-396962-0.00001-X . ISBN 9780123969620. PMID  22230563 .
  5. ^ Аркин, Мишель Р .; Уэллс, Джеймс А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: продвижение к мечте» . Обзоры природы Открытие лекарств . 3 (4): 301–317. DOI : 10.1038 / nrd1343 . PMC 4179228 . PMID 15060526 .  
  6. ^ Луны, Heejo; Лим, Хён Сок (01.02.2015). «Синтез и скрининг низкомолекулярных библиотек миметиков α-спирали, нацеленных на межбелковые взаимодействия». Текущее мнение в химической биологии . Омикс. 24 : 38–47. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2014.10.023 . ISSN 1367-5931 . PMID 25461722 .  
  7. ^ a b c Валенский, Л. Д.; Берд, Г. Х. (14 августа 2014 г.). «Пептиды, связанные с углеводородами: принципы, практика и прогресс» . Журнал медицинской химии . 57 (15): 6275–88. DOI : 10.1021 / jm4011675 . PMC 4136684 . PMID 24601557 .  
  8. ↑ Рой, Сиддхартха; Гош, Пия; Ахмед, Исрар; Чакраборти, Мадхумита; Найя, Гиташри; Гош, Басусри (декабрь 2018 г.). «Ограниченные α-спиральные пептиды как ингибиторы белок-белковых и белок-ДНК взаимодействий» . Биомедицины . 6 (4): 118. DOI : 10.3390 / biomedicines6040118 . PMID 30567318 . 
  9. ^ Блэквелл, Хелен Э .; Граббс, Роберт Х. (17 декабря 1998 г.). «Высокоэффективный синтез ковалентно сшитых пептидных спиралей путем метатезиса с замыканием кольца». Angewandte Chemie International Edition . 37 (23): 3281–3284. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981217) 37:23 <3281 :: AID-ANIE3281> 3.0.CO; 2-V .
  10. ^ Schafmeister, Christian E .; По, Юля; Вердин, Грегори Л. (июнь 2000 г.). «Полностью углеводородная сшивающая система для повышения спиральности и метаболической стабильности пептидов» . Журнал Американского химического общества . 122 (24): 5891–5892. DOI : 10.1021 / ja000563a . ISSN 0002-7863 . 
  11. ^ Валенский, Лорен Д .; Птица, Грегори Х. (14.08.2014). "Углеводородные пептиды: принципы, практика и прогресс" . Журнал медицинской химии . 57 (15): 6275–6288. DOI : 10.1021 / jm4011675 . ISSN 0022-2623 . PMC 4136684 . PMID 24601557 .   
  12. ^ Валенский, Лорен Д .; Кунг, Эндрю Л .; Эшер, Ирис; Малия, Томас Дж .; Барбуто, Скотт; Райт, Рене Д .; Вагнер, Герхард; Вердин, Грегори Л .; Корсмейер, Стэнли Дж. (03.09.2004). «Активация апоптоза in vivo с помощью спирали BH3, прикрепленной к углеводородам» . Наука . 305 (5689): 1466–1470. DOI : 10.1126 / science.1099191 . ISSN 0036-8075 . PMC 1360987 . PMID 15353804 .   
  13. ↑ Вольфсон, Венди (25 сентября 2009 г.). "Пептиды Aileron Staples" . Химия и биология . 16 (9): 910–912. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2009.09.008 . ISSN 1074-5521 . PMID 19778714 .  
  14. ^ Робертсон, Наоми S .; Джеймисон, Эндрю Г. (12 августа 2015 г.). «Регулирование белок-белковых взаимодействий с помощью скрепленных пептидов» . Отчеты по органической химии . Проверено 4 ноября 2019 .
  15. ^ "Исследование безопасности фазы 1 ALRN-5281 у здоровых субъектов" . Клинические испытания . Национальные институты здоровья США . Проверено 23 июля 2015 года .
  16. ^ «Трубопровод» . Aileron Therapeutics . Проверено 4 ноября 2019 .