В области молекулярной биологии и фармакологии , А малая молекула является низкой молекулярной массой (<900 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс, с размером порядка 1 нм. Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы. Более крупные структуры, такие как нуклеиновые кислоты и белки , и многие полисахариды не являются небольшими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются небольшими молекулами. Небольшие молекулы могут использоваться в качестве инструментов исследования для зондированиябиологическая функция, а также ведет к разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут подавлять определенную функцию белка или нарушать межбелковые взаимодействия . [2]
Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени. Небольшие молекулы могут иметь множество биологических функций или применений, выступая в качестве сигнальных молекул клеток , лекарств в медицине , пестицидов в сельском хозяйстве и многих других ролей. Эти соединения могут быть естественными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут иметь положительный эффект против болезни (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).
Отсечение молекулярной массы
Верхний предел молекулярной массы для небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны, чтобы достичь внутриклеточных участков действия. [1] [3] Такое ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности, поскольку оно позволяет осуществлять трансцеллюлярный транспорт через эпителиальные клетки кишечника . Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и умеренным или низким метаболизмом при первом прохождении . Несколько более низкий порог молекулярной массы в 500 дальтон (как часть « правила пяти ») был рекомендован для оральных низкомолекулярных лекарств-кандидатов на основании наблюдения, что скорость клинического истощения значительно снижается, если молекулярная масса остается ниже этого предела. [4] [5]
Наркотики
Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут быть белками (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разлагаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникать через клеточные мембраны . Небольшие молекулы всасываются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если вводятся в виде пролекарств . Одно из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) перед «крупномолекулярными» биологическими препаратами состоит в том, что многие небольшие молекулы можно принимать перорально, тогда как биопрепараты обычно требуют инъекции или другого парентерального введения. [6]
Вторичные метаболиты
Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят вторичные метаболиты с небольшими молекулами, также известные как природные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве инструментов исследования и при открытии новых лекарств. [7] Примеры вторичных метаболитов включают:
- Алкалоиды
- Гликозиды
- Липиды
- Нерибосомальные пептиды , такие как актиномицин-D
- Феназины
- Природные фенолы (включая флавоноиды )
- Поликетид
- Терпены , включая стероиды
- Тетрапирроли .
Инструменты исследования
Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но также могут ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или на аллостерическом сайте .
Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат 13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу С , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. [9] Существует также интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , например, вренхнолол (молекула в форме гаечного ключа). [10]
Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , термофорез на микромасштабах [11] или двойная поляризационная интерферометрия для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых индуцированных конформационных изменений .
Антигеномная терапия
Малые молекулы анти-геномный терапевтические или SMAT, относится к Biodefense технологии , что цели ДНК сигнатуры во многих боевых биологических агентах. SMAT - это новые лекарственные препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальные, противовирусные и противомалярийные действия в единое терапевтическое средство, которое обеспечивает существенную экономическую выгоду и логистические преимущества для врачей и военных. [12]
Смотрите также
- Фармакология
- Склонность к наркотикам
- Правило пяти липинского
- Метаболит
- Хемогеномика
- Нейротрансмиттер
- Пептидомиметик
Рекомендации
- ^ а б Macielag MJ (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность» . В Dougherty TJ, Pucci MJ (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . С. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1.
Большинство [пероральных] лекарств из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. В отличие от этого молекулярно-массовое распределение пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярных масс 700–900.
- ^ Аркин М.Р., Уэллс Дж. А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: продвижение к мечте». Обзоры природы Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. DOI : 10.1038 / nrd1343 . PMID 15060526 . S2CID 13879559 .
- ^ Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.Й., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппле К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов в лекарства». J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . DOI : 10.1021 / jm020017n . PMID 12036371 .
- ^ Липинский CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и наркотикам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. DOI : 10.1016 / j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 .
- ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние лекарств на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .
- ^ Саманен Дж (2013). «Глава 5.2. Чем SMD отличаются от биомолекулярных лекарств?» . В Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (ред.). Введение в биологические исследования и разработки лекарственных средств с небольшими молекулами: теория и тематические исследования (Kindle ed.). Нью-Йорк: Academic Press. С. 161–203. DOI : 10.1016 / B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN 978-0-12-397176-0.
Таблица 5.13: Путь введения: Небольшие молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.
- ^ Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования в области химии натуральных продуктов . 36 . Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9.
- ^ Mfopou JK, De Groote V, Xu X, Heimberg H, Bouwens L (май 2007 г.). «Звуковой еж и другие растворимые факторы дифференциации эмбриоидных телец тормозят развитие поджелудочной железы» . Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2006-0720 . PMID 17272496 . S2CID 32726998 .
- ^ Voet JG, Voet D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-58651-7.
- ^ Ко Дж. Т., Чжэн Дж. (Сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции» . ACS Chem. Биол . 2 (9): 599–601. DOI : 10.1021 / cb700183s . PMID 17894442 .
- ^ Винкен CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, Duhr S (2010). «Анализы связывания белков в биологических жидкостях с использованием термофореза на микроуровне» . Nat Commun . 1 (7): 100. Bibcode : 2010NatCo ... 1..100W . DOI : 10.1038 / ncomms1093 . PMID 20981028 .
- ^ Левин Д.С. (2003). "Биооборона повторяет апгрейд" . Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 года .
Внешние ссылки
- Библиотеки Small + Molecule + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)