Неструктурный белок 5A ( NS5A ) представляет собой цинк-связывающий и богатый пролином гидрофильный фосфопротеин, который играет ключевую роль в репликации РНК вируса гепатита С. [1] [2] Это , как представляется, димерная форма без транса -membrane спиралей. [3]
Структура [ править ]
NS5A происходит из большого полипротеина, который транслируется из генома вируса гепатита C и подвергается посттрансляционному процессингу вирусной протеазой неструктурного белка 3 (NS3) . [4] Несмотря на отсутствие врожденной ферментативной активности, приписываемой NS5A, его функция опосредуется через взаимодействие с другими неструктурными (NS) вирусными и клеточными белками. [2] [4] NS5A имеет две фосфорилированные формы: p56 и p58, которые различаются по электрофоретической подвижности. [3] p56 в основном фосфорилируется протеинкиназой клетки-хозяина в центре и около С-конца, тогда как p58 представляет собой форму гиперфорилированного NS5A в центре богатой серином области. [3]Было предсказано, что N-концевые 30 аминокислотных остатков NS5A образуют амфипатическую α-спираль с хорошо сохранившимися характеристиками, которые необходимы для модуляции ассоциации между NS5A и мембраной ER . [3] [4] Сообщалось, что область, определяющая чувствительность к IFN (ISDR) на С-конце NS5A, выполняет сильную трансактивирующую активность, что позволяет предположить, что NS5A, вероятно, действует как активатор транскрипции . [3]
NS5A имеет три структурно различных домена: домен I, как было продемонстрировано кристаллографией , является альтернативной димерной структурой , тогда как домены II и III остаются развернутыми. [1] Кроме того, конформационная гибкость NS5A играет важную роль на нескольких стадиях инфекции HCV. [1] Также возможно, что NS5A является критическим компонентом во время репликации ВГС и субклеточной локализации, что может пролить свет на плохо изученный жизненный цикл ВГС. [1] [4] Кроме того, было показано, что NS5A модулирует полимеразную активность NS5B , РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) . [3] Что интересно, NS5A может быть РНК-связывающим белком.потому что он способен связываться с 3'UTR плюс и минус цепей РНК HCV. [3] Кроме того, NS5A является ключевым медиатором в регуляции функции и активности клеток-хозяев при инфекции HCV. [4] Таким образом, NS5A широко изучается в исследованиях HCV также из-за его способности регулировать интерфероновый (IFN) ответ клеток-хозяев. Поскольку NS5A оказывает функционально важные эффекты в регуляции репликации, сборки и выхода вируса, он считается потенциальной лекарственной мишенью для противовирусного терапевтического вмешательства. [1] [4] Действительно, низкомолекулярные препараты, эффективно воздействующие на NS5A, показали гораздо более высокую эффективность в борьбе с инфекцией ВГС, чем другие препараты. [1]Таким образом, исследования, связанные с NS5A, будут иметь важное значение для разработки одномолекулярных лекарств и комбинированной терапии противовирусных препаратов прямого действия (DAA), не содержащих pegIFN. [1]
Как мишень для наркотиков [ править ]
Многие противовирусные препараты нацелены на NS5A, например, для лечения гепатита C , иногда описываемого как ингибиторы NS5A :
- Даклатасвир , одобрение FDA 24 июля 2015 г.
- Эльбасвир , одобрен FDA 28 января 2016 г., для генотипов 1 и 4 гепатита С.
- Ледипасвир
- МК-8408
- Одаласвир
- Омбитасвир
- Равидасвир
- Саматасвир
- Велпатасвир
Внутригенное дополнение [ править ]
Множественные копии полипептида, кодируемого геном, часто могут образовывать агрегат, называемый мультимером. Когда мультимер формируется из полипептидов, продуцируемых двумя разными мутантными аллелями конкретного гена, смешанный мультимер может проявлять большую функциональную активность, чем несмешанные мультимеры, образованные каждым из мутантов по отдельности. Когда смешанный мультимер демонстрирует повышенную функциональность по сравнению с несмешанными мультимерами, это явление называется внутригенной комплементацией .
Белок NS5A представляет собой мультимер, в данном случае димер, и внутригенная комплементация дефектных по репликации аллелей NS5A была продемонстрирована Fridell et al. [5] На основе тестов попарной комплементации между различными мутантными аллелями NS5A они идентифицировали три группы комплементации, которые, как считалось, определяли три различных и генетически разделяемых функции NS5A в репликации РНК.
См. Также [ править ]
- Открытие и разработка ингибиторов NS5A
Ссылки [ править ]
- ^ Б с д е е г Belda, О; Таргетт-Адамс, П. (2012). «Низкомолекулярные ингибиторы белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С». Исследование вирусов . 170 (1–2): 1–14. DOI : 10.1016 / j.virusres.2012.09.007 . PMID 23009750 .
- ^ а б Хуанг, Y; Сташке, К; Де Франческо, Р. Тан, SL (2007). «Фосфорилирование неструктурного белка NS5A вируса гепатита С: новая парадигма репликации вирусной РНК, зависимой от фосфорилирования?». Вирусология . 364 (1): 1–9. DOI : 10.1016 / j.virol.2007.01.042 . hdl : 2434/662845 . PMID 17400273 .
- ^ Б с д е е г MacDonald, A; Харрис, М. (2004). «Вирус гепатита C NS5A: рассказы о беспорядочных связях» . Журнал общей вирусологии . 85 (Pt 9): 2485–502. DOI : 10.1099 / vir.0.80204-0 . PMID 15302943 .
- ^ Б с д е е He, Y; Сташке, К.А.; Tan, SL; Тан, SL (2006). «HCV NS5A: многофункциональный регулятор клеточных путей и репликации вирусов». Вирусы гепатита С: геномы и молекулярная биология . Horizon Bioscience. PMID 21250384 . Проверено 8 января 2021 года .
- ^ Фриделл Р.А., Валера Л., Цю Д., Кирк М.Дж., Ван С., Гао М. Внутригенная комплементация аллелей, нарушающих репликацию РНК NS5A вируса гепатита С. J Virol. 2013; 87 (4): 2320-2329. DOI: 10.1128 / JVI.02861-12
