Неструктурный белок 5B ( NS5B ) - это вирусный белок, обнаруженный в вирусе гепатита С (HCV). [1] Это РНК-зависимой РНК - полимеразы , имеющий ключевую функцию репликации вируса гепатита С в РНК с помощью вирусной РНК - нить положительную в качестве матрицы для катализа в полимеризации из рибонуклеозидтрифосфаты (рНТФ) в процессе репликации РНК . [2] [3] [4] Несколько кристаллических структур полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах были определены на основе одной и той же консенсусной последовательности BK (HCV-BK, генотип 1). [5]Структура может быть представлена формой правой руки с пальцами, ладонью и большим пальцем. Обведенный в кружок активный сайт, уникальный для NS5B, содержится в структуре белка ладони. Недавние исследования структуры белка NS5B генотипа 1b штамма J4 (HC-J4) указывают на наличие активного сайта, где происходит возможный контроль связывания нуклеотидов и инициация синтеза РНК de novo. De-novo добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. [6]
Препараты против NS5B
Несколько препаратов, имеющихся на рынке или находящихся на различных этапах исследований, нацелены на NS5B как средство предотвращения дальнейшей репликации вирусной РНК и, таким образом, лечения или лечения ВГС: [7]
- Беклабувир , в настоящее время проходит клинические испытания .
- Дасабувир (Viekira Pak), ненуклеозидный / нуклеотидный аналог, одобрен FDA в декабре 2014 года (только в комбинации с омбитасвиром , паритапревиром и ритонавиром ).
- Делеобувир , разработка прекращена.
- Филибувир , разработка прекращена.
- Радальбувир , в настоящее время проходит клинические испытания.
- Сетробувир , разработка прекращена.
- Софосбувир (Sovaldi; Harvoni (комбинация с ледипасвиром )): аналог нуклеотидов, одобрен FDA в декабре 2013 года.
Рекомендации
- ^ Геринг S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, жезлы JR (декабрь 2008). «Создание иммунных ответов против HCV с использованием дендритных клеток, содержащих микрочастицы, покрытые белком NS5» . Clin. Вакцина Иммунол . 16 (2): 163–71. DOI : 10,1128 / CVI.00287-08 . PMC 2643538 . PMID 19091993 .
- ^ Джин, Z; Левек, В; Ma, H; Джонсон, KA; Клумпп, К. (2012). «Сборка, очистка и кинетический анализ перед установившимся состоянием активного комплекса элонгации РНК-зависимой РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–83. DOI : 10.1074 / jbc.M111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022 .
- ^ Moradpour, D; Пенин, Ф; Райс, CM (2007). «Репликация вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология . 5 (6): 453–63. DOI : 10.1038 / nrmicro1645 . PMID 17487147 .
- ^ Ригат, К .; Wang, Y .; Гудыма, TW; Дин, М .; Чжэн, X .; Gentles, RG; Beno, BR; Gao, M .; Робертс, С.Б. (2010). «Лиганд-индуцированные изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Противовирусные исследования . 88 (2): 197–206. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2010.08.014 . PMID 20813137 .
- ^ Biswal, BK; Черный, ММ; Wang, M .; Chan, L .; Яннопулос, CG; Bilimoria, D .; Nicolas, O .; Bedard, J .; Джеймс, Миннесота (2005). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–18210. DOI : 10.1074 / jbc.M413410200 . PMID 15746101 .
- ^ О'Фаррелл, Д; Троубридж, Р; Роулендс, D; Jäger, J (2003). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (02) 01439-0 . PMID 12589751 .
- ^ Biswal, BK; Ван, М; Черный, ММ; Чан, L; Яннопулос, CG; Билимория, Д; Бедард, Дж; Джеймс, Миннесота (2006). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, раскрывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .