Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Поток информации внутри ячейки. ДНК сначала транскрибируется в РНК, которая затем транслируется в белок. (См. Центральную догму молекулярной биологии ).
Структура мРНК, приблизительно в масштабе мРНК человека, где средняя длина 3'UTR составляет 700 нуклеотидов

В молекулярной генетики , то три главным нетранслируемой области ( 3'-UTR ) представляет собой сечение матричной РНК (мРНК) , который непосредственно следует за перевод кодон терминации . 3'-UTR часто содержит регуляторные области, которые посттранскрипционно влияют на экспрессию генов .

Во время экспрессии гена молекула мРНК транскрибируется из последовательности ДНК и позже транслируется в белок . Некоторые участки молекулы мРНК не транслируются в белок, включая 5'-кэп , 5'-нетранслируемую область , 3'-нетранслируемую область и поли (А) хвост . Регуляторные области в 3'-нетранслируемой области могут влиять на полиаденилирование , эффективность трансляции, локализацию и стабильность мРНК. [1] [2] 3'-UTR содержит как сайты связывания для регуляторных белков, так и микроРНК.(миРНК). Связываясь со специфическими сайтами в 3'-UTR, miRNA могут снижать экспрессию генов различных мРНК, либо ингибируя трансляцию, либо напрямую вызывая деградацию транскрипта. 3'-UTR также имеет области сайленсера, которые связываются с репрессорными белками и будут ингибировать экспрессию мРНК.

Многие 3'-UTR также содержат элементы, богатые AU (ARE). Белки связывают ARE, чтобы локализованно влиять на стабильность или скорость распада транскриптов или влиять на инициацию трансляции. Кроме того, 3'-UTR содержит последовательность AAUAAA, которая направляет добавление нескольких сотен остатков аденина, называемых поли (A) хвостом, к концу транскрипта мРНК. Поли (A) связывающий белок (PABP) связывается с этим хвостом, внося вклад в регуляцию трансляции, стабильности и экспорта мРНК. Например, PABP, связанный с поли (A) хвостом, взаимодействует с белками, связанными с 5'-концом транскрипта, вызывая циркуляризацию мРНК, которая способствует трансляции.

3'-UTR может также содержать последовательности, которые привлекают белки, чтобы связывать мРНК с цитоскелетом , транспортировать ее к ядру клетки или от него или выполнять другие типы локализации. Помимо последовательностей в 3'-UTR, физические характеристики области, включая ее длину и вторичную структуру , способствуют регуляции трансляции. Эти разнообразные механизмы регуляции генов гарантируют, что правильные гены экспрессируются в правильных клетках в соответствующее время.

Физические характеристики [ править ]

3'-UTR мРНК выполняет множество регуляторных функций, которые контролируются физическими характеристиками региона. Одной из таких характеристик является длина 3'-UTR, которая в геноме млекопитающих значительно варьируется. Эта область транскрипта мРНК может варьироваться от 60 нуклеотидов до примерно 4000. [3] В среднем длина 3'-UTR у человека составляет примерно 800 нуклеотидов, в то время как средняя длина 5'-UTR составляет всего около 200 нуклеотидов. [4]Длина 3'-UTR важна, поскольку более длинные 3'-UTR связаны с более низкими уровнями экспрессии гена. Одно из возможных объяснений этого феномена состоит в том, что более длинные области имеют более высокую вероятность обладания большим количеством сайтов связывания miRNA, которые обладают способностью ингибировать трансляцию. Помимо длины, нуклеотидный состав также значительно различается между 5'- и 3'-UTR. Средний процент G + C 5'-UTR у теплокровных позвоночных составляет около 60% по сравнению только с 45% для 3'-UTR. Это важно, поскольку наблюдалась обратная корреляция между G + C% 5 'и 3'-UTR и их соответствующими длинами. UTR, которые бедны GC, обычно длиннее, чем UTR, расположенные в геномных областях, богатых GC. [4]

Последовательности в 3'-UTR также обладают способностью деградировать или стабилизировать транскрипт мРНК. Модификации, контролирующие стабильность транскрипта, позволяют быстро контролировать экспрессию гена без изменения скорости трансляции. Одна группа элементов в 3'-UTR, которые могут помочь дестабилизировать транскрипт мРНК, - это AU-богатые элементы (ARE). Эти элементы имеют размер от 50 до 150 пар оснований и обычно содержат несколько копий пентануклеотида AUUUA. Ранние исследования показали, что ARE могут различаться по последовательности и делиться на три основных класса, которые различаются количеством и расположением мотивов. [1] Другой набор элементов, который присутствует как в 5 ', так и в 3'-UTR, - это железные ответные элементы.(IRE). IRE представляет собой структуру стержень-петля в нетранслируемых областях мРНК, которые кодируют белки, участвующие в метаболизме клеточного железа. Транскрипт мРНК, содержащий этот элемент, либо разрушается, либо стабилизируется в зависимости от связывания конкретных белков и концентраций внутриклеточного железа. [3]

Стеблевая структура молекулы РНК

3'-UTR также содержит последовательности, которые сигнализируют о добавлении, которое необходимо сделать, либо к самому транскрипту, либо к продукту трансляции. Например, в 3'-UTR присутствуют два разных сигнала полиаденилирования, которые сигнализируют о добавлении поли (А) хвоста. Эти сигналы инициируют синтез поли (А) хвоста определенной длины, составляющей около 250 пар оснований. [1] Используемый первичный сигнал представляет собой сигнал ядерного полиаденилирования (PAS) с последовательностью AAUAAA, расположенной ближе к концу 3'-UTR. [3] Однако на ранней стадии развития цитоплазматическое полиаденилированиеможет происходить вместо этого и регулировать активацию трансляции материнских мРНК. Элемент, который управляет этим процессом, называется CPE, богатый AU и также расположенный в 3'-UTR. CPE обычно имеет структуру UUUUUUAU и обычно находится в пределах 100 пар оснований от ядерного PAS. [3] Еще одним специфическим дополнением, о котором сигнализирует 3'-UTR, является включение селеноцистеина в кодоны UGA мРНК, кодирующих селенопротеины. Обычно кодон UGA кодирует остановку трансляции, но в этом случае консервативная структура стержень-петля, называемая последовательностью вставки селеноцистеина (SECIS), вместо этого вызывает вставку селеноцистеина. [4]

Роль в экспрессии генов [ править ]

3'-нетранслируемая область играет решающую роль в экспрессии генов, влияя на локализацию, стабильность, экспорт и эффективность трансляции мРНК. Он содержит различные последовательности, которые участвуют в экспрессии генов, включая элементы ответа микроРНК (MRE), AU-богатые элементы (ARE) и поли (A) хвост. Кроме того, структурные характеристики 3'-UTR, а также использование им альтернативного полиаденилирования играют роль в экспрессии генов.

Роль miRNA в регуляции генов

Элементы ответа MicroRNA [ править ]

3'-UTR часто содержит элементы ответа микроРНК (MRE), которые представляют собой последовательности, с которыми связываются миРНК. miRNA - это короткие некодирующие молекулы РНК, способные связываться с транскриптами мРНК и регулировать их экспрессию. Один механизм miRNA включает частичное спаривание оснований 5'-затравочной последовательности miRNA с MRE в 3'-UTR мРНК; это связывание затем вызывает репрессию трансляции.

Элементы, богатые Австралийским Союзом [ править ]

В дополнение к содержанию MRE, 3'-UTR также часто содержит AU-богатые элементы (ARE) , которые имеют длину от 50 до 150 п.н. и обычно включают множество копий последовательности AUUUA. Связывающие белки ARE (ARE-BP) связываются с элементами, богатыми AU, способом, который зависит от типа ткани, типа клетки, времени, клеточной локализации и окружающей среды. В ответ на различные внутриклеточные и внеклеточные сигналы ARE-BP могут способствовать распаду мРНК, влиять на стабильность мРНК или активировать трансляцию. Этот механизм регуляции генов участвует в росте клеток, дифференцировке клеток и адаптации к внешним раздражителям. Следовательно, он действует на транскрипты, кодирующие цитокины , факторы роста , опухолевые супрессоры, протоонкогены ,циклины , ферменты , факторы транскрипции , рецепторы и мембранные белки . [1]

Поли (A) хвост [ править ]

Циркуляризация транскрипта мРНК опосредуется белками, взаимодействующими с 5'-кэпом и поли (А) хвостом.

Поли (A) хвост содержит сайты связывания для поли (A) связывающих белков (PABP). Эти белки взаимодействуют с другими факторами, влияя на экспорт, стабильность, распад и трансляцию мРНК. PABP, связанные с поли (A) хвостом, могут также взаимодействовать с белками, такими как факторы инициации трансляции, которые связаны с 5'-кэпом мРНК. Это взаимодействие вызывает циркуляризацию транскрипта, что впоследствии способствует инициации трансляции. Кроме того, он обеспечивает эффективную трансляцию, вызывая рециклинг рибосом . [1] [2]В то время как наличие поли (A) -хвоста обычно способствует запуску трансляции, его отсутствие или удаление часто приводит к опосредованной экзонуклеазой деградации мРНК. Само полиаденилирование регулируется последовательностями в 3'-UTR транскрипта. Эти последовательности включают цитоплазматические элементы полиаденилирования (CPE), которые представляют собой богатые уридином последовательности, которые вносят вклад как в активацию, так и в репрессию полиаденилирования. CPE-связывающий белок (CPEB) связывается с CPE в сочетании с множеством других белков, чтобы вызвать различные ответы. [2]

Структурные характеристики [ править ]

Хотя последовательность, составляющая 3'-UTR, вносит большой вклад в экспрессию гена, структурные характеристики 3'-UTR также играют большую роль. В общем, более длинные 3'-UTR соответствуют более низким скоростям экспрессии, поскольку они часто содержат больше miRNA и сайтов связывания белков, которые участвуют в ингибировании трансляции. [1] [2] [5] Человектранскрипты обладают 3'-UTR, которые в среднем вдвое длиннее 3'-UTR других млекопитающих. Эта тенденция отражает высокий уровень сложности регуляции генов человека. Помимо длины, вторичная структура 3'-нетранслируемой области также выполняет регуляторные функции. Белковые факторы могут способствовать или нарушать сворачивание области в различные вторичные структуры. Наиболее распространенной структурой является стержень-петля, которая обеспечивает каркас для РНК-связывающих белков и некодирующих РНК, влияющих на экспрессию транскрипта. [1]

Альтернативное полиаденилирование приводит к транскриптам с разными 3'-UTR.

Альтернативное полиаденилирование [ править ]

Другой механизм, затрагивающий структуру 3'-UTR, называется альтернативным полиаденилированием (APA), в результате которого изоформы мРНК отличаются только своими 3'-UTR. Этот механизм особенно полезен для сложных организмов, поскольку он обеспечивает средства экспрессии одного и того же белка, но в разных количествах и в разных местах. Он используется примерно половиной генов человека. APA может быть результатом наличия нескольких сайтов полиаденилирования или взаимоисключающих концевых экзонов . Поскольку он может влиять на присутствие белков и сайтов связывания miRNA, APA может вызывать дифференциальную экспрессию транскриптов мРНК, влияя на их стабильность, экспорт в цитоплазму и эффективность трансляции. [1] [5] [6]

Методы исследования [ править ]

Ученые используют ряд методов для изучения сложных структур и функций 3 ′ UTR. Даже если показано, что данная 3'-UTR в мРНК присутствует в ткани, необходимо определить эффекты локализации, функционального периода полужизни, эффективности трансляции и транс-действующих элементов, чтобы понять полную функциональность 3'-UTR. . [7]Вычислительные подходы, в первую очередь с помощью анализа последовательностей, показали наличие ARE примерно в 5-8% человеческих 3'-UTR и присутствие одной или нескольких мишеней miRNA в 60% или более человеческих 3'-UTR. Программное обеспечение может быстро сравнивать миллионы последовательностей одновременно, чтобы найти сходство между различными 3'-UTR в геноме. Экспериментальные подходы использовались для определения последовательностей, которые ассоциируются со специфическими РНК-связывающими белками; в частности, недавние улучшения в методах секвенирования и перекрестного сшивания позволили точно картировать сайты связывания белков в транскрипте. [8]Индуцированные сайт-специфические мутации, например те, которые влияют на кодон терминации, сигнал полиаденилирования или вторичную структуру 3'-UTR, могут показать, как мутированные области могут вызывать нарушение регуляции трансляции и заболевание. [9] Эти типы методов для всего транскрипта должны помочь нам понять известные цис-элементы и транс-регуляторные факторы в 3'-UTRs.

Болезнь [ править ]

Заболевания, вызванные различными мутациями в 3'-UTR

Мутации 3'-UTR могут иметь очень серьезные последствия, потому что одно изменение может отвечать за измененную экспрессию многих генов. Транскрипционно мутация может затронуть только аллель и гены, которые физически связаны. Однако, поскольку белки, связывающие 3'-UTR, также участвуют в процессинге и ядерном экспорте мРНК, мутация также может влиять на другие неродственные гены. [9] Нарушение регуляции ARE-связывающих белков (AUBP) из-за мутаций в AU-богатых регионах может привести к заболеваниям, включая онкогенез (рак), гематопоэтические злокачественные новообразования, лейкемогенез и расстройства спектра задержки развития / аутизма. [10] [11] [12] Увеличенное количество тринуклеотидных повторов (CTG) в 3'-UTRГен протеинкиназы dystrophia myotonica (DMPK) вызывает миотоническую дистрофию . [7] Вставка 3-килобазным ретранслятором последовательностей тандемных повторов в 3'-UTR белка фукутина связана с врожденной мышечной дистрофией Фукуямы. [7] Элементы в 3'-UTR также были связаны с человеческим острой миелоидной лейкемии , альфа-талассемии , нейробластомы , Keratinopathy , аниридией , синдром IPEX и врожденных пороков сердца . [9] Несколько выявленных опосредованных UTR заболеваний лишь намекают на бесчисленные связи, которые еще предстоит обнаружить.

Будущее развитие [ править ]

Несмотря на наше текущее понимание 3'-UTR, они все еще остаются относительной загадкой. Поскольку мРНК обычно содержат несколько перекрывающихся элементов управления, часто бывает трудно определить идентичность и функцию каждого элемента 3'-UTR, не говоря уже о регуляторных факторах, которые могут связываться с этими сайтами. Кроме того, каждая 3'-UTR содержит множество альтернативных AU-богатых элементов и сигналов полиаденилирования. Эти цис- и транс-действующие элементы, наряду с miRNA, предлагают практически безграничный диапазон возможностей контроля в пределах одной мРНК. [7] Будущие исследования за счет более широкого использования профилирования рибосом на основе глубокого секвенирования выявят больше регуляторных тонкостей, а также новые элементы управления и AUBP. [1] Кроме того, окончательная судьба стенограммы зависит отпуть передачи сигнала, в котором он участвует, поэтому дальнейшие исследования в этой области кажутся многообещающими.

См. Также [ править ]

  • Пять основных непереведенных регионов
  • UTRdb
  • UTRome

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h я Барретт, Люси У .; Флетчер, Сью; Уилтон, Стив Д. (27 апреля 2012 г.). «Регулирование экспрессии эукариотических генов с помощью нетранслируемых участков гена и других некодирующих элементов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (21): 3613–3634. DOI : 10.1007 / s00018-012-0990-9 . PMC  3474909 . PMID  22538991 .
  2. ^ a b c d Пишон, Ксавье; А. Уилсон, Линдси; Стоунли, Марк; Бастид, Амандин; Король, Елена; Сомерс, Джоанна; Э. Уиллис, Энн (1 июля 2012 г.). «РНК-связывающий белок / Взаимодействие элемента РНК и контроль трансляции» . Современная наука о белках и пептидах . 13 (4): 294–304. DOI : 10.2174 / 138920312801619475 . PMC 3431537 . PMID 22708490 .  
  3. ^ a b c d Хескет, Джон (23 сентября 2005 г.). 3'UTR и правила . Энциклопедия наук о жизни . DOI : 10.1038 / npg.els.0005011 . ISBN 978-0470016176.
  4. ^ a b c Миньоне, Флавио; Грациано Песоле (15 августа 2011 г.). Нетранслируемые области мРНК (UTR) . eLS . DOI : 10.1002 / 9780470015902.a0005009.pub2 . ISBN 978-0470016176.
  5. ^ а б Ди Джаммартино, Дафне Кампильи; Нисида, Кенсей; Мэнли, Джеймс Л. (2011). «Механизмы и последствия альтернативного полиаденилирования» . Молекулярная клетка . 43 (6): 853–866. DOI : 10.1016 / j.molcel.2011.08.017 . PMC 3194005 . PMID 21925375 .  
  6. ^ Праудфут, штат Нью - Джерси (2011). «Конец сообщения: poly (A) сигналы тогда и сейчас» . Гены и развитие . 25 (17): 1770–1782. DOI : 10,1101 / gad.17268411 . PMC 3175714 . PMID 21896654 .  
  7. ^ a b c d Конн, Беатрис; Штутц, Андре; Вассалли, Жан-Доминик (1 июня 2000 г.). «3'-нетранслируемая область информационной РНК: молекулярная« горячая точка »патологии?». Природная медицина . 6 (6): 637–641. DOI : 10.1038 / 76211 . PMID 10835679 . 
  8. ^ Чжао, Вт .; Благев, Д .; Поллак, JL; Эрле, ди-джей (4 мая 2011 г.). «К систематическому пониманию 3 'нетранслируемых областей мРНК» . Труды Американского торакального общества . 8 (2): 163–166. DOI : 10,1513 / pats.201007-054MS . PMC 3131834 . PMID 21543795 .  
  9. ^ a b c Чаттерджи, Сангита; Пал, Джаянта К. (1 мая 2009 г.). «Роль 5'- и 3'-нетранслируемых участков мРНК в заболеваниях человека» . Биология клетки . 101 (5): 251–262. DOI : 10.1042 / BC20080104 . PMID 19275763 . 
  10. ^ Baou, M .; Нортон, JD; Мерфи, Джей Джей (13 сентября 2011 г.). «AU-богатые РНК-связывающие белки в гемопоэзе и лейкемогенезе» . Кровь . 118 (22): 5732–5740. DOI : 10.1182 / кровь-2011-07-347237 . PMID 21917750 . 
  11. Перейти ↑ Khabar, Khalid SA (22 мая 2010 г.). «Посттранскрипционный контроль при хроническом воспалении и раке: акцент на AU-богатые элементы» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (17): 2937–2955. DOI : 10.1007 / s00018-010-0383-х . PMC 2921490 . PMID 20495997 .  
  12. ↑ Зуль, Джошуа А. (24 ноября 2015 г.). «Вариант 3'-нетранслируемой области в FMR1 устраняет трансляцию FMRP, зависящую от нейрональной активности, путем нарушения связывания РНК-связывающего белка HuR» . Труды Национальной академии наук США . 112 (47): E6553–61. DOI : 10.1073 / pnas.1514260112 . PMC 4664359 . PMID 26554012 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Мазумдер Б., Сешадри В., Фокс П.Л. (2003). «Управление трансляцией с помощью 3'-UTR: цели определяют средства». Trends Biochem. Sci . 28 (2): 91–8. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (03) 00002-1 . PMID  12575997 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Краткое введение в регуляторные элементы мРНК
  • UTResource 3 'Анализ UTR
  • UTRome.org 3 'UTRs у нематод
  • Медицинская тематическая рубрика : 3 'Непереведенные области