Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Silencer (ДНК) )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Смотрите также: Молекулярная биология

В генетике , A Глушитель представляет собой ДНК - последовательность , способную связываться факторов регуляции транскрипции , называемые репрессоры . ДНК содержит гены и обеспечивает матрицу для производства информационной РНК (мРНК). Эта мРНК затем транслируется в белки. Когда белок-репрессор связывается с сайлентблоком ДНК, РНК-полимераза не может транскрибировать последовательность ДНК в РНК. При заблокированной транскрипции перевод РНК в белки невозможен. Таким образом, глушители предотвратить гены от быть выражен как белки. [1]

РНК-полимераза, ДНК-зависимый фермент, транскрибирует последовательности ДНК, называемые нуклеотидами , в направлении от 3 'до 5', в то время как комплементарная РНК синтезируется в направлении от 5 'до 3'. РНК похожа на ДНК, за исключением того, что РНК содержит урацил вместо тимина, который образует пару оснований с аденином. Важной областью для активности репрессии и экспрессии генов, обнаруженных в РНК, является 3'-нетранслируемая область . Это область на 3'-конце РНК, которая не будет транслироваться в белок, но включает множество регуляторных областей.

О глушителях пока известно немного, но ученые продолжают исследования в надежде классифицировать больше типов, мест в геноме и болезней, связанных с глушителями. [2] [3]

Химическая структура ДНК с водородными связями между нуклеотидами представлена ​​пунктирными линиями.

Функциональность [ править ]

Места в геноме [ править ]

3'-нетранслируемая область мРНК, помеченная 3 'UTR. Обычно мРНК человека составляет около 700 нуклеотидов.

Сайленсер - это специфичный для последовательности элемент, который оказывает негативное влияние на транскрипцию его конкретного гена. Есть много положений, в которых может располагаться глушитель в ДНК. Наиболее распространенное положение находится выше целевого гена, где он может помочь подавить транскрипцию гена. [4] Это расстояние может сильно варьироваться от -20 до -2000 пар оснований перед геном. Определенные сайленсеры можно найти ниже промотора, расположенного внутри интрона или экзона самого гена. Глушители также были обнаружены в 3 первичных нетранслируемых областях (3 'UTR) мРНК. [5]

Простое изображение того, как энхансер и глушитель влияют на функцию промоторной области

Типы [ править ]

В настоящее время в ДНК существует два основных типа сайленсеров: классический элемент сайленсера и неклассический негативный регуляторный элемент (NRE). В классических сайленсерах ген активно репрессируется элементом сайленсера, в основном за счет вмешательства в сборку общего фактора транскрипции (GTF). [5] NRE пассивно репрессируют ген, обычно путем ингибирования других элементов, расположенных выше гена. Среди NRE есть определенные сайленсеры, которые зависят от ориентации, что означает, что фактор связывания связывается в определенном направлении относительно других последовательностей. Считается, что сайленсеры, зависимые от промотора, являются элементами сайленсера, поскольку они зависят от положения и ориентации, но также должны использовать фактор, специфичный для промотора. [5]Недавно были открыты элементы ответа группы Polycomb (PRE), которые могут разрешать и ингибировать репрессию в зависимости от белка, связанного с ним, и наличия некодирующей транскрипции. [4]

Механизмы [ править ]

Для классических глушителей путь передачи сигналов относительно прост. Поскольку репрессия активна, сайленсерные элементы нацелены на сборку GTF, необходимую для транскрипции гена. Эти элементы глушителя в основном расположены перед геном и могут варьироваться от коротких до больших расстояний. Для сайленсеров дальнего действия было замечено, что ДНК будет образовывать петлю, чтобы приблизить сайленсер к промотору и вывести из петли мешающую ДНК. [4] Глушители также нацелены на участки геликазы в ДНК, которые богаты аденином и тимином (AT) и склонны к раскручиванию ДНК, оставляя место для инициации транскрипции. Подавленная активность геликазы приводит к подавлению транскрипции. Это обычно наблюдается в человеческом тиреотропине-β.промотор гена. NRE могут вызывать изгиб в промоторной области для блокирования взаимодействий, как видно, когда NRE связывается с Yin-Yang 1 ( YY1 ), [5], а также фланкирует регуляторные сигналы или промоторные области. Когда область глушителя расположена внутри интрона, могут быть два типа репрессий. Во-первых, это может быть физическая блокировка места монтажа. Во-вторых, в ДНК может быть изгиб, который ингибирует процессинг РНК. [5]

Когда глушитель находится в экзоне или нетранслируемой области, он будет в основном классическим или позиционно-зависимым. Однако эти сайленсеры могут выполнять свою деятельность до транскрипции. [5] Большинство сайленсеров конститутивно экспрессируются в организмах, позволяя активировать ген только путем ингибирования сайленсера или активации области энхансера. Лучшим примером этого является фактор, ограничивающий нейроны, глушитель (NRSF), который продуцируется геном REST . Ген REST продуцирует NRSF, чтобы подавить транскрипцию нейрональных генов, которые необходимы для локализации нейрональной ткани. Когда сайленсер репрессирует REST , NRSF также ингибируется, обеспечивая транскрипцию нейрональных генов.[5]

Сходства с энхансерами [ править ]

См. Также: Энхансеры

Еще один регуляторный элемент, расположенный выше гена, - энхансер . Энхансеры действуют как «включающий» переключатель в экспрессии гена и активируют промоторную область конкретного гена, в то время как сайленсеры действуют как «выключатель». Хотя эти два регуляторных элемента работают друг против друга, оба типа последовательностей влияют на промоторную область очень сходным образом. [4] Поскольку глушители не были полностью идентифицированы и проанализированы, обширные исследования энхансеров помогли биологам понять механику глушителя. Энхансеры можно найти во многих из тех же областей, где обнаружены сайленсеры, например, перед промотором многими парами тысяч оснований или даже ниже в интроне гена. [4]Образование петель ДНК также является модельной функцией, используемой энхансерами для уменьшения близости промотора к энхансеру. Энхансеры также работают с факторами транскрипции, чтобы инициировать экспрессию, так же, как сайленсеры могут работать с репрессорами. [4]

У прокариот и эукариот [ править ]

Прокариоты [ править ]

1: РНК-полимераза, 2: репрессор (LacI), 3: промотор, 4: оператор, 5: лактоза, 6: lacZ, 7: lacY, 8: lacA. Вверху: lac- оперон изначально подавляется, потому что отсутствует лактоза, которая ингибирует репрессор. Внизу: Репрессор LacI ингибируется, потому что он связывается с лактозой, и транскрипция lac- оперона инициируется для расщепления лактозы.

Есть несколько различий в регуляции метаболического контроля у эукариот и прокариот. Прокариоты изменяют количество определенных ферментов, вырабатываемых в их клетках, чтобы регулировать экспрессию генов, что является медленным метаболическим контролем, а также регулируют ферментативные пути с помощью таких механизмов, как ингибирование обратной связи и аллостерическая регуляция , которая представляет собой быстрый метаболический контроль. [6] Гены прокариот сгруппированы вместе на основе сходных функций в единицы, называемые оперонами, которые состоят из промотора и оператора.. Оператор является сайтом связывания репрессора и, таким образом, выполняет функцию, эквивалентную области сайленсера в ДНК эукариот. Когда белок-репрессор связан с оператором, РНК-полимераза не может связываться с промотором, чтобы инициировать транскрипцию оперона.

Подавление lac- оперона [ править ]

Лаковый оперон в прокариоте кишечной палочке состоит из генов , которые производят ферменты , чтобы сломать лактозы. Его оперон - пример прокариотического глушителя. Три функциональных гена в этом опероне - это lacZ, lacY и lacA. [6] Репрессорный ген lacI будет производить репрессорный белок LacI, который находится под аллостерической регуляцией. Эти гены активируются наличием в клетке лактозы, которая действует как эффектормолекула, которая связывается с LacI. Когда репрессор связан с лактозой, он не будет связываться с оператором, что позволяет РНК-полимеразе связываться с промотором, чтобы инициировать транскрипцию оперона. Когда аллостерический сайт репрессора не связан с лактозой, его активный сайт будет связываться с оператором, чтобы предотвратить транскрибирование генов оперона lac РНК-полимеразой .

Эукариоты [ править ]

Эукариоты имеют гораздо больший геном и, следовательно, имеют другие методы регуляции генов, чем у прокариот. Все клетки в эукариотическом организме имеют одинаковую ДНК, но специфицированы посредством дифференциальной экспрессии генов, феномена, известного как генетическая тотипотентность . [7] Однако для того, чтобы клетка могла экспрессировать гены для правильного функционирования, гены должны тщательно регулироваться для выражения правильных свойств. Гены у эукариот контролируются на транскрипционном , посттранскрипционном , трансляционном и посттрансляционном уровнях. [8]На уровне транскрипции экспрессия генов регулируется изменением скорости транскрипции. Гены, кодирующие белки, включают экзоны, которые будут кодировать полипептиды, интроны, которые удаляются из мРНК перед трансляцией белков, сайт начала транскрипции, в котором связывается РНК-полимераза, и промотор. [9]

Смотрите также: Регулирование экспрессии генов
ДНК транскрибируется в мРНК, интроны сплайсируются во время посттранскрипционной регуляции, а оставшиеся экзоны составляют мРНК.

Подавление коробки ТАТА [ править ]

Гены эукариот содержат промотор, расположенный выше по течению, и основной промотор, также называемый базальным промотором. Обычным базальным промотором является последовательность TATAAAAAA, известная как TATA-бокс . ТАТА-бокс представляет собой комплекс с несколькими различными белками, включая фактор транскрипции II D (TFIID), который включает ТАТА-связывающий белок (ТВР), который связывается с ТАТА-боксом вместе с 13 другими белками, которые связываются с ТВР. Связывающие белки ТАТА-бокса также включают фактор транскрипции II B (TFIIB), который связывается как с ДНК-, так и с РНК-полимеразами. [9]

Глушители у эукариот контролируют экспрессию генов на уровне транскрипции, на котором мРНК не транскрибируется. Эти последовательности ДНК могут действовать как сайленсеры или энхансеры в зависимости от фактора транскрипции, который связывается с последовательностью, и связывание этой последовательности будет препятствовать связыванию промоторов, таких как ТАТА-бокс, с РНК-полимеразой. [7] Репрессорный белок может иметь области, которые связываются с последовательностью ДНК, а также области, которые связываются с факторами транскрипции, собранными на промоторе гена, что может создать механизм образования петель хромосомы. [9] Зацикливание приближает сайленсеры к промоторам, чтобы группы белков, необходимые для оптимальной экспрессии генов, работали вместе.

ТАТА-бокс, обычный базальный промотор у эукариот. Блок TATA сгруппирован с TFIIB, а сайт инициатора транскрипции и нижележащий промоторный элемент расположены на расстоянии нескольких пар оснований.

Мутировавшие глушители, наследственные болезни и их эффекты [ править ]

Генетические мутации возникают при изменении нуклеотидных последовательностей в организме. Эти мутации приводят не только к наблюдаемым фенотипическим влияниям у человека, но также к изменениям, которые фенотипически не обнаруживаются. Источниками этих мутаций могут быть ошибки во время репликации, спонтанные мутации, а также химические и физические мутагены ( УФ и ионизирующее излучение , тепло). [10] Глушители, закодированные в геноме, подвержены таким изменениям, которые во многих случаях могут привести к серьезным фенотипическим и функциональным отклонениям. В общих чертах, мутации в элементах или областях глушителя могут приводить либо к ингибированию действия глушителя, либо к сохраняющейся репрессии необходимого гена. Затем это может привести к выражению или подавлению нежелательного фенотипа, который может повлиять на нормальную функциональность определенных систем организма. Среди множества сайленсерных элементов и белков, REST / NSRF является важным фактором сайленсера, который имеет множество воздействий, не только на нервные аспекты развития. Фактически, во многих случаях REST / NSRF действует вместе с RE-1 / NRSE, подавляя и влияя на ненейрональные клетки. [11] Его эффекты варьируются от лягушек (Xenopus laevis ) для человека, с многочисленными эффектами в фенотипе, а также в развитии. У Xenopus laevis нарушение или повреждение REST / NRSF было связано с аномальным формированием эктодермального паттерна во время развития и значительными последствиями для нервной трубки, черепных ганглиев и развития глаз. [12] У людей дефицит глушителя REST / NSRF коррелировал с болезнью Хантингтона из-за снижения транскрипции BDNF .

Более того, продолжающиеся исследования показывают, что NRSE участвует в регуляции гена ANP, чрезмерная экспрессия которого может привести к гипертрофии желудочков . [13] Мутации в комплексах Polycomb-group (PcG) также представили значительные изменения в физиологических системах организмов. Следовательно, модификация элементов и последовательностей глушителя может привести либо к разрушительным, либо к незаметным изменениям.

См. Также: фактор транскрипции, подавляющий RE1.
Правильная нейронная складка. Специализированные клетки, называемые хордой (A), побуждают эктодерму над ней стать примитивной нервной системой. (B) Формы нервной трубки (C) Дает начало головному и спинному мозгу. (D) Клетки нервного гребня будут мигрировать в разные области эмбриона, чтобы инициировать развитие глии, пигментов и других нервных структур. Аномальное формирование паттерна эктодермы вызывает ненормальное и отсутствие нервного складывания.

REST / NRSF в Xenopus laevis [ править ]

Эффекты и влияния RE1 / NRSE и REST / NRSF значительны в ненейрональных клетках, которые требуют репрессии или молчания нейронных генов. Эти элементы-глушители также регулируют экспрессию генов, которые не индуцируют нейрон-специфические белки, и исследования показали обширное влияние этих факторов на клеточные процессы. У Xenopus laevis дисфункция или мутация RE1 / NRSE и REST / NRSF продемонстрировали значительное влияние на нервную трубку , черепные ганглии и развитие глаз. [12] Все эти изменения могут быть связаны с неправильным формированием паттерна эктодермы.во время разработки Xenopus. Таким образом, мутация или изменение либо в области сайленсинга RE1 / NRSE, либо в сайленсирующем факторе REST / NRSF может нарушить правильную дифференцировку и спецификацию нейроэпителиального домена, а также препятствовать образованию кожи или эктодермы. [12] Отсутствие этих факторов приводит к снижению выработки костного морфогенетического белка (BMP), что приводит к недостаточному развитию нервного гребня . [12] Следовательно, эффекты NRSE и NRSF имеют фундаментальное значение для нейрогенеза развивающегося эмбриона, а также на ранних стадиях формирования эктодермального паттерна. В конечном итоге неадекватное функционирование этих факторов может привести к аберрантной нервной трубке, черепным ганглиям и развитию глаз уXenopus .

Смотрите также: африканская когтистая лягушка

REST / NSRF и болезнь Хантингтона [ править ]

Смотрите также: Хантингтин

Болезнь Хантингтона (БХ) - это наследственное нейродегенеративное заболевание, симптомы которого появляются у человека в середине зрелого возраста. Наиболее заметными симптомами этого прогрессирующего заболевания являются когнитивные и двигательные нарушения, а также изменения в поведении. [14] Эти нарушения могут перерасти в слабоумие , хорею и в конечном итоге смерть. На молекулярном уровне HD возникает в результате мутации в белке хантингтина (Htt). Более конкретно, существует аномальное повторение последовательности CAG по направлению к 5'-концу гена, что затем приводит к развитию токсичного полиглутамина.(polyQ) растягиваются в белке. Мутировавший белок Htt влияет на собственные нервные функции человека, ингибируя действие REST / NRSF.

REST / NRSF является важным элементом-глушителем, который связывается с регуляторными областями, чтобы контролировать экспрессию определенных белков, участвующих в нервных функциях. Механические действия хантингтина до сих пор полностью не изучены, но корреляция между Htt и REST / NRSF существует при разработке HD. Присоединяясь к REST / NRSF, мутировавший белок хантингтин подавляет действие элемента глушителя и удерживает его в цитозоле. Таким образом, REST / NRSF не может проникать в ядро ​​и связываться с регуляторным элементом RE-1 / NRSE из 21 пары оснований. Адекватная репрессия конкретных генов-мишеней имеет фундаментальное значение, поскольку многие из них участвуют в правильном развитии нейрональных рецепторов, нейротрансмиттеров., белки синаптических везикул и белки каналов. Недостаток в правильном развитии этих белков может вызвать нервные дисфункции, наблюдаемые при болезни Хантингтона. В дополнение к отсутствию репрессии из-за неактивного REST / NRSF, мутировавший белок хантингтин может также снижать транскрипцию гена нейротропного фактора мозга (BDNF). BDNF влияет на выживание и развитие нейронов центральной нервной системы, а также периферической нервной системы. Эта аномальная репрессия происходит, когда область RE1 / NRSE в области промотора BDNF активируется связыванием REST / NRSF, что приводит к отсутствию транскрипции гена BDNF. [15] Следовательно, аномальная репрессия белка BDNF предполагает значительное влияние на болезнь Хантингтона.

Текущие исследования REST / NRSF и гипертрофии желудочков у млекопитающих [ править ]

Смотрите также: предсердный натрийуретический пептид

REST / NRSF в сочетании с RE1 / NRSE также действует вне нервной системы как регуляторы и репрессоры. Текущие исследования связывают активность RE1 / NRSE с регуляцией экспрессии гена предсердного натрийуретического пептида ( ANP ). [13] Регуляторная область NRSE присутствует в 3'-нетранслируемой области гена ANP и действует как медиатор для его соответствующей экспрессии. Белок, кодируемый геном ANP , важен во время эмбрионального развития для созревания и развития сердечных миоцитов . Однако в раннем детстве и во взрослом возрасте экспрессия ANP в желудочке подавляется или сводится к минимуму. Таким образом, аномальная индукция ANPген может привести к гипертрофии желудочков и тяжелым сердечным последствиям. Для поддержания репрессии гена NRSF (нейрон-рестриктивный фактор сайленсера) или REST связывается с участком NRSE в 3'-нетранслируемой области гена ANP . Кроме того, комплекс NRSF-NRSE привлекает корепрессор транскрипции, известный как mSin3. [13] Это приводит к активности гистондеацетилазы в регионе и репрессии гена. Таким образом, исследования выявили корреляцию между REST / NRSF и RE1 / NRSE в регулировании ANP.экспрессия генов в миоцитах желудочков. Мутация в NRSF или NRSE может привести к нежелательному развитию миоцитов желудочков из-за отсутствия репрессии, что может затем вызвать гипертрофию желудочков. Например, гипертрофия левого желудочка увеличивает вероятность внезапной смерти человека из-за желудочковой аритмии, возникающей в результате увеличения массы желудочков. [16] В дополнение к влиянию на ген ANP , последовательность NRSE регулирует другие гены сердечных эмбрионов, такие как натрийуретический пептид мозга BNP, скелетный α-актин и субъединицу α3 Na, K-АТФазы. [13] Следовательно, регулирующая активность как NRSE, так и NRSF у млекопитающих предотвращает не только нервные дисфункции, но также физиологические и фенотипические нарушения в других ненейрональных областях тела.

Костный мозг больного острым лимфобластным лейкозом

Мутации в элементах ответа поликомб-группы (PRE) [ править ]

Регуляторные комплексы Polycomb-group (PcG) известны своим влиянием на эпигенетическую регуляцию стволовых клеток, особенно в гемопоэтических стволовых клетках. Polycomb Репрессивное комплекс 1 (КНР 1) непосредственно участвует в процессе кроветворения, а также функции , вместе с, например, ген PcG « Bmi1 ». Исследования на мышах показывают, что организмы с мутировавшим «Bmi1» демонстрируют недостаточное функционирование митохондрий, а также препятствуют способности гемопоэтических клеток к самообновлению. Аналогичным образом, мутации в генах PRC2 были связаны с гематологическими состояниями, такими как острый лимфобластный лейкоз.(ALL), который является формой лейкемии. Следовательно, гены и белки группы Polycomb участвуют в правильном поддержании кроветворения в организме. [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Jayavelu ND, Jajodia A, Мишра A, Hawkins RD. «Кандидаты в глушители для геномов человека и мыши». Связь с природой 11: 1061 (2020) https://doi.org/10.1038/s41467-020-14853-5
  2. ^ Jayavelu ND, Jajodia A, Мишра A, Hawkins RD. «Кандидаты в глушители для геномов человека и мыши». Связь с природой 11: 1061 (2020) https://doi.org/10.1038/s41467-020-14853-5
  3. ^ Панг, Б., Снайдер, М. П. "Систематическая идентификация глушителей в клетках человека". Нат Генет 52, 254–263 (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0578-5
  4. ^ a b c d e f Мастон, Гленн; Сара Эванс; Майкл Грин (23 мая 2006 г.). «Элементы регуляции транскрипции в геноме человека» (PDF) . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 7 : 29–59. DOI : 10.1146 / annurev.genom.7.080505.115623 . PMID  16719718 . Проверено 2 апреля 2013 года .
  5. ^ Б с д е е г Ogbourne, Стивен; Тони Анталис (1998). «Транскрипционный контроль и роль сайленсеров в регуляции транскрипции у эукариот» . Biochem. Дж . 331 (1): 1–14. DOI : 10.1042 / bj3310001 . PMC 1219314 . PMID 9512455 .  
  6. ^ а б «Контроль генетических систем у прокариот и эукариот» . Иллинойский университет в Чикаго . Проверено 2 апреля 2013 года .
  7. ^ а б «Контроль эукариотических генов» . Кеньон-колледж . Проверено 1 апреля 2013 года .
  8. ^ «Генная регуляция в эукариотах» . Университет Восточного Мичигана . Проверено 7 апреля 2013 года .
  9. ^ a b c «Регуляция генов у эукариот» . Страницы биологии Кимбалла . Проверено 7 апреля 2013 года .
  10. ^ Браун, TA (2002). Геномы . Оксфорд: Wiley-Liss.
  11. ^ Schoenherr, CJ; Андерсон DJ (3 марта 1995 г.). «Фактор сайленсера, ограничивающий нейроны (NRSF): координирующий репрессор множества нейрон-специфичных генов». Наука . 267 (5202): 1360–3. DOI : 10.1126 / science.7871435 . PMID 7871435 . 
  12. ^ a b c d Ольгин, Патрисио; Пабло Отейса; Эдуардо Гамбоа; Хосе Луис Гомес-Скармета; Мануэль Кукульян (8 марта 2006 г.). «RE-1 Silencer of Transcription / Neural Restrictive Silencer Factor Modulles Ectodermal Patterning во время развития Xenopus» (PDF) . Журнал неврологии . Проверено 3 апреля 2013 года .
  13. ^ a b c d Кувахара, Коитиро; Ёсихико Сайто; Эмико Огава; Нобуки Такахаши; Ясуаки Накагава; Ёсихиса Нарусэ; Масаки Харада; Ичиро Хаманака; Такехико Идзуми; Ёсихиро Миямото; Ичиро Кисимото; Рика Каваками; Мичио Наканиши; Нозому Мори; Кадзува Накао (21 марта 2001 г.). "Нейрон-рестриктивный глушитель-факторная система, ограничивающая нейрон, регулирует базальную и индуцируемую эндотелином 1 экспрессию гена натрийуретического пептида предсердий в желудочковых миоцитах" . Молекулярная и клеточная биология . 21 (6): 2085–97. DOI : 10.1128 / MCB.21.6.2085-2097.2001 . PMC 86819 . PMID 11238943  .
  14. ↑ Walker, FO (20 января 2007 г.). "Болезнь Хантингтона". Ланцет . 369 (9557): 218–28. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1 . PMID 17240289 . 
  15. ^ Zuccato, C; Беляев Н; Conforti P; Ooi L; Тартари М; Пападиму Э; MacDonald M; Fossale E; Zeitlin S; Бакли Н; Каттанео Э. (27 июня 2007 г.). «Широко распространенное нарушение занятости фактора транскрипции, подавляющего репрессорный элемент-1 / фактора сайленсера, ограничивающего нейроны, у его генов-мишеней при болезни Хантингтона» . Журнал неврологии . Проверено 21 марта 2013 года .
  16. ^ Риалс, Сет; Инь Ву; Нэнси Форд; Феррел Дж. Паулетто; Сандра В. Абрамсон; Эндрю М. Рубин; Роджер А. Маринчак; Питер Р. Коуи (1995). «Влияние гипертрофии левого желудочка и ее регресс на электрофизиологию желудочков и уязвимость к индуцируемой аритмии в сердце кошек» . Американская кардиологическая ассоциация . Проверено 3 апреля 2013 года .
  17. ^ Сашида, Горо; Ивама, Ацуши. «Эпигенетическая регуляция гемопоэза» . Международный журнал гематологии . 96 (4): 405–412. DOI : 10.1007 / s12185-012-1183-х .

Внешние ссылки [ править ]

  • Silencer + Elements в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)