Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
семейство носителей растворенных веществ 12 член 1
Идентификаторы
СимволSLC12A1
Альт. символыNKCC2
Ген NCBI6557
HGNC10910
OMIM600839
Ортологи286
RefSeqNM_000338
UniProtQ13621
Прочие данные
LocusChr. 15 q21.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
семейство носителей растворенных веществ 12, член 2
Идентификаторы
СимволSLC12A2
Альт. символыNKCC1
Ген NCBI6558
HGNC10911
OMIM600840
Ортологи20283
RefSeqNM_001046
UniProtP55011
Прочие данные
LocusChr. 5 q23,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Na-K-Cl котранспортер ( NKCC ) представляет собой белка , который помогает в вторичном активном транспорте из натрия , калия и хлорида в клетки . [1] У человека существуют две изоформы этого мембранного транспортного белка , NKCC1 и NKCC2 , кодируемые двумя разными генами ( SLC12A2 и SLC12A1 соответственно). Две изоформы гена NKCC1 / Slc12a2 являются результатом сохранения (изоформа 1) или пропуска (изоформа 2) экзона 21 в конечном продукте гена. [2]

NKCC1 широко распространен в организме человека; он выполняет важные функции в органах , выделяющих жидкости. NKCC2 обнаруживается в почках , где он служит для извлечения натрия, калия и хлоридов из мочи, чтобы они могли реабсорбироваться в кровь .

Функция [ править ]

Белки NKCC представляют собой мембранные транспортные белки, которые переносят ионы натрия (Na), калия (K) и хлорида (Cl) через клеточную мембрану . Поскольку они перемещают каждое растворенное вещество в одном направлении, белки NKCC считаются симпортерами . Они поддерживают электронейтральность, перемещая два положительно заряженных растворенных вещества (натрий и калий) рядом с двумя частями отрицательно заряженного растворенного вещества (хлорида). Таким образом, стехиометрия транспортируемых растворенных веществ составляет 1Na: 1K: 2Cl. Однако есть заметное исключение в гигантском аксоне кальмара, поскольку симпортер в этой особой клетке имеет стехиометрию 2Na: 1K: 3Cl, хотя электронейтральность все еще сохраняется.[3]

NKCC1 [ править ]

NKCC1 широко распространен по всему телу, особенно в органах, выделяющих жидкость, называемых экзокринными железами . [4] В клетках этих органов, NKCC1 обычно находятся в базолатеральной мембране , [5] часть клеточной мембраны ближайшей к кровеносным сосудам . Его базолатеральное расположение дает NKCC1 способность транспортировать натрий, калий и хлорид из крови в клетку. Другие переносчики способствуют перемещению этих растворенных веществ из клетки через ее апикальную поверхность. Конечным результатом является то, что растворенные вещества из крови, особенно хлорид, секретируются в просвет этих экзокринных желез, увеличивая просвет просвета.концентрация растворенных веществ и выделение воды за счет осмоса .

Помимо экзокринных желез, NKCC1 необходим для создания богатой калием эндолимфы, которая омывает часть улитки , органа, необходимого для слуха. Подавление NKCC1, как и фуросемид или другие петлевые диуретики , может привести к глухоте . [5]

NKCC1 также экспрессируется во многих областях мозга на раннем этапе развития, но не во взрослом возрасте. [6] Это изменение присутствия NKCC1, по-видимому, отвечает за изменение ответов на нейротрансмиттеры ГАМК и глицин.от возбуждающего к тормозному, что, как предполагалось, важно для раннего развития нейронов. Пока транспортеры NKCC1 являются преимущественно активными, внутренние концентрации хлоридов в нейронах повышаются по сравнению с концентрациями зрелых хлоридов, что важно для ответов ГАМК и глицина, поскольку соответствующие лиганд-зависимые анионные каналы проницаемы для хлоридов. При более высоких внутренних концентрациях хлоридов наружная движущая сила для этих ионов увеличивается, и, таким образом, открытие канала приводит к тому, что хлорид выходит из клетки, тем самым деполяризуя ее. Другими словами, увеличение внутренней концентрации хлорида увеличивает обратный потенциал хлорида, определяемый уравнением Нернста . Позже в развитии экспрессия NKCC1 снижается, в то время как экспрессия KCC2 Котранспортер K-Cl увеличился, в результате чего концентрация внутреннего хлорида в нейронах снизилась до значений взрослых. [7]

NKCC2 [ править ]

NKCC2 специфически обнаруживается в клетках толстой восходящей конечности петли Генле и плотного пятна в нефронах , основных функциональных единицах почек . Внутри этих клеток NKCC2 находится в апикальной мембране [8], примыкающей к просвету нефрона , который представляет собой полое пространство, содержащее мочу . Таким образом, он служит как для абсорбции натрия, так и для тубулогломерулярной обратной связи .

Толстая восходящая ветвь петли Генле начинается в более глубокой части наружного мозгового слоя почек. Здесь моча имеет относительно высокую концентрацию натрия. Когда моча движется к более поверхностной части толстой восходящей конечности, NKCC2 является основным транспортным белком, с помощью которого натрий реабсорбируется из мочи. Это движение натрия наружу и отсутствие водопроницаемости в толстой восходящей конечности создает более разбавленную мочу. [9] Согласно стехиометрии, изложенной выше, каждая реабсорбированная молекула натрия приносит одну молекулу калия и две молекулы хлорида. Натрий снова всасывается в кровь , где он способствует поддержанию кровяного давления .

Фуросемид и другие петлевые диуретики подавляют активность NKCC2, тем самым нарушая реабсорбцию натрия в толстой восходящей части петли Генле. Действие этих петлевых диуретиков также снижает реабсорбцию калия через котранспортер NKCC2 и, следовательно, увеличивает скорость канальцевого кровотока, что усиливает секрецию калия и подчеркивает гипокалиемический эффект.

Нарушение реабсорбции натрия увеличивает диурез по трем механизмам:

  1. Увеличивает количество активных осмолитов в моче за счет уменьшения всасывания натрия
  2. Стирает папиллярный градиент
  3. Угнетает tubuloglomerular обратной связи

Таким образом, петлевые диуретики в конечном итоге приводят к снижению артериального давления.

Гормон вазопрессин стимулирует активность NKCC2. Вазопрессин стимулирует реабсорбцию хлорида натрия в толстой восходящей конечности нефрона, активируя сигнальные пути. Вазопрессин увеличивает трафик NKCC2 к мембране и фосфорилирует некоторые сайты серина и треонина на цитоплазматическом N-конце NKCC2, расположенном в мембране, повышая его активность. Повышенная активность NKCC2 способствует реабсорбции воды в собирательном канале через каналы аквапорина 2 за счет создания гипоосмотического фильтрата. [10] [11]

Генетика [ править ]

NKCC1 и NKCC2 кодируются генами на длинные руки из хромосом 15 [12] и 5 , [13] , соответственно. Мутация потери функции NKCC2 вызывает синдром Барттера , аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с нормальным или низким кровяным давлением. [13]

Кинетика [ править ]

Энергия требуется для перемещения растворенных веществ через клеточную мембрану обеспечиваются электрохимическим градиентом натрия. Электрохимический градиент натрия устанавливается Na-K АТФазой , которая является АТФ- зависимым ферментом . Поскольку белки NKCC используют градиент натрия, их активность косвенно зависит от АТФ; по этой причине считается, что белки NKCC перемещают растворенные вещества посредством вторичного активного транспорта.. Есть три изоформы NKCC2, созданные альтернативным сплайсингом (NKCC2A, B и F). Каждая из этих изоформ экспрессируется в разных частях толстой восходящей конечности, и они имеют разное сродство к натрию, которое коррелирует с его локализацией. Изоформа F более преобладает в более глубокой части толстой восходящей конечности, где концентрация натрия очень высока. NKCC2F - это изоформа с самым низким сродством к натрию, что позволяет котранспортеру работать в среде, богатой натрием. Напротив, NKCC2B экспрессируется в более поверхностной части толстой восходящей конечности и плотного пятна и имеет самое высокое сродство к натрию. Это позволяет NKCC2B функционировать в этой обедненной натрием среде без насыщения. Изоформа NKCC2A показывает промежуточное распределение и сродство к натрию.[14] Таким образом, NKCC2 может нормально функционировать в диапазоне концентраций натрия, обнаруженных вдоль толстой восходящей конечности.

См. Также [ править ]

  • Котранспорт
  • Котранспортер

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Haas M (октябрь 1994 г.). «Котранспортеры Na-K-Cl». Являюсь. J. Physiol . 267 (4 Pt 1): C869–85. DOI : 10.1152 / ajpcell.1994.267.4.C869 . PMID  7943281 .
  2. ^ Hebert, SC; Mount, DB; Гамба, Г. (февраль 2004 г.). «Молекулярная физиология катион-связанного Cl - котранспорта: семейство SLC12». Pflügers Archiv: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 580–593. DOI : 10.1007 / s00424-003-1066-3 . PMID 12739168 . S2CID 21998913 .  
  3. Перейти ↑ Russell, JM (январь 2000 г.). «Натрий-калий-хлоридный котранспорт» . Физиологические обзоры . 80 (1): 211–276. DOI : 10.1152 / Physrev.2000.80.1.211 . ISSN 0031-9333 . PMID 10617769 . S2CID 8909659 .   
  4. Перейти ↑ Haas M, Forbush B (2000). «Котранспортер Na-K-Cl секреторного эпителия». Анну. Rev. Physiol . 62 : 515–34. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.62.1.515 . PMID 10845101 . 
  5. ^ a b Delpire E, Lu J, England R, Dull C, Thorne T (июнь 1999 г.). «Глухота и дисбаланс, связанные с инактивацией секреторного ко-транспортера Na-K-2Cl». Nat. Genet . 22 (2): 192–5. DOI : 10,1038 / 9713 . PMID 10369265 . S2CID 23779936 .  
  6. ^ Джала В.И., Талос Д.М., Сдрулла Д.А., Брамбак А.С., Мэтьюз Г.К., Бенке Т.А., Дельпир Э, Дженсен Ф.И., Стейли К.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Транспортер NKCC1 облегчает судороги в развивающемся мозге». Nat. Med . 11 (11): 1205–13. DOI : 10.1038 / nm1301 . PMID 16227993 . S2CID 25348736 .  
  7. ^ Бен-Ари Y, Gaiarsa JL, Tyzio R, R Khazipov (октябрь 2007). «ГАМК: первый передатчик, который возбуждает незрелые нейроны и генерирует примитивные колебания». Physiol. Ред . 87 (4): 1215–84. DOI : 10.1152 / Physrev.00017.2006 . PMID 17928584 . 
  8. ^ Лайтл С, Сю JC, Biemesderfer D, Форбуш В (декабрь 1995 года). «Распределение и разнообразие белков котранспорта Na-K-Cl: исследование с моноклональными антителами». Являюсь. J. Physiol . 269 (6, часть 1): C1496–505. DOI : 10.1152 / ajpcell.1995.269.6.C1496 . PMID 8572179 . 
  9. Перейти ↑ Gamba G, Friedman PA (май 2009 г.). «Толстая восходящая конечность: ко-транспортер Na (+): K (+): 2Cl (-), NKCC2, и рецептор, чувствительный к кальцию, CaSR» . Pflügers Arch . 458 (1): 61–76. DOI : 10.1007 / s00424-008-0607-1 . PMC 3584568 . PMID 18982348 .  
  10. ^ RIEG Т, Т Тан, Uchida S, Hammond HK, Фентона Р.А., Валлон V (январь 2013 г. ). «Аденилилциклаза 6 усиливает экспрессию NKCC2 и опосредует индуцированное вазопрессином фосфорилирование NKCC2 и NCC» . Являюсь. J. Pathol . 182 (1): 96–106. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2012.09.014 . PMC 3532715 . PMID 23123217 .  
  11. ^ Арес GR, Касерес PS, Ortiz PA (декабрь 2011). «Молекулярная регуляция NKCC2 в толстой восходящей конечности» . Являюсь. J. Physiol. Renal Physiol . 301 (6): F1143–59. DOI : 10,1152 / ajprenal.00396.2011 . PMC 3233874 . PMID 21900458 .  
  12. ^ Payne JA, Xu JC, Хаас M, Лайтл CY, Уорд D, Форбуш B (июль 1995). «Первичная структура, функциональная экспрессия и хромосомная локализация буметанид-чувствительного котранспортера Na-K-Cl в толстой кишке человека» . J. Biol. Chem . 270 (30): 17977–85. DOI : 10.1074 / jbc.270.30.17977 . PMID 7629105 . 
  13. ^ a b Саймон Д. Б., Карет Ф. Е., Хамдан Дж. М., ДиПьетро А., Санджад С. А., Лифтон Р. П. (июнь 1996 г.). «Синдром Барттера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Nat. Genet . 13 (2): 183–8. DOI : 10,1038 / NG0696-183 . PMID 8640224 . S2CID 42296304 .  
  14. Перейти ↑ Plata C, Meade P, Vazquez N, Hebert SC, Gamba G (март 2002). «Функциональные свойства апикальных изоформ Na + -K + -2Cl- котранспортера» . J. Biol. Chem . 277 (13): 11004–12. DOI : 10.1074 / jbc.M110442200 . PMID 11790783 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Натрий-калий-хлорид + симпортеры в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)