Макрофагальные белки, связанные с естественной резистентностью (Nramps), также известные как переносчики ионов металлов (Mn 2+ -железо) ( TC # 2.A.55 ), представляют собой семейство белков-переносчиков металлов, обнаруженных во всех сферах жизни. Принимая одиннадцать спиралей LeuT , семейство Nramp является членом большого суперсемейства вторичных носителей APC . [1] Они транспортируют различные переходные металлы, такие как марганец, кадмий и марганец, используя механизм переменного доступа, характерный для вторичных транспортеров . [2]
Семья NRAMP | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | ? | |||||||||
Pfam | PF01566 | |||||||||
TCDB | 2.A.55 | |||||||||
OPM суперсемейство | 64 | |||||||||
Белок OPM | 4wgv | |||||||||
|
Название «ассоциированные с естественной резистентностью» макрофагальные белки возникло из-за той роли, которую в устойчивости внутриклеточных бактериальных патогенов играют некоторые животные-гомологи. Некоторые патологии человека могут быть результатом дефектов Nramp-зависимого транспорта Fe 2+ или Mn 2+ , включая перегрузку железом, нейродегенеративные заболевания и врожденную предрасположенность к инфекционным заболеваниям. [3]
Человеческие гомологи
Люди и грызуны обладают двумя разными белками Nramp. NRAMP2 (DMT1) с широкой специфичностью переносит ряд катионов двухвалентных металлов. Исследования показали, что он транспортирует Fe 2+ и H + со стехиометрией 1: 1 и кажущимся сродством 6 мкм и около 1 мкм соответственно. Также сообщалось о переменной стехиометрии H + : Fe 2+ . Порядок предпочтения субстрата для NRAMP2:
Fe 2+ > Zn 2+ > Mn 2+ > Co 2+ > Ca 2+ > Cu 2+ > Ni 2+ > Pb 2+
Многие из этих ионов могут ингибировать абсорбцию железа. Мутация NRAMP2 у грызунов приводит к нарушению экспорта железа в эндосомах в рамках цикла ферритина, нарушению всасывания железа в кишечнике и микроцитарной анемии . Также наблюдаются симптомы дефицита Mn 2+ . Он обнаружен в апикальных мембранах эпителиальных клеток кишечника, а также в поздних эндосомах и лизосомах .
В отличие от широко экспрессируемого NRAMP2, NRAMP1 экспрессируется в основном в макрофагах и моноцитах и, по-видимому, отдает предпочтение Mn 2+, а не Fe 2+ . Сообщалось, что NRAMP1 ( TC # 2.A.55.2.3 ) действует за счет металла: H + антипорт. [4] Предполагается, что дефицит Mn 2+ или какого-либо другого металла предотвращает образование реактивных кислородных и азотных соединений, которые используются макрофагами для борьбы с патогенами. Эта гипотеза подтверждается исследованиями бактериальных гомологов Nramp, которые демонстрируют чрезвычайно высокую селективность в отношении Mn 2+ по сравнению с Fe 2+ , Zn 2+ и другими двухвалентными катионами. [5] Регулирование этих переносчиков у бактерий может происходить через Fur, OxyR и чаще всего через гомолог DtxR, MntR.
Smf и другие гомологи
Белок Smf1 Saccharomyces cerevisiae, по- видимому, катализирует высокоаффинное ( K M = 0,3 мкм) поглощение Mn 2+, в то время как близкородственный белок Smf2 может катализировать низкоаффинное ( K M = 60 мкм) поглощение Mn 2+ в том же организме. Оба белка также опосредуют H + -зависимое поглощение Fe 2+ . Эти белки имеют длину 575 и 549 аминоацильных остатков и, как предполагается, имеют 8-12 трансмембранных α-спиральных гаечных ключей. E.coli , гомолог 412 ААС экспонатов 11 предполагаемых и подтвердил TMSS с N-концом и в С-концом выходом. Белки дрожжей могут быть локализованы в вакуоли и / или плазматической мембране дрожжевой клетки. Косвенные и некоторые прямые эксперименты предполагают, что они могут переносить несколько тяжелых металлов, включая Mn 2+ , Cu 2+ , Cd 2+ и Co 2+ . Третий дрожжевой белок, Smf3p, по-видимому, является исключительно внутриклеточным, возможно, в Гольджи. NRAMP2 ( Slc11A2 ) Homo sapiens ( TC # 2.A.55.2.1 ) имеет топологию 12 TMS с внутриклеточными N- и C-концами. Предполагается двукратная структурная симметрия в расположении мембранных спиралей для TM1-5 и TM6-10 (консервативное гидрофобное ядро Slc2). [6]
Транспортная реакция
Обобщенная транспортная реакция, катализируемая белками семейства NRAMP:
Ме 2+ (уходит) + Н + (уходит) ⇌ Ме 2+ (в) + Н + (в).
Структура и механизм
Все белки Nramp имеют от одиннадцати до двенадцати трансмембранных спиралей, первые десять из которых образуют каноническую складку LeuT , общую для суперсемейства APC . Поглощение металлов белками Nramp обычно стимулируется кислым pH и сопровождается притоком протонов [7], хотя многие гомологи также показали протонный унипорт. [8] Это было объяснено в гомологе Deinococcus radiodurans как результат пространственно разделенных путей металлов и протонов, которые полагаются на аллостерическую связь более дальнего действия, а не на прямую структурную связь, наблюдаемую у канонических симпортеров. [9] Поглощение металла требует изменения объемной конформации с альтернативным доступом, при котором белок переходит из открытого вовне состояния в открытое внутрь состояние после связывания металла, в то время как захват протона может происходить посредством более простого канального механизма. [2]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Vastermark A, S Wollwage, Хаул ME, Рио - R, Saier MH (октябрь 2014). «Расширение суперсемейства вторичных носителей APC» . Белки . 82 (10): 2797–811. DOI : 10.1002 / prot.24643 . PMC 4177346 . PMID 25043943 .
- ^ а б Боззи, Аарон Т; Зимани, Кристина М; Николудис, Джон М; Ли, Брэндон К.; Чжан, Кейси Х; Годе, Рашель (04.02.2019). Фаральдо-Гомес, Хосе Д.; Марлетта, Майкл А; Чжоу, Мин; Слотбум, Дирк; Рудник, Гэри (ред.). «Структуры в нескольких конформациях выявляют различные пути переходных металлов и протонов в транспортере Nramp» . eLife . 8 : e41124. DOI : 10.7554 / eLife.41124 . ISSN 2050-084X . PMC 6398981 . PMID 30714568 .
- ^ Селье М.Ф. (01.01.2012). «Нрамп: от последовательности к структуре и механизму импорта двухвалентных металлов». Актуальные темы в мембранах . 69 : 249–93. DOI : 10.1016 / B978-0-12-394390-3.00010-0 . PMID 23046654 .
- ^ Techau ME, Valdez-Taubas J, Popoff JF, Francis R, Seaman M, Blackwell JM (декабрь 2007 г.). «Эволюция различий в транспортной функции у членов семейства Slc11a» . Журнал биологической химии . 282 (49): 35646–56. DOI : 10.1074 / jbc.M707057200 . PMID 17932044 .
- ^ Вэй В, Чай Т, Чжан И, Хан Л., Сюй Дж, Гуань З. (январь 2009 г.). «Гомолог TcNRAMP3 Thlaspi caerulescens NRAMP способен к транспорту двухвалентных катионов». Молекулярная биотехнология . 41 (1): 15–21. DOI : 10.1007 / s12033-008-9088-х . PMID 18663607 . S2CID 5455501 .
- ^ Czachorowski M, Lam-Yuk-Tseung S, Cellier M, Gros P (сентябрь 2009 г.). «Трансмембранная топология транспортера железа Slc11a2 млекопитающих» . Биохимия . 48 (35): 8422–34. DOI : 10.1021 / bi900606y . PMC 2736113 . PMID 19621945 .
- ^ Ehrnstorfer, Ines A .; Манатшал, Кристина; Арнольд, Фабиан М .; Laederach, Juerg; Дутцлер, Раймунд (2017-01-06). «Структурные и механистические основы переноса протон-связанных ионов металлов в семействе SLC11 / NRAMP» . Nature Communications . 8 (1): 14033. Bibcode : 2017NatCo ... 814033E . DOI : 10.1038 / ncomms14033 . ISSN 2041-1723 . PMC 5230734 . PMID 28059071 .
- ^ Gunshin, H .; Mackenzie, B .; Бергер, УФ; Гуншин, Ю .; Ромеро, MF; Бор, WF; Nussberger, S .; Gollan, JL; Хедигер, Массачусетс (1997-07-31). «Клонирование и характеристика протон-связанного переносчика ионов металлов». Природа . 388 (6641): 482–488. Bibcode : 1997Natur.388..482G . DOI : 10.1038 / 41343 . ISSN 0028-0836 . PMID 9242408 . S2CID 4416482 .
- ^ Боззи, Аарон Т .; Бэйн, Лукас Б .; Zimanyi, Christina M .; Годе, Рашель (2019-12-02). «Уникальные структурные особенности в металлическом транспортере Nramp придают субстрат-специфический перенос протонов и кинетическое смещение в пользу импорта» . Журнал общей физиологии . 151 (12): 1413–1429. DOI : 10,1085 / jgp.201912428 . ISSN 0022-1295 . PMC 6888756 . PMID 31619456 .
По состоянию на 2 февраля 2016 года эта статья полностью или частично взята из базы данных классификации транспортеров . Владелец авторских прав лицензировал контент таким образом, чтобы его можно было повторно использовать в соответствии с CC BY-SA 3.0 и GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены. Исходный текст был в «2.A.55 Семейство переносчиков металлических ионов (Mn2 + -iron) (Nramp)».