Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с натуральных продуктов )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Противоопухолевый препарат паклитаксла являются натуральным продуктом , полученным из тиса дерева. [1]

Натуральный продукт представляет собой химическое соединение или вещество получают путем живого организма, то есть, найденный в природе . [2] [3] В самом широком смысле к натуральным продуктам относятся любые вещества, производимые жизнью . [4] [5] Натуральные продукты также могут быть получены путем химического синтеза (как полусинтез, так и полный синтез ), и они сыграли центральную роль в развитии области органической химии.путем предоставления сложных синтетических мишеней. Термин «натуральный продукт» также был расширен в коммерческих целях для обозначения косметики, пищевых добавок и пищевых продуктов, произведенных из натуральных источников без добавления искусственных ингредиентов. [6]

В области органической химии определение натуральных продуктов обычно ограничивается органическими соединениями, выделенными из природных источников, которые образуются путями первичного или вторичного метаболизма . [7] В области медицинской химии определение часто дополнительно ограничивается вторичными метаболитами. [8] [9] Вторичные метаболиты не важны для выживания, но, тем не менее, предоставляют организмам, которые производят им эволюционное преимущество. [10] Многие вторичные метаболиты цитотоксичны.и были отобраны и оптимизированы в процессе эволюции для использования в качестве агентов «химической войны» против добычи, хищников и конкурирующих организмов. [11]

Природные источники могут привести к фундаментальным исследованиям потенциальных биоактивных компонентов для коммерческой разработки в качестве ведущих соединений при открытии лекарств . [12] Несмотря на то, что натуральные продукты послужили вдохновением для создания множества лекарств, фармацевтические компании в 21 веке уделяют все меньше внимания разработке лекарств из природных источников , отчасти из-за ненадежного доступа и поставок, интеллектуальной собственности , проблем с затратами и прибылью , сезонной или экологической изменчивости состав и потеря источников из-за роста темпов исчезновения . [12]

Классы [ править ]

Самое широкое определение натурального продукта - это все, что произведено жизнью [4] [13] и включает подобные биотические материалы (например, дерево, шелк), биологические материалы (например, биопластик , кукурузный крахмал), жидкости организма (например, молоко , экссудаты растений) и другие природные материалы (например, почва, уголь). Более строгое определение натурального продукта - это органическое соединение, синтезируемое живым организмом. [7] Остальная часть этой статьи ограничивается этим более узким определением. [ необходима цитата ]

Натуральные продукты можно классифицировать по их биологической функции, пути биосинтеза или источнику. По оценкам, количество молекул природного продукта составляет около 326 000. [14]

Функция [ править ]

Следуя первоначальному предложению Альбрехта Косселя в 1891 году [15], натуральные продукты часто делятся на два основных класса: первичные и вторичные метаболиты. [16] [17] Первичные метаболиты имеют внутреннюю функцию, которая важна для выживания организма, который их производит. Вторичные метаболиты, напротив, имеют внешнюю функцию, которая в основном влияет на другие организмы. Вторичные метаболиты не важны для выживания, но повышают конкурентоспособность организма в окружающей среде. Из-за их способности модулировать биохимические пути и пути передачи сигналов, некоторые вторичные метаболиты обладают полезными лечебными свойствами. [ необходима цитата ]

Натуральные продукты, особенно в области органической химии , часто определяют как первичные и вторичные метаболиты. Более строгое определение, ограничивающее натуральные продукты вторичными метаболитами, обычно используется в областях медицинской химии и фармакогнозии . [13]

Первичные метаболиты [ править ]

Молекулярные строительные блоки жизни

Первичные метаболиты, по определению Косселя, являются компонентами основных метаболических путей, необходимых для жизни. Они связаны с основными клеточными функциями, такими как усвоение питательных веществ, выработка энергии и рост / развитие. Они имеют широкое распространение видов, которые охватывают множество типов, а часто и более одного царства . Первичные метаболиты включают углеводы, липиды, аминокислоты и нуклеиновые кислоты [16] [17], которые являются основными строительными блоками жизни. [18]

Первичные метаболиты, которые участвуют в производстве энергии, включают дыхательные и фотосинтетические ферменты . Ферменты, в свою очередь, состоят из аминокислот и часто непептидных кофакторов , которые необходимы для функции фермента. [19] Основная структура клеток и организмов также состоит из первичных метаболитов. К ним относятся клеточные мембраны (например, фосфолипиды ), клеточные стенки (например, пептидогликан , хитин ) и цитоскелеты (белки). [20]

Первичный метаболит ферментных кофакторы включают член витамина B семьи. Витамин B1 в виде тиаминдифосфата является коферментом пируватдегидрогеназы , 2-оксоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы, которые участвуют в метаболизме углеводов. Витамин B2 (рибофлавин) входит в состав FMN и FAD, которые необходимы для многих окислительно-восстановительных реакций. Витамин B3 (никотиновая кислота или ниацин), синтезируемый из триптофана, является компонентом коферментов НАД + и НАДФ +, которые, в свою очередь, необходимы для транспорта электронов в организме.Цикл Кребса , окислительное фосфорилирование , а также многие другие окислительно-восстановительные реакции. Витамин B5 (пантотеновая кислота) является составной частью кофермента А , основного компонента углеводного и аминокислотного обмена, а также биосинтеза жирных кислот и поликетидов. Витамин B6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин) в виде пиридоксаль-5'-фосфата является кофактором многих ферментов, особенно трансаминаз, участвующих в метаболизме аминокислот. Витамин B12 (кобаламины) содержат кольцо коррина, сходное по структуре с порфирином, и является важным коферментом для катаболизма жирных кислот, а также для биосинтеза метионина .[21] : Глава 2

ДНК и РНК, которые хранят и передают генетическую информацию , состоят из первичных метаболитов нуклеиновых кислот. [19]

Первые посланники - это сигнальные молекулы, которые контролируют метаболизм или клеточную дифференциацию . Эти сигнальные молекулы включают гормоны, а факторы роста, в свою очередь, состоят из пептидов, биогенных аминов , стероидных гормонов , ауксинов , гиббереллинов и т.д. Эти первые посредники взаимодействуют с клеточными рецепторами, которые состоят из белков. Клеточные рецепторы, в свою очередь, активируют вторичные мессенджеры, которые используются для передачи внеклеточного сообщения внутриклеточным мишеням. Эти сигнальные молекулы включают первичные метаболиты, циклические нуклеотиды , диацилглицерин и т. Д. [22]

Вторичные метаболиты [ править ]

Основная статья: вторичный метаболит
Репрезентативные примеры каждого из основных классов вторичных метаболитов

Вторичные, в отличие от первичных, метаболитов не обязательны и не являются абсолютно необходимыми для выживания. Кроме того, вторичные метаболиты обычно имеют узкое видовое распределение. [ необходима цитата ]

Вторичные метаболиты выполняют широкий спектр функций. К ним относятся феромоны, которые действуют как социальные сигнальные молекулы с другими особями того же вида, коммуникационные молекулы, которые привлекают и активируют симбиотические организмы, агенты, которые солюбилизируют и транспортируют питательные вещества ( сидерофоры и т. Д.), А также конкурентное оружие ( репелленты , яды , токсины и т. Д.) которые используются против конкурентов, добычи и хищников. [23] Для многих других вторичных метаболитов функция неизвестна. Одна из гипотез состоит в том, что они дают конкурентное преимущество организму, который их производит. [24] Альтернативная точка зрения заключается в том, что по аналогии сВ иммунной системе эти вторичные метаболиты не имеют конкретной функции, но наличие механизма для производства этих разнообразных химических структур важно, и поэтому производятся и отбираются несколько вторичных метаболитов. [25]

Общие структурные классы вторичных метаболитов включают алкалоиды , фенилпропаноиды , поликетиды и терпеноиды . [7]

Биосинтез [ править ]

Биосинтез первичных и вторичных метаболитов. [21] : Глава 2

Биосинтетические пути, ведущие к основным классам натуральных продуктов, описаны ниже. [13] [21] : Глава 2

  • Фотосинтез или глюконеогенез → моносахариды → полисахариды ( целлюлоза , хитин , гликоген и т. Д.)
  • Ацетатный путь → жирные кислоты и поликетиды
  • Путь шикимата → ароматические аминокислоты и фенилпропаноиды
  • Мевалонатный путь и methyletrythritol фосфатного путь → терпеноиды и стероиды
  • Аминокислоты → алкалоиды

Углеводы [ править ]

Углеводы являются важным источником энергии для большинства форм жизни. Кроме того, полисахариды, образованные из более простых углеводов, являются важными структурными компонентами многих организмов, таких как клеточные стенки бактерий и растений. [ необходима цитата ]

Углеводы являются продуктами фотосинтеза растений и глюконеогенеза животных . При фотосинтезе сначала образуется 3-фосфоглицеральдегид , сахар с тремя атомами углерода ( триоза ). [21] : Глава 8 Эта триоза, в свою очередь, может быть преобразована в глюкозу (шесть атомов углерода, содержащих сахар) или различные пентозы (пять атомов углерода, содержащие сахара) через цикл Кальвина . У животных три предшественника углерода, лактат или глицерин, могут быть преобразованы в пируват, который, в свою очередь, может быть преобразован в углеводы в печени.[ необходима цитата ]

Жирные кислоты и поликетиды [ править ]

В процессе гликолиза сахара расщепляются на ацетил-КоА . В АТФ-зависимой ферментативно катализируемой реакции ацетил-КоА карбоксилируется с образованием малонил-КоА . Ацетил-КоА и малонил-КоА подвергаются конденсации Клайзена с потерей диоксида углерода с образованием ацетоацетил-КоА . В дополнительных реакциях конденсации последовательно образуются поли-β-кетоцепи с более высокой молекулярной массой, которые затем превращаются в другие поликетиды . [21] : Глава 3 Класс натуральных продуктов поликетидов имеет разнообразные структуры и функции и включает простагландины и макролидные антибиотики .[ необходима цитата ]

Одна молекула ацетил-КоА («стартовая единица») и несколько молекул малонил-КоА («единицы-удлинители») конденсируются синтазой жирных кислот с образованием жирных кислот . [21] : Глава 3 Жирные кислоты - важные компоненты липидных бислоев, которые образуют клеточные мембраны, а также являются запасами энергии жира у животных. [ необходима цитата ]

Источники [ править ]

Природные продукты могут быть извлечены из клеток , тканей и секреций из микроорганизмов , растений и животных . [26] [27] Неочищенный ( нефракционированный ) экстракт из любого из этих источников будет содержать ряд структурно разнообразных и часто новых химических соединений. Химическое разнообразие в природе основано на биологическом разнообразии, поэтому исследователи собирают образцы со всего мира для анализа и оценки с помощью экранов открытия лекарств или биоанализов . Эти усилия по поиску биологически активных натуральных продуктов известны как биоразведка .[26] [27]

Фармакогнозия предоставляет инструменты для обнаружения, выделения и идентификации биологически активных природных продуктов, которые могут быть разработаны для использования в медицинских целях. Когда «активное начало» выделяется из традиционного лекарства или другого биологического материала, это называется «хитом». Затем выполняется последующая научная и юридическая работа для подтверждения попадания (например, выяснение механизма действия , подтверждение отсутствия конфликта интеллектуальной собственности ). Это сопровождается попаданием на свинцовую стадию обнаружения наркотиков, где производные активного соединения , полученные в попытке улучшить свою эффективность и безопасность . [28] [29] Таким и подобным образом современные лекарства могут быть разработаны непосредственно из природных источников. [ необходима цитата ]

Хотя традиционные лекарства и другие биологические материалы считаются отличным источником новых соединений, экстракция и выделение этих соединений может быть медленным, дорогим и неэффективным процессом. Поэтому для крупномасштабного производства могут быть предприняты попытки получить новое соединение полным синтезом или полусинтезом. [30] Поскольку натуральные продукты, как правило, представляют собой вторичные метаболиты со сложной химической структурой , их полный / полусинтез не всегда является коммерчески жизнеспособным. В этих случаях можно попытаться разработать более простые аналоги с сопоставимой эффективностью и безопасностью, которые можно использовать для полного / полусинтеза. [31]

Прокариотический [ править ]

Бактерии [ править ]

Ботулинический токсин типов A и B (Botox, Dysport, Xeomin, MyoBloc), используемый как в лечебных, так и в косметических целях, является натуральным продуктом бактерии Clostridium botulinum . [32]

Случайное открытие и последующий клинический успех пенициллина побудили к широкомасштабным поискам других микроорганизмов окружающей среды, которые могли бы производить противоинфекционные натуральные продукты. Образцы почвы и воды были собраны со всего мира, что привело к открытию стрептомицина (полученного из Streptomyces griseus ) и осознанию того, что бактерии , а не только грибы, представляют собой важный источник фармакологически активных природных продуктов. [33] Это, в свою очередь, привело к развитию впечатляющего арсенала антибактериальных и противогрибковых средств, включая амфотерицин B , хлорамфеникол , даптомицин.и тетрациклин (от Streptomyces SPP. ), [34] в полимиксине (от Paenibacillus Polymyxa ), [35] и рифамицины (от Amycolatopsis rifamycinica ). [36]

Хотя большинство препаратов, полученных из бактерий, используются в качестве противоинфекционных средств, некоторые нашли применение в других областях медицины . Ботулинический токсин (из Clostridium botulinum ) и блеомицин (из Streptomyces verticillus ) являются двумя примерами. Ботулин, нейротоксин, ответственный за ботулизм , можно вводить в определенные мышцы (например, в те, которые контролируют веко), чтобы предотвратить мышечный спазм . [32] Кроме того, гликопептид блеомицин используется для лечения нескольких видов рака, включая лимфому Ходжкина , рак головы и шеи ирак яичек . [37] Новые тенденции в этой области включают профилирование метаболизма и изоляцию природных продуктов от новых видов бактерий, присутствующих в малоизученных средах. Примеры включают симбионтов или эндофитов из тропической среды [38], подземные бактерии, обнаруженные глубоко под землей в результате добычи полезных ископаемых / бурения [39] [40], и морские бактерии. [41]

Археи [ править ]

Поскольку многие Археи адаптировались к жизни в экстремальных условиях , такие как полярные области , горячие источники , кислотные, щелочные пружины пружин, соленые озера , а также высокое давление из глубокой океанской воды , они обладают ферментами , которые являются функциональными при весьма необычными условиями. Эти ферменты потенциально могут использоваться в пищевой , химической и фармацевтической промышленности, где биотехнологические процессы часто связаны с высокими температурами, экстремальными значениями pH, высокими концентрациями солей и / или высоким давлением. Примеры ферментов, идентифицированных на сегодняшний день, включают амилазы , пуллуланазы., циклодекстрингликозилтрансферазы , целлюлазы , ксиланазы , хитиназы , протеазы , алкогольдегидрогеназа и эстеразы . [42] Археи также представляют собой источник новых химических соединений , например изопренилглицериновых эфиров 1 и 2 из Thermococcus S557 и Methanocaldococcus jannaschii соответственно. [43]

Эукариотический [ править ]

Грибы [ править ]

Антибиотик пенициллин - это натуральный продукт, полученный из грибка Penicillium chrysogenum . [27]

Некоторые противоинфекционные препараты были получены из грибов, включая пенициллин и цефалоспорины (антибактериальные препараты из Penicillium chrysogenum и Cephalosporium acremonium , соответственно) [33] и гризеофульвин (противогрибковый препарат из Penicillium griseofulvum ). [44] Другие полезные в медицине метаболиты грибов включают ловастатин (из Pleurotus ostreatus ), который стал лидером в разработке ряда препаратов, снижающих уровень холестерина , циклоспорин (изTolypocladium inflatum ), который используется для подавления иммунного ответа после операций по пересадке органов , и эргометрин (из Claviceps spp.), Который действует как сосудосуживающее средство и используется для предотвращения кровотечения после родов. [21] : Глава 6 Асперлицин (из Aspergillus alliaceus ) является другим примером. Асперлицин - новый антагонист холецистокинина , нейромедиатора, который, как считается, участвует в панических атаках и потенциально может использоваться для лечения тревоги . [ цитата необходима]

Растения [ править ]

Опиоидный анальгетик морфин - это натуральный продукт, полученный из растения Papaver somniferum . [45]

Растения являются основным источником сложных и очень разнообразных по структуре химических соединений ( фитохимических веществ ), это структурное разнообразие частично объясняется естественным отбором организмов, продуцирующих сильнодействующие соединения для сдерживания травоядности ( сдерживающие факторы питания ). [46] Основные классы фитохимических веществ включают фенолы , полифенолы , дубильные вещества , терпены и алкалоиды . [47] Хотя количество широко изученных растений относительно невелико, многие фармакологически активные натуральные продукты уже идентифицированы. Клинически полезные примеры включают противораковые агенты паклитаксла и omacetaxine mepesuccinate (от тиса коротколистного и Cephalotaxus harringtonii , соответственно), [48] противомалярийная агент артемизинина (от полыни однолетнего ), [49] , а ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин (от Galanthus SPP.), используется для лечения болезни Альцгеймера. [50] Другие препараты растительного происхождения, используемые в медицине и / или в рекреационных целях, включают морфин , кокаин , хинин , тубокурарин , мускарин и никотин . [21] : Глава 6

Животные [ править ]

Обезболивающий препарат ω-конотоксин ( зиконотид ) - это натуральный продукт, полученный из морской улитки Conus magus . [51]

Животные также представляют собой источник биоактивных натуральных продуктов. В частности, большое внимание привлекли ядовитые животные, такие как змеи, пауки, скорпионы, гусеницы, пчелы, осы, многоножки, муравьи, жабы и лягушки. Это связано с тем, что компоненты яда (пептиды, ферменты, нуклеотиды, липиды, биогенные амины и т. Д.) Часто имеют очень специфические взаимодействия с макромолекулярной мишенью в организме (например, α-бунгаротоксин из кобр ). [52] [53] Как и в случае с растениями, отпугивающими пищу, эта биологическая активность объясняется естественным отбором, организмы, способные убивать или парализовать свою добычу и / или защищаться от хищников, с большей вероятностью выживут и размножаются. [53]

Из-за этих специфических взаимодействий между химическими веществами и мишенями компоненты яда оказались важными инструментами для изучения рецепторов , ионных каналов и ферментов . В некоторых случаях они также послужили лидерами в разработке новых лекарств. Например, тепротид, пептид, выделенный из яда бразильской гадюки Bothrops jararaca , явился лидером в разработке гипотензивных средств цилазаприла и каптоприла . [53] Кроме того, эхистатин, дезинтегрин из яда чешуйчатой ​​гадюки Echis carinatus, был лидером в разработке антитромбоцитарного препарата. тирофибан . [54]

В дополнение к описанным выше наземным животным и амфибиям , многие морские животные были исследованы на предмет фармакологически активных природных продуктов, включая кораллы , губки , оболочники , морские улитки и мшанки, в результате которых были получены химические вещества с интересными обезболивающими , противовирусными и противораковыми свойствами . [55] Два примера, разработанные для клинического использования, включают ω-конотоксин (из морской улитки Conus magus ) [56] [51] и эктеинасцидин 743.(из оболочки Ecteinascidia turbinata ). [57] Первый, ω-конотоксин, используется для облегчения сильной и хронической боли [51] [56], а второй, эктеинасцидин 743, используется для лечения метастатической саркомы мягких тканей . [58] Другие натуральные продукты, полученные от морских животных и исследуемые в качестве возможных методов лечения, включают противоопухолевые средства дискодермолид (из губки Discodermia disoluta ), [59] элеутеробин (из коралла Erythropodium caribaeorum ) и бриостатины (из мшанки).Bugula neritina ). [59]

Медицинское использование [ править ]

Натуральные продукты иногда обладают фармакологической активностью, которая может иметь терапевтический эффект при лечении заболеваний. [60] [61] [62] Кроме того, можно приготовить синтетические аналоги натуральных продуктов с улучшенной эффективностью и безопасностью, и поэтому натуральные продукты часто используются в качестве отправных точек для открытия лекарств . Составляющие натуральных продуктов послужили источником вдохновения для многочисленных усилий по открытию лекарств, которые в конечном итоге получили одобрение как новые лекарства [63] [64]

Народная медицина [ править ]

Типичные примеры препаратов на основе натуральных продуктов

Коренные народы и древние цивилизации экспериментировали с различными частями растений и животных, чтобы определить, какой эффект они могут иметь. [45] Путем проб и ошибок в отдельных случаях народные целители или шаманы нашли некоторые источники, обеспечивающие терапевтический эффект, представляющие собой знания о необработанном лекарстве, которое передавалось из поколения в поколение в таких практиках, как традиционная китайская медицина и аюрведа . [45] [65] Экстракты некоторых натуральных продуктов привели к современным открытиям их активных компонентов и, в конечном итоге, к разработке новых лекарств. [45] [66]

Современные препараты на основе натуральных продуктов [ править ]

Большое количество прописываемых в настоящее время лекарств было получено непосредственно из натуральных продуктов или на их основе. [1] [67]

Некоторые из старейших препаратов на основе натуральных продуктов - анальгетики . Кора ивы с древних времен была известна своим обезболивающим. Это связано с наличием природного продукта салицина, который, в свою очередь, может гидролизоваться до салициловой кислоты . Синтетическое производное ацетилсалициловой кислоты, более известное как аспирин, является широко используемым обезболивающим. Его механизм действия - ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). [68] Другой примечательный пример - опиум , извлеченный из латекса из папавера снотворного.(цветущее растение мака). Самый сильный наркотический компонент опия - это алкалоид морфин, который действует как агонист опиоидных рецепторов . [69] Более недавним примером является блокатор кальциевых каналов N-типа зиконотидный анальгетик, который основан на циклическом пептидном токсине улитки конуса ( ω- конотоксин MVIIA) из вида Conus magus . [70]

Значительное количество противоинфекционных средств основано на натуральных продуктах. [27] Первый обнаруженный антибиотик, пенициллин , был выделен из плесени Penicillium . Пенициллин и родственные бета-лактамы действуют путем ингибирования фермента DD-транспептидазы, который необходим бактериям для поперечного связывания пептидогликана с образованием клеточной стенки. [71]

Некоторые натуральные лекарственные препараты нацелены на тубулин , который является компонентом цитоскелета . К ним относятся колхицин, ингибитор полимеризации тубулина, выделенный из Colchicum autumnale (осеннее цветущее растение крокусов), который используется для лечения подагры . [72] Колхицин биосинтезируется из аминокислот фенилаланина и триптофана . Паклитаксел , напротив, представляет собой стабилизатор полимеризации тубулина и используется в качестве химиотерапевтического препарата. Паклитаксла на основе терпеноидов натурального продукт таксол , который изолирован от тиса коротколистного(тихоокеанский тис). [73]

Класс препаратов, широко используемых для снижения уровня холестерина, представляет собой ингибиторы HMG-CoA редуктазы , например аторвастатин . Они были разработаны на основе мевастатина , поликетида, продуцируемого грибком Penicillium citrinum . [74] Наконец, для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности используется ряд натуральных препаратов. К ним относятся каптоприл, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента . Каптоприл основан на пептидном потенцирующем факторе брадикинина, выделенном из яда бразильской гадюки ( Bothrops jararaca ). [75]

Ограничивающие и разрешающие факторы [ править ]

Многочисленные проблемы ограничивают использование натуральных продуктов для открытия лекарств, в результате чего в 21 веке фармацевтические компании предпочитают направлять свои исследовательские усилия на высокопроизводительный скрининг чистых синтетических соединений с более короткими сроками до доработки. [12] Источники натуральных продуктов часто являются ненадежными для доступа и поставки, имеют высокую вероятность дублирования, по своей сути создают проблемы интеллектуальной собственности в отношении патентной защиты , различаются по составу в зависимости от сезона или окружающей среды, а также подвержены растущим темпам исчезновения . [12]

Биологические ресурсы для открытия лекарств из натуральных продуктов остаются в изобилии, с небольшим процентом микроорганизмов, видов растений и насекомых, оцененных на биологическую активность. [12] В огромных количествах бактерии и морские микроорганизмы остаются неизученными. [76] [77] В 2008 году была предложена область метагеномики для изучения генов и их функций в почвенных микробах, [77] [78], но большинство фармацевтических фирм не использовали этот ресурс в полной мере, предпочитая вместо этого развивать «разнообразие - ориентированный синтез »из библиотек известных лекарств или природных источников соединений свинца с более высоким потенциалом биоактивности. [12]

Изоляция и очищение [ править ]

Пенициллин G , первый противогрибковый антибиотик своего класса, впервые изученный шотландским микробиологом Александром Флемингом в конце 1920-х годов и примененный в качестве терапевтического средства путем выделения натуральных продуктов в конце 1930-х годов Эрнстом Борисом Чейном , Говардом Флори и другими. назвал ученых, получивших Нобелевскую премию по медицине 1945 года за эту работу. Флеминг признал антибактериальную активность и клинический потенциал «ручки G», но не смог очистить или стабилизировать ее. [79] Развитие хроматографического разделения и сублимационной сушки помогло продвинуться вперед в производстве коммерческих количеств пенициллина и других натуральных продуктов. [цитата необходима ]

Все натуральные продукты начинаются как смеси с другими соединениями из природного источника, часто очень сложные смеси, из которых интересующий продукт должен быть выделен и очищен. Выделение из природного продукта относится, в зависимости от контекста, либо к выделению достаточного количества чистого химического вещества для химической структуры выяснения, derivitzation / химии деградации, биологических испытаний, а также других исследовательских потребностей ( как правило миллиграммов до грамм, но исторически, часто больше), [ необходима ссылка ]или к выделению «аналитических количеств» интересующего вещества, где основное внимание уделяется идентификации и количественному определению вещества (например, в биологической ткани или жидкости), и где выделенное количество зависит от применяемого аналитического метода (но обычно всегда в масштабе субмикрограмма). [80] [ необходима страница ] Легкость, с которой активный агент может быть выделен и очищен, зависит от структуры, стабильности и количества натурального продукта. Методы выделения, применяемые для получения этих двух различных масштабов продукта, также различны, но обычно включают экстракцию , осаждение, адсорбцию, хроматографию и иногда кристаллизацию.. В обоих случаях изолированное вещество очищается до химической однородности , то есть определенные комбинированные методы разделения и анализа, такие как методы ЖХ-МС , выбираются как «ортогональные» - достигая их разделения на основе различных способов взаимодействия между веществом и изолирующей матрицей - с цель - повторное обнаружение только одного вида, присутствующего в предполагаемой чистой пробе. Раннее выделение почти неизбежно сопровождается определением структуры , особенно если важная фармакологическая активность связана с очищенным натуральным продуктом. [ необходима цитата ]

Определение структуры относится к методам, применяемым для определения химической структуры изолированного, чистого натурального продукта, процессу, который включает в себя ряд химических и физических методов, которые заметно изменились за историю исследований природных продуктов; Раньше они были сосредоточены на химическом превращении неизвестных веществ в известные вещества и измерении физических свойств, таких как точка плавления и точка кипения, а также на связанных методах определения молекулярной массы. [ необходима цитата ] В современную эпоху методы сосредоточены на масс-спектрометрии и методах ядерного магнитного резонанса , часто многомерных, и, когда это возможно, кристаллографии малых молекул .[ необходима цитата ] Например, химическая структура пенициллина была определена Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году, за работу, за которую она позже получила Нобелевскую премию по химии (1964). [81]

Синтез [ править ]

Многие натуральные продукты имеют очень сложную структуру . Воспринимаемая сложность натурального продукта - это качественный вопрос, состоящий из рассмотрения его молекулярной массы, конкретного расположения субструктур ( функциональных групп , колец и т. Д.) Относительно друг друга, количества и плотности этих функциональных групп, стабильности этих групп и молекулы в целом, количества и типа стереохимических элементов , физических свойств молекулы и ее промежуточных соединений (которые влияют на простоту обращения с ней и очистки), все это рассматривается в контексте новизна структуры и были ли успешными предшествующие родственные синтетические усилия (подробности см. ниже). [ цитата необходима] Некоторые натуральные продукты, особенно менее сложные, легко и экономично получают путем полного химического синтеза из легко доступных, более простых химических ингредиентов. Этот процесс называется полным синтезом.(особенно когда процесс не включает этапов, опосредованных биологическими агентами). Не все натуральные продукты поддаются полному синтезу, рентабельному или иному. В частности, наиболее сложные часто таковыми не являются. Многие из них доступны, но необходимые пути слишком дороги, чтобы обеспечить синтез в любом практическом или промышленном масштабе. Однако, чтобы быть доступными для дальнейшего изучения, все натуральные продукты должны поддаваться выделению и очистке. Этого может быть достаточно, если выделение обеспечивает соответствующие количества натурального продукта для предполагаемой цели (например, в качестве лекарства для облегчения заболевания). Такие препараты, как пенициллин , морфин и паклитаксел.оказалось, что его можно приобрести в необходимых коммерческих масштабах по доступной цене исключительно с помощью процедур выделения (без какого-либо значительного участия синтетической химии). [ необходима цитата ] Однако в других случаях необходимые агенты недоступны без манипуляций с синтетической химией. [ необходима цитата ]

Полусинтез [ править ]

Основная статья: полусинтез

Процесс выделения натурального продукта из его источника может быть дорогостоящим с точки зрения затраченного времени и материальных затрат, а также может поставить под сомнение доступность используемого природного ресурса (или иметь экологические последствия для ресурса). Например, было подсчитано, что кору всего тиса ( Taxus brevifolia ) необходимо собрать, чтобы извлечь достаточно паклитаксела только для однократной терапии. [82] Кроме того, количество структурных аналогов, доступных для анализа структура-активность(SAR) просто через сбор урожая (если даже присутствует более одного структурного аналога) ограничивается биологией, работающей в организме, и поэтому находится вне контроля экспериментатора. [ необходима цитата ]

В таких случаях, когда конечную цель труднее достичь или ограничивает SAR, иногда можно получить предшественник или аналог биосинтеза на средней или поздней стадии, из которого может быть получена конечная цель. Это называется полусинтезом или частичным синтезом . При таком подходе родственное промежуточное соединение биосинтеза собирается и затем превращается в конечный продукт обычными процедурами химического синтеза . [ необходима цитата ]

Эта стратегия может иметь два преимущества. Во-первых, промежуточное соединение может быть более легко экстрагировано и с более высоким выходом, чем конечный желаемый продукт. Примером этого является паклитаксел, который можно получить экстракцией 10-деацетилбаккатина III из игл T. brevifolia с последующим проведением четырехстадийного синтеза. [ необходима цитата ] Во-вторых, путь, разработанный между полусинтетическим исходным материалом и конечным продуктом, может позволить синтезировать аналоги конечного продукта. Полусинтетические пенициллины нового поколения являются иллюстрацией преимуществ этого подхода. [ необходима цитата ]

Полный синтез [ править ]

Основная статья: тотальный синтез
Структурное представление кобаламина , раннего природного продукта, изолированного и структурно охарактеризованного. [83] Переменная группа R может быть метильной или 5'-аденозильной группой или цианидным или гидроксид-анионом. «Доказательство» путем синтеза витамина B 12 было выполнено в 1972 г. группами Р. Б. Вудворда [84] и А. Эшенмозера . [85]

В целом, полный синтез натуральных продуктов - это некоммерческая исследовательская деятельность, направленная на более глубокое понимание синтеза конкретных структур натуральных продуктов и разработку новых фундаментальных методов синтеза. Тем не менее, это имеет огромное коммерческое и социальное значение. Например, предлагая сложные синтетические мишени, он сыграл центральную роль в развитии области органической химии . [86] [87] До развития методов аналитической химии в двадцатом веке, структуры природных продуктов были подтверждены методом полного синтеза (так называемое «доказательство структуры путем синтеза»). [88] Первые попытки всинтез натуральных продуктов нацеленных на комплексные вещества, такие как кобаламин (витамин B 12 ), важный кофактор клеточного метаболизма . [84] [85]

Симметрия [ править ]

Исследование димеризованных и тримеризованных натуральных продуктов показало, что часто присутствует элемент двусторонней симметрии. Двусторонняя симметрия относится к молекуле или системе, которая содержит идентичность точечной группы C 2 , C s или C 2v . Симметрия C 2 имеет тенденцию быть более распространенной, чем другие типы двусторонней симметрии. Это открытие проливает свет на то, как эти соединения могут быть механически созданы, а также дает представление о термодинамических свойствах, которые делают эти соединения более предпочтительными. Теоретический функционал плотности (DFT) , метод Хартри-Фока и полуэмпирическийрасчеты также показывают некоторую предпочтительность димеризации в природных продуктах из-за выделения большего количества энергии на одну связь, чем у эквивалентного тример или тетрамер. Предполагается, что это происходит из-за стерических препятствий в ядре молекулы, поскольку большинство натуральных продуктов димеризуются и тримеризуются по принципу "голова к голове", а не "голова к хвосту". [89]

Исследования и обучение [ править ]

Научно-исследовательская и педагогическая деятельность, связанная с натуральными продуктами, относится к ряду различных академических областей, включая органическую химию , медицинскую химию , фармакогнозию , этноботанику , традиционную медицину и этнофармакологию . Другие биологические области включают химическую биологию , химическую экологию , хемогеномику , [90] системную биологию , молекулярное моделирование , хемометрику и хемоинформатику . [91]

Химия [ править ]

Химия натуральных продуктов - отдельная область химических исследований, которая сыграла важную роль в развитии и истории химии . Выделение и идентификация натуральных продуктов были важны для источников веществ для ранних доклинических исследований по открытию лекарств, чтобы понять традиционную медицину и этнофармакологию , а также найти фармакологически полезные области химического пространства . [92] Чтобы достичь этого, было сделано много технологических достижений, таких как развитие технологий, связанных с химическим разделением , и разработка современных методов определения химической структуры, таких как ЯМР.. Кроме того, натуральные продукты получают путем органического синтеза , чтобы подтвердить их структуру или предоставить доступ к большему количеству представляющих интерес натуральных продуктов. В ходе этого процесса была пересмотрена структура некоторых натуральных продуктов [93] [94] [95], а задача синтеза натуральных продуктов привела к разработке новой синтетической методологии, синтетической стратегии и тактики . [96] В этом отношении натуральные продукты играют центральную роль в обучении новых синтетических химиков-органиков и являются основной мотивацией в разработке новых вариантов старых химических реакций (например, альдола Эвансареакция), а также открытие совершенно новых химических реакций (например, цис-гидроксилирование Вудворда , эпоксидирование Шарплесса и реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры ). [97]

Биохимия [ править ]

Интересен биосинтез натуральных продуктов. Знание биосинтеза позволяет улучшить пути к ценным натуральным продуктам. Эти знания затем могут быть использованы для доступа к большему количеству натуральных продуктов с интересной биологической активностью и позволяют производить полезные с медицинской точки зрения натуральные продукты, такие как алкалоиды, более эффективно и экономично. [98]

История [ править ]

Антуан Лавуазье (1743-1794)
Фридрих Вёлер (1800–1882)
Герман Эмиль Фишер (1852-1919)
Ричард Вильштеттер (1872-1942)
Роберт Робинсон (1886-1975)

Основы химии органических и натуральных продуктов [ править ]

Концепция натуральных продуктов восходит к началу 19 века, когда были заложены основы органической химии . В то время органическая химия рассматривалась как химия веществ, из которых состоят растения и животные. Это была относительно сложная форма химии, которая резко контрастировала с неорганической химией , принципы которой были установлены в 1789 году французом Антуаном Лавуазье в его работе Traité Élémentaire de Chimie . [99]

Изоляция [ править ]

В конце 18 века Лавуазье показал, что органические вещества состоят из ограниченного числа элементов: в первую очередь углерода и водорода, а также дополнены кислородом и азотом. Он быстро сосредоточился на выделении этих веществ, часто потому, что они обладали интересной фармакологической активностью. Растения были основным источником таких соединений, особенно алкалоидов и гликозидов . Давно известно, что опий, липкая смесь алкалоидов (включая кодеин , морфин , носкапин , тебаин и папаверин ) из опийного мака ( Papaver somniferum), обладал наркотическими и в то же время изменяющими сознание свойствами. К 1805 году немецкий химик Фридрих Сертюрнер уже выделил морфин, а в 1870-х годах было обнаружено, что кипячение морфина с уксусным ангидридом дает вещество с сильным болеутоляющим действием: героин . [100] В 1815 году Эжен Шеврёль выделил холестерин , кристаллическое вещество, из животных тканей, принадлежащих к классу стероидов, а в 1820 году был выделен стрихнин , алкалоид. [ необходима цитата ]

Синтез [ править ]

Вторым важным шагом стал синтез органических соединений. В то время как синтез неорганических веществ был известен давно, синтез органических веществ был трудным препятствием. В 1827 году шведский химик Йенс Якоб Берцелиус считал, что необходима незаменимая сила природы для синтеза органических соединений, называемая жизненной силой или жизненной силой. У этой философской идеи, витализма , еще в XIX веке было много сторонников, даже после появления атомной теории.. Идея витализма особенно соответствовала верованиям в медицину; самые традиционные методы исцеления полагали, что болезнь является результатом некоторого дисбаланса жизненных энергий, который отличает жизнь от неживой. Первая попытка сломать идею витализма в науке была предпринята в 1828 году, когда немецкому химику Фридриху Велеру удалось синтезировать мочевину , натуральный продукт, содержащийся в моче , путем нагревания цианата аммония , неорганического вещества: [101]

Эта реакция показала, что для получения органических веществ не нужна жизненная сила. Эта идея, однако, первоначально была встречена с большой степенью скептицизма, и только 20 лет спустя, когда Адольф Вильгельм Герман Кольбе синтезировал уксусную кислоту из углерода , идея была принята. С тех пор органическая химия превратилась в независимую область исследований, посвященных изучению углеродсодержащих соединений, поскольку этот общий элемент был обнаружен в различных веществах природного происхождения. Важным фактором при характеристике органических материалов были их физические свойства (такие как точка плавления, точка кипения, растворимость, кристалличность или цвет). [ необходима цитата ]

Структурные теории [ править ]

Третий шаг - выяснение структуры органических веществ: хотя элементный состав чистых органических веществ (независимо от того, природного они или синтетического происхождения) можно было определить достаточно точно, молекулярная структура все еще оставалась проблемой. Стремление к выяснению структуры возникло в результате спора между Фридрихом Велером и Юстусом фон Либихом , которые оба изучали серебряную соль одного и того же состава, но с разными свойствами. Велер изучал цианат серебра , безвредное вещество, а фон Либих исследовал фульминат серебра , соль со взрывоопасными свойствами. [102]Элементный анализ показывает, что обе соли содержат равные количества серебра, углерода, кислорода и азота. Согласно господствовавшим тогда представлениям, оба вещества должны обладать одинаковыми свойствами, но это не так. Это очевидное противоречие было позже разрешено теорией изомеров Берцелиуса , согласно которой не только количество и тип элементов имеют значение для свойств и химической реакционной способности, но также и положение атомов внутри соединения. Это был прямой причиной развития структурных теорий, таких как радикальная теория о Жан-Батистом Дюма и теории замещения Огюст Лоран . [103] Однако только в 1858 г.Август Кекуле сформулировал определенную структурную теорию. Он утверждал, что углерод четырехвалентен и может связываться с самим собой, образуя углеродные цепи, как они встречаются в природных продуктах. [104]

Расширение концепции [ править ]

Концепция натурального продукта, изначально основанная на органических соединениях, которые можно было выделить из растений, была расширена в середине XIX века немцем Юстусом фон Либихом, включив животный материал . Герман Эмиль Фишер в 1884 году обратил свое внимание на изучение углеводов и пуринов, работу, за которую он был удостоен Нобелевской премии в 1902 году. Ему также удалось синтетическим путем в лаборатории синтезировать различные углеводы, включая глюкозу и маннозу . После открытия пенициллина по Александером Флемингом в 1928 году, грибки и другие микроорганизмы были добавлены в арсенал источников натуральных продуктов. [100]

Вехи [ править ]

К 1930-м годам было известно несколько крупных классов натуральных продуктов. Важные вехи включали: [ по мнению кого? ]

  • Терпены , впервые систематически изученные Отто Валлахом (Нобелевская премия 1910 г.), а затем Леопольдом Ружичкой (Нобелевская премия 1939 г.)
  • Красители на основе порфинов (включая хлорофилл и гем ), изученные Ричардом Вильштеттером (Нобелевская премия 1915 г.) и Гансом Фишером (Нобелевская премия 1930 г.)
  • Стероиды , изученные Генрихом Отто Виландом (Нобелевская премия 1927 г.) и Адольфом Виндаусом (Нобелевская премия 1928 г.)
  • Каротиноиды , изученные Полом Каррером (Нобелевская премия 1937 г.)
  • Витамины , среди которых изучали Пол Каррер , Адольф Виндаус, Роберт Р. Уильямс , Норман Хаворт (Нобелевская премия 1937 г.), Ричард Кун (Нобелевская премия 1938 г.) и Альберт Сент-Дьёрди.
  • Гормоны изучали Адольф Бутенандт (Нобелевская премия 1939 г.) и Эдвард Кэлвин Кендалл (Нобелевская премия 1950 г.)
  • Алкалоиды и антоцианы , изученные, среди прочего, Робертом Робинсоном (Нобелевская премия 1947 г.)

См. Также [ править ]

  • Биогенное вещество
  • Этноботаника
  • Фармакогнозия
  • Фитотерапия
  • Вторичный метаболит

Журналы [ править ]

  • Химия природных соединений
  • Журнал натуральных продуктов
  • Отчеты о натуральных продуктах
  • Исследование натуральных продуктов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Катлер S, Катлер HG (2000). Биологически активные натуральные продукты: фармацевтические препараты . CRC Press. п. 5. ISBN 978-0-8493-1887-0.
  2. ^ Пересмотренный несокращенный словарь Вебстера (1913). «Натуральный продукт» . Бесплатный онлайн-словарь и C.&G. Merriam Co. Химическое вещество, производимое живым организмом; - термин, обычно используемый по отношению к химическим веществам, встречающимся в природе, которые обладают отличительными фармакологическими эффектами. Такое вещество считается натуральным продуктом, даже если оно может быть получено путем полного синтеза.
  3. ^ "Все натуральное" . Природа Химическая биология . 3 (7): 351. Июль 2007 г. DOI : 10.1038 / nchembio0707-351 . PMID 17576412 . Самое простое определение натурального продукта - это небольшая молекула, производимая биологическим источником. 
  4. ^ a b Самуэльсон G (1999). Лекарства природного происхождения: Учебник фармакогнозии . ISBN компании Taylor & Francis Ltd. 9789186274818.
  5. ^ Национальный центр дополнительного и комплексного здоровья (2013-07-13). «Исследование натуральных продуктов - Информация для исследователей | NCCIH» . Министерство здравоохранения и социальных служб США. Натуральные продукты включают в себя большую и разнообразную группу веществ из самых разных источников. Их производят морские организмы, бактерии, грибы и растения. Термин включает сложные экстракты этих продуцентов, а также изолированные соединения, полученные из этих экстрактов. Он также включает витамины, минералы и пробиотики.
  6. ^ «О нас» . Фонд натуральных продуктов . Проверено 7 декабря 2013 . Натуральные продукты представлены широким спектром потребительских товаров, популярность которых с каждым годом продолжает расти. Эти продукты включают натуральные и органические продукты, диетические добавки, корма для домашних животных, товары для здоровья и красоты, «зеленые» чистящие средства и многое другое. Обычно натуральными продуктами считаются продукты, созданные без искусственных ингредиентов и прошедшие минимальную обработку.
  7. ^ а б в Хэнсон Дж. Р. (2003). Натуральные продукты: вторичный метаболит . Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN 0-85404-490-6. Натуральные продукты - это органические соединения, которые образуются живыми системами.
  8. ^ «Натуральные продукты» . Медицинский словарь Стедмана . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Архивировано из оригинала на 2016-08-03 . Проверено 7 декабря 2013 . Натуральные продукты: соединения природного происхождения, являющиеся конечными продуктами вторичного метаболизма; часто они представляют собой уникальные соединения для определенных организмов или классов организмов.
  9. Перейти ↑ Williams DA, Lemke TL (2002). «Глава 1: Натуральные продукты» . Принципы медицинской химии Фуа (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс Уилкинс. п. 25. ISBN 0-683-30737-1. Натуральный продукт: одно химическое соединение, встречающееся в природе. Этот термин обычно используется для обозначения органического соединения с ограниченным распространением в природе (часто называемого вторичными метаболитами).
  10. ^ Maplestone RA, Stone MJ, Williams DH (июнь 1992). «Эволюционная роль вторичных метаболитов - обзор». Джин . 115 (1–2): 151–7. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (92) 90553-2 . PMID 1612430 . 
  11. ^ Хантер П. (сентябрь 2008 г.). «Использование мудрости природы. Обращение к природе за вдохновением и избегание ее безумств» . EMBO Reports . 9 (9): 838–40. DOI : 10.1038 / embor.2008.160 . PMC 2529361 . PMID 18762775 .  
  12. ^ Б с д е е Ли JW, Vederas JC (июль 2009). «Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж?» . Наука . 325 (5937): 161–5. Bibcode : 2009Sci ... 325..161L . DOI : 10.1126 / science.1168243 . PMID 19589993 . S2CID 207777087 .  
  13. ^ a b c Бхат С.В., Нагасампаги Б.А., Сивакумар М. (2005). Химия натуральных продуктов . Берлин; Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 81-7319-481-5.
  14. ^ Бэнерджи Р, Erehman Дж, Gohlke Б, Вильгельм Т, Preissner Р, Дункель М (2015). «Super Natural II - база данных натуральных продуктов» . Nucleic Acids Res . 43 (выпуск базы данных): D935-9. DOI : 10.1093 / NAR / gku886 . PMC 4384003 . PMID 25300487 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. Перейти ↑ Kossel A (1891). "Ueber die chemische Zusammensetzung der Zelle" [Химический состав клетки]. Archiv für Physiologie (на немецком языке): 181–186.
  16. ^ a b Клебенштейн DJ (2004). «Вторичные метаболиты и взаимодействие растений и окружающей среды: взгляд через тонированные очки Arabidopsis thaliana » . Растение, клетка и окружающая среда . 27 (6): 675–684. DOI : 10.1111 / j.1365-3040.2004.01180.x . В 1891 году, вслед за работой Штальса по биохимии растений, Коссель предложил различать основной и вторичный метаболизм (Stahl 1888).
  17. ^ а б Карловский П (2008). Вторичные метаболиты в экологии почв . Биология почвы. 14 . С. 1–19. DOI : 10.1007 / 978-3-540-74543-3_1 . ISBN 978-3-540-74542-6. Современная общепринятая концепция, согласующаяся с точкой зрения Косселя, состоит в том, что первичные метаболиты - это химические компоненты живых организмов, которые жизненно важны для их нормального функционирования, а вторичные метаболиты - это соединения, которые не требуются.
  18. Перейти ↑ Rogers K (2011). Компоненты жизни: от нуклеиновых кислот до углеводов (1-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: издательство Britannica Educational Publishing совместно с Rosen Educational Services. ISBN 978-1-61530-324-3.
  19. ^ а б Кокс DL, Нельсон MM (2013). Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-1-4641-0962-1.
  20. ^ Боаль D (2006). Механика клетки (4-е изд.). Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-79681-1.
  21. ^ Б с д е е г ч Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: Вайли. ISBN 978-0-470-74167-2.
  22. ^ Sitaramayya A (1999). Введение в клеточную передачу сигналов . Бостон: Биркхойзер. ISBN 978-0-8176-3982-2.
  23. ^ Demain AL, Клык (2000). «Естественные функции вторичных метаболитов». История современной биотехнологии I . Достижения в области биохимической инженерии / биотехнологии. 69 . С. 1–39. DOI : 10.1007 / 3-540-44964-7_1 . ISBN 978-3-540-67793-2. PMID  11036689 .
  24. Перейти ↑ Williams DH, Stone MJ, Hauck PR, Rahman SK (1989). «Почему биосинтезируются вторичные метаболиты (натуральные продукты)?». Журнал натуральных продуктов . 52 (6): 1189–208. DOI : 10.1021 / np50066a001 . PMID 2693613 . 
  25. ^ Фирн RD, Джонс CG (сентябрь 2000). «Эволюция вторичного метаболизма - объединяющая модель» (PDF) . Молекулярная микробиология . 37 (5): 989–94. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.2000.02098.x . PMID 10972818 . S2CID 3827335 .   
  26. ^ a b Strobel G, Daisy B (декабрь 2003 г.). «Биоразведка микробных эндофитов и их природных продуктов» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 67 (4): 491–502. DOI : 10.1128 / MMBR.67.4.491-502.2003 . PMC 309047 . PMID 14665674 .  
  27. ^ a b c d Cushnie TP, Cushnie B, Echeverría J, Fowsantear W, Thammawat S, Dodgson JL, Law S, Clow SM (июнь 2020 г.). «Биоразведка антибактериальных препаратов: мультидисциплинарный взгляд на исходный материал натурального продукта, выбор биопроб и ловушки, которых можно избежать» . Фармацевтические исследования . 37 (7): Статья 125. doi : 10.1007 / s11095-020-02849-1 . PMID 32529587 . S2CID 219590658 .  
  28. ^ Sittampalam GS, Grossman A, Brimacombe K, Arkin M, Auld D, Austin CP и др., Ред. (Июнь 2020 г.). Руководство по анализу . Bethesda: Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID 22553861 . 
  29. ^ Кацуно К., Берроуз Дж. Н., Дункан К., Хоофт ван Хейсдуйнен Р., Канеко Т., Кита К. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Критерии успеха и лидерства в открытии лекарств от инфекционных заболеваний в развивающихся странах». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 14 (11): 751–8. DOI : 10.1038 / nrd4683 . PMID 26435527 . S2CID 25863919 .  
  30. ^ Bauer A, Brönstrup M (январь 2014). «Промышленная химия природных продуктов для открытия и разработки лекарств». Отчеты о натуральных продуктах . 31 (1): 35–60. DOI : 10.1039 / c3np70058e . PMID 24142193 . 
  31. Перейти ↑ Maier ME (май 2015 г.). «Дизайн и синтез аналогов натуральных продуктов» . Органическая и биомолекулярная химия . 13 (19): 5302–43. DOI : 10.1039 / c5ob00169b . PMID 25829247 . 
  32. ^ a b Hallett M, Albanese A, Dressler D, Segal KR, Simpson DM, Truong D, Jankovic J (июнь 2013 г.). «Доказательный обзор и оценка нейротоксина ботулина для лечения двигательных расстройств». Токсикон . 67 (июнь): 94–114. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2012.12.004 . PMID 23380701 . 
  33. ^ a b Zaffiri L, Gardner J, Toledo-Pereyra LH (апрель 2012 г.). «История антибиотиков. От сальварсана до цефалоспоринов». Журнал следственной хирургии . 25 (2): 67–77. DOI : 10.3109 / 08941939.2012.664099 . PMID 22439833 . S2CID 30538825 .  
  34. ^ Procópio RE, Silva IR, Martins М.К., Азеведо JL, Araújo JM (2012). «Антибиотики, производимые Streptomyces» . Бразильский журнал инфекционных заболеваний . 16 (5): 466–71. DOI : 10.1016 / j.bjid.2012.08.014 . PMID 22975171 . 
  35. ^ Cochrane SA, Vederas JC (январь 2016). «Липопептиды из Bacillus и Paenibacillus spp .: Золотая жила кандидатов в антибиотики». Обзоры медицинских исследований . 36 (1): 4–31. DOI : 10.1002 / med.21321 . PMID 24866700 . S2CID 46109250 .  
  36. ^ Саксена А, Кумари R, Мукхержи U, Синг Р, Р Лал (июль 2014). «Проект последовательности генома продуцента рифамицина Amycolatopsis rifamycinica DSM 46095» . Анонсы генома . 2 (4): e00662–14. DOI : 10,1128 / genomeA.00662-14 . PMC 4082003 . PMID 24994803 .  
  37. ^ «Блеомицин» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 28 января 2015 .
  38. Перейти ↑ Alvin A, Miller KI, Neilan BA (2014). «Изучение потенциала эндофитов лекарственных растений как источников антимикобактериальных соединений» . Микробиологические исследования . 169 (7–8): 483–95. DOI : 10.1016 / j.micres.2013.12.009 . PMC 7126926 . PMID 24582778 .  
  39. ^ Ван X, Эльшави С.И., Шаабан К.А., Фанг Л., Пономарева Л.В., Чжан Ю.и др. (Январь 2014). «Рутмицин, новый тетрациклический поликетид из Streptomyces sp. RM-4-15» . Органические буквы . 16 (2): 456–9. DOI : 10.1021 / ol4033418 . PMC 3964319 . PMID 24341358 .  
  40. ^ Ван X, Шаабан К.А., Эльшави С.И., Пономарева Л.В., Сункара М., Копли Г.К. и др. (Август 2014 г.). «Муллинамиды А и В, новые циклопептиды, произведенные изолятом пожара на угольной шахте Рут Муллинс Streptomyces sp. RM-27-46» . Журнал антибиотиков . 67 (8): 571–5. DOI : 10.1038 / ja.2014.37 . PMC 4146655 . PMID 24713874 .  
  41. ^ Akey DL, Gehret JJ, Кхаре D, Smith JL (октябрь 2012). «Взгляд с моря: структурная биология морских поликетидсинтаз» . Отчеты о натуральных продуктах . 29 (10): 1038–49. DOI : 10.1039 / c2np20016c . PMC 3709256 . PMID 22498975 .  
  42. ^ Bertoldo C, Андраникян G (2011). «Глава 1: Биотехнология архей» (PDF) . Биотехнология Vol. IX . Париж: Энциклопедия систем жизнеобеспечения (EOLSS).
  43. ^ Торнбург CC, Забриски TM, Макфейл KL (март 2010). «Глубоководные гидротермальные источники: потенциальные горячие точки для открытия природных продуктов?». Журнал натуральных продуктов . 73 (3): 489–99. DOI : 10.1021 / np900662k . PMID 20099811 . 
  44. ^ Бекман AM, Барроу RA (2014). «Метаболиты грибов как фармацевтические препараты». Aust J Chem . 67 (6): 827–843. DOI : 10,1071 / ch13639 .
  45. ^ a b c d Buenz EJ, Verpoorte R, Bauer BA (январь 2018 г.). «Этнофармакологический вклад в биоразведку натуральных продуктов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 58 : 509–530. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010617-052703 . PMID 29077533 . 
  46. ↑ Dang L, Van Damme EJ (сентябрь 2015 г.). «Токсичные белки в растениях» . Фитохимия . 117 : 51–64. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2015.05.020 . PMC 7111729 . PMID 26057229 .  
  47. Перейти ↑ Crozier A, Clifford MN, Ashihara H (2006). «Главы 1, 3 и 4». Вторичные метаболиты растений: появление, структура и роль в рационе человека . Оксфорд, Великобритания: Blackwell Publishing Ltd., стр. 1–24, 47–136. ISBN 978-1-4051-2509-3.
  48. ^ Kittakoop Р, Махидол С, Ruchirawat S (2014). «Алкалоиды как важная основа терапевтических препаратов для лечения рака, туберкулеза и отказа от курения» . Актуальные темы медицинской химии . 14 (2): 239–52. DOI : 10.2174 / 1568026613666131216105049 . PMID 24359196 . 
  49. Перейти ↑ Kano S (май 2014 г.). «Комбинированная терапия на основе артемизинина и их внедрение в Японии». Kansenshogaku Zasshi. Журнал Японской ассоциации инфекционных заболеваний . 88 (3 Дополнение 9-10): 18–25. PMID 24979951 . 
  50. ^ Русско Р, Frustaci А, Дель Bufalo А, Фини М, Сесарио А (2013). «Многоцелевые препараты растительного происхождения, действующие на болезнь Альцгеймера». Современная лекарственная химия . 20 (13): 1686–93. DOI : 10.2174 / 0929867311320130008 . PMID 23410167 . 
  51. ^ a b c Prommer E (июнь 2006 г.). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодняшнего дня . 42 (6): 369–78. DOI : 10,1358 / dot.2006.42.6.973534 . PMID 16845440 . 
  52. ^ Досся AT (январь 2010). «Насекомые и их химическое оружие: новый потенциал для открытия лекарств». Отчеты о натуральных продуктах . 27 (12): 1737–57. DOI : 10.1039 / C005319H . PMID 20957283 . 
  53. ^ a b c Герциг V, Кристофори-Армстронг B, Израиль MR, Nixon SA, Vetter I, King GF (июнь 2020). «Токсины животных - эволюционно усовершенствованный инструментарий природы для фундаментальных исследований и открытия лекарств» . Биохимическая фармакология . 181 : 114096. дои : 10.1016 / j.bcp.2020.114096 . PMC 7290223 . PMID 32535105 .  
  54. ^ Lazarovici P, Marcinkiewicz C, Lelkes PI (май 2019). «От дезинтегринов змеиного яда и лектинов С-типа до антитромбоцитарных препаратов» . Токсины . 11 (5): Статья 303. doi : 10.3390 / toxins11050303 . PMC 6563238 . PMID 31137917 .  
  55. ^ Mayer AM, Glaser KB, Cuevas C, Jacobs RS, Kem W, Little RD и др. (Июнь 2010 г.). «Одиссея морских фармацевтических препаратов: текущая перспектива». Направления фармакологических наук . 31 (6): 255–65. DOI : 10.1016 / j.tips.2010.02.005 . PMID 20363514 . 
  56. ^ a b Bowersox SS, Luther R (ноябрь 1998 г.). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейронных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон . 36 (11): 1651–8. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (98) 00158-5 . PMID 9792182 . 
  57. ↑ Rinehart KL (январь 2000 г.). «Противоопухолевые составы из оболочников». Обзоры медицинских исследований . 20 (1): 1-27. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1128 (200001) 20: 1 <1 :: AID-MED1> 3.0.CO; 2-A . PMID 10608919 . 
  58. ^ Petek BJ, Лесорубы ET Поллак SM, Jones RL (февраль 2015). «Трабектин при саркомах мягких тканей» . Морские препараты . 13 (2): 974–83. DOI : 10.3390 / md13020974 . PMC 4344612 . PMID 25686274 .  
  59. ^ а б Сингх Р., Шарма М., Джоши П., Рават Д.С. (август 2008 г.). «Клинический статус противораковых агентов, полученных из морских источников». Противораковые средства в медицинской химии . 8 (6): 603–17. DOI : 10.2174 / 187152008785133074 . PMID 18690825 . 
  60. Перейти ↑ Brahmachari G (2010). Справочник фармацевтических натуральных продуктов . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-52732148-3.
  61. ^ Beghyn Т, Депре-Пулен R, Willand Н, Folleas В, Депре В (июль 2008 г.). «Природные соединения: идеи или идеи? Химическая биология и дизайн лекарств . 72 (1): 3–15. DOI : 10.1111 / j.1747-0285.2008.00673.x . PMID 18554253 . S2CID 20973633 .  
  62. ^ Koehn FE, Картер GT (март 2005). «Растущая роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (3): 206–20. DOI : 10.1038 / nrd1657 . PMID 15729362 . S2CID 32749678 .  
  63. ↑ Newman DJ, Cragg GM (март 2007 г.). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов . 70 (3): 461–77. CiteSeerX 10.1.1.336.753 . DOI : 10.1021 / np068054v . PMID 17309302 .  
  64. ^ Gransalke K (февраль 2011). «Кабинет лекарств матери-природы» (PDF) . Lab Times . 11 (1): 16–19. Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 8 декабря 2013 . Открытие лекарств - Мать-природа все еще остается источником номер один для многообещающих новых лекарств?
  65. ^ Патрик ГЛ (2013). «12.4.2: Медицинский фольклор» . Введение в медицинскую химию (Пятое изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-969739-7.
  66. ^ Sneader W (2005). «Часть 1: Наследие прошлого». Открытие наркотиков: История (Rev. и обновленная ред.). Чичестер: Вайли. С. 280–283. ISBN 978-0-471-89979-2.
  67. ^ Атанасов А.Г., Waltenberger В, Pferschy-Wenzig Е.М., Линдер Т, Wawrosch С, Uhrin Р, Temml В, Ван L, Швайгер S, Хейсс EH, Rollinger Ю.М., Шустер Д, Breuss Ю.М., Бочков В, Mihovilovic MD, Копп Б , Бауэр Р., Дирш В.М., Ступпнер Х. (декабрь 2015 г.). «Открытие и пополнение запасов фармакологически активных натуральных продуктов растительного происхождения: обзор» . Достижения биотехнологии . 33 (8): 1582–614. DOI : 10.1016 / j.biotechadv.2015.08.001 . PMC 4748402 . PMID 26281720 .  
  68. ^ Schrör K (2008). «Глава 1.1: История» . Ацетилсалициловая кислота . Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 5–24. ISBN 978-3-527-62600-7.
  69. ^ Буссе GD, Triggle DJ (2006). «История опиума и морфина» . Морфин . Нью-Йорк: Издательство Chelsea House. С. 8–23. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  70. ^ Льюис RJ, Dutertre S, Веттер I, Christie MJ (апрель 2012). «Фармакология пептидов яда конуса». Фармакологические обзоры . 64 (2): 259–98. DOI : 10,1124 / pr.111.005322 . PMID 22407615 . S2CID 6115292 .  
  71. ^ де ла Бедойер G (2005). Открытие пенициллина . Лондон: Эванс. ISBN 978-0-237-52739-6.
  72. ↑ Hartung EF (сентябрь 1954 г.). «История использования колхика и родственных ему лекарств при подагре; с предложениями по дальнейшим исследованиям» . Анналы ревматических болезней . 13 (3): 190–200. DOI : 10.1136 / ard.13.3.190 . PMC 1006735 . PMID 13198053 .  
  73. ^ Sneader W (2005). «Паклитаксел (таксол)» . Открытие наркотиков: История (Rev. и обновленная ред.). Чичестер: Вайли. С. 112–113. ISBN 978-0-471-89979-2.
  74. ^ Li JL (2009). «Открытие липитора» . Триумф сердца: история статинов . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 71–96. ISBN 978-0-19-804351-5.
  75. ^ Sneader W (2005). «Ингибиторы АПФ» . Открытие наркотиков: История (Rev. и обновленная ред.). Чичестер: Вайли. С. 280–283. ISBN 978-0-471-89979-2.
  76. ^ Гомес-Escribano JP, Alt S, Бибб MJ (апрель 2016). «Секвенирование нового поколения актинобактерий для открытия новых натуральных продуктов» . Морские препараты . 14 (4): 78. DOI : 10,3390 / md14040078 . PMC 4849082 . PMID 27089350 .  
  77. ^ a b Павар С.В., Хо Дж. К., Ядав Г. Д., Ядав В. Г. (2017). «Надвигающийся ренессанс в открытии и развитии натуральных продуктов». Актуальные темы медицинской химии . 17 (2): 251–267. DOI : 10.2174 / 1568026616666160530154649 . PMID 27237327 . 
  78. ↑ Blow N (май 2008 г.). «Метагеномика: исследование невидимых сообществ». Природа . 453 (7195): 687–90. Bibcode : 2008Natur.453..687B . DOI : 10.1038 / 453687a . PMID 18509446 . S2CID 29079319 .  
  79. Перейти ↑ Brown K (2009). «Это смешно!»: Открытие и разработка пенициллина » . Микробиология сегодня . 36 (1): 12–15. Архивировано из оригинала на 2015-01-12 . Проверено 12 января 2015 .
  80. ^ Gower DB, Makin HL, ред. (2009). Стероидный анализ (2-е изд.). Дордрехт: Спрингер. ISBN 9781402097744.
  81. ^ Ходжкин, округ Колумбия. «Улучшение рентгеновского зрения» . Нобелевская премия по химии 1964 года - перспективы .
  82. ^ "История таксола" (PDF) . Американское общество фармакогнозии. Архивировано из оригинального (PDF) 12 декабря 2013 года.
  83. ^ Ходжкина постоянного тока, Кампер Дж, Маккей М, Pickworth Дж, Трублад К. Н., Белый Ю.Г. (июль 1956). «Состав витамина B12». Природа . 178 (4524): 64–6. Bibcode : 1956Natur.178 ... 64H . DOI : 10.1038 / 178064a0 . PMID 13348621 . S2CID 4210164 .  
  84. ^ a b Вудворд РБ (1973). «Общий синтез витамина B 12». Чистая и прикладная химия . 33 (1): 145–77. DOI : 10,1351 / pac197333010145 . PMID 4684454 . S2CID 30641959 .  
  85. ^ a b Eschenmoser A (январь 1988 г.). «Витамин B12: эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 27 (1): 5–39. DOI : 10.1002 / anie.198800051 .
  86. ^ Heathcock СН (1996). «По мере того, как мы вступаем в 21-й век, есть ли еще ценность в полном синтезе натуральных продуктов как в исследовательской деятельности?» . Химический синтез . Серия НАТО ASI. 320 . С. 223–243. DOI : 10.1007 / 978-94-009-0255-8_9 . ISBN 978-94-010-6598-6.
  87. ^ Николау KC , Vourloumis D, Winssinger N, Баран PS (январь 2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 . 
  88. ^ Лайтнер Д.А. (2013). Билирубин: пигмент жизни Джекила и Хайда: стремление к его структуре через две мировые войны к новому тысячелетию . Springer. п. 371. ISBN. 978-3709116371.
  89. ^ Волощук Т, Фарина Н.С., Wauchope ИЛИ, Kiprowska М, Хаберфилд Р, Грир А (июль 2004 г.). «Молекулярная двусторонняя симметрия природных продуктов: предсказание селективности димерных молекул с помощью теории функционала плотности и полуэмпирических расчетов». Журнал натуральных продуктов . 67 (7): 1141–6. DOI : 10.1021 / np049899e . PMID 15270568 . 
  90. ^ Бредель M, Джейкоби E (апрель 2004). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого открытия мишеней и лекарств» (PDF) . Обзоры природы. Генетика . 5 (4): 262–75. DOI : 10.1038 / nrg1317 . PMID 15131650 . S2CID 11952369 .   
  91. ^ Галусио JM, Монтейро EF, де Хесус DA, Costa CH, Siqueira RC, Santos GB, et al. (Август 2019 г.). «Идентификация in silico натуральных продуктов с противораковой активностью с использованием химико-структурной базы данных биоразнообразия Бразилии». Вычислительная биология и химия . 83 : 107102. дои : 10.1016 / j.compbiolchem.2019.107102 . PMID 31487609 . 
  92. ^ Харви А.Л. (октябрь 2008 г.). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 13 (19–20): 894–901. DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.07.004 . PMID 18691670 . 
  93. ^ Чхетри Б.К., Лавуа S, Суини-Джонс А.М., Kubanek J (июнь 2018). «Последние тенденции в структурном пересмотре натуральных продуктов» . Отчеты о натуральных продуктах . 35 (6): 514–531. DOI : 10.1039 / C8NP00011E . PMC 6013367 . PMID 29623331 .  
  94. ↑ Heard DM, Tayler ER, Cox RJ, Simpson TJ, Willis CL (январь 2020 г.). «Структурные и синтетические исследования малеинового ангидрида и родственных дикислотных природных продуктов» (PDF) . Тетраэдр . 76 (1): 130717. DOI : 10.1016 / j.tet.2019.130717 .
  95. ↑ Wu J, Lorenzo P, Zhong S, Ali M, Butts CP, Myers EL, Aggarwal VK (июль 2017 г.). «Синергия синтеза, вычислений и ЯМР показывает правильные структуры бауламицина» (PDF) . Природа . 547 (7664): 436–440. DOI : 10.1038 / nature23265 . PMID 28748934 .  
  96. ^ Corsello М.А., Ким J, Garg NK (сентябрь 2017). «Натуральные продукты индол-дитерпеноидов как источник вдохновения для новых синтетических методов и стратегий» . Химическая наука . 8 (9): 5836–5844. DOI : 10.1039 / C7SC01248A . PMID 28970940 . 
  97. ↑ Baran PS (апрель 2018). «Полный синтез натуральных продуктов: захватывающий, как всегда, и надолго» . Журнал Американского химического общества . 140 (14): 4751–4755. DOI : 10.1021 / jacs.8b02266 . PMID 29635919 . 
  98. ^ Гленн WS, Runguphan W, O'Connor SE (апрель 2013). «Недавний прогресс в метаболической инженерии алкалоидов в растительных системах» . Текущее мнение в области биотехнологии . 24 (2): 354–65. DOI : 10.1016 / j.copbio.2012.08.003 . PMC 3552043 . PMID 22954587 .  
  99. ^ "Антуан Лоран Лавуазье Химическая революция" . Международная историческая химическая достопримечательность . Американское химическое общество.
  100. ^ а б Диас Д.А., Urban S, Roessner U (2012). «Исторический обзор натуральных продуктов в открытии лекарств» . Метаболиты . 2 (4): 303–36. DOI : 10,3390 / metabo2020303 . PMC 3901206 . PMID 24957513 .  
  101. ↑ Wöhler F (1828). "Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs" [Об искусственном образовании мочевины]. Annalen der Physik und Chemie (на немецком языке). 88 (2): 253–256. Bibcode : 1828AnP .... 88..253W . DOI : 10.1002 / andp.18280880206 .
  102. ^ «Юстус фон Либих и Фридрих Велер» . Институт истории науки . Июнь 2016 г.
  103. ^ Либих J (1838). "Теория Лорана об органических соединениях " [О теории органических соединений Лорана]. Annalen der Pharmacie (на немецком языке). 25 (1): 1–31. DOI : 10.1002 / jlac.18380250102 .
  104. ^ Кекуле A (1858). «Ueber die Construction und die Metamorphosen der chemischen Verbindungen und über die chemische Natur des Kohlenstoffs» [О строении и метаморфозе химических соединений и химической природы углерода]. Annalen der Chemie und Pharmacie (на немецком языке). 106 (2): 129–159. DOI : 10.1002 / jlac.18581060202 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Бхат С.В., Нагасампаги Б.А., Сивакумар М. (2005). Химия натуральных продуктов (2-е изд.). Берлин: Springer. ISBN 3-540-40669-7.
  • Хэнсон-младший (2003). Натуральные продукты: вторичные метаболиты . Королевское химическое общество. ISBN 0-85404-490-6.
  • Кауфман ПБ (1999). Натуральные продукты из растений . CRC Press. ISBN 0-8493-3134-X.
  • Лян XT, Фанг WS, ред. (2006). Лечебная химия биоактивных натуральных продуктов . Wiley-Interscience. ISBN 0-471-73933-2.

Внешние ссылки [ править ]

  • Reusch W (2010). «Страница натуральных продуктов» . Виртуальный учебник органической химии . Анн-Арбор, штат Мичиган: Мичиганский государственный университет, химический факультет. Архивировано из оригинала 3 февраля 2007 года.
  • "NAPROC-13 База данных Carbono 13 de Productos Naturales y Relacionados ( База данных Carbon-13 о натуральных продуктах и ​​родственных веществах )" . Инструменты испанского языка для облегчения структурной идентификации натуральных продуктов .
  • Портер Н , изд. (1913). «Натуральный продукт». Словарь Вебстера . Спрингфилд, Массачусетс: C. & G. Merriam Co.
  • Reviewooz (2020). « Естественные методы похудания ». В исследовании 2008 года шестьдесят тучных людей соблюдали единообразную диету в течение двенадцати недель, часто пили чайный лист или плацебо. В ходе исследования люди, которые пили чайный лист, потеряли на 7,3 фунта (3,3 кг) больше веса, чем группа плацебо.