Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Паклитаксел
Taxol.svg
Паклитаксел-из-гидрата-xtal-Mercury-3D-sk.png
Клинические данные
Торговые наименованияТаксол, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607070
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутривенно (IV)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность6,5% (внутрь) [2]
Связывание с белкамиОт 89 до 98%
МетаболизмПечень ( CYP2C8 и CYP3A4 )
Ликвидация Период полувыведения5,8 часов
ЭкскрецияФекальный и мочевой
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • P88XT4IS4D
КЕГГ
  • D00491 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 45863 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL428647 ☒N
Лиганд PDB
  • TA1 ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID9023413
ECHA InfoCard100.127.725
Химические и физические данные
ФормулаC 47 H 51 N O 14
Молярная масса853,918  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Паклитаксел ( PTX ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Taxol , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [3] Это включает рак яичников, рак пищевода, рак груди , рак легких , саркому Капоши , рак шейки матки и рак поджелудочной железы . [3] Он вводится путем инъекции в вену . [3] Существует также состав, связанный с альбумином . [3]

Общие побочные эффекты включают выпадение волос , подавление костного мозга , онемение , аллергические реакции , мышечные боли и диарею . [3] Другие серьезные побочные эффекты включают проблемы с сердцем, повышенный риск инфекции и воспаление легких . [3] Есть опасения, что употребление во время беременности может вызвать врожденные дефекты . [4] [3] Паклитаксел входит в группу таксановых препаратов. [5] Он работает путем вмешательства в нормальную функцию микротрубочек во время деления клеток.. [3]

Паклитаксел был впервые выделен в 1971 году из тихоокеанского тиса и разрешен для медицинского применения в 1993 году. [6] [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Его получают из предшественников, а в последнее время - из клеточной культуры . [7]

Медицинское использование [ править ]

Паклитаксел одобрен в Великобритании для лечения рака яичников, груди, легких, мочевого пузыря , простаты , меланомы , пищевода и других типов солидных опухолей, а также саркомы Капоши . [9]

В руководстве Национального института здравоохранения и качества обслуживания (NICE) от июня 2001 г. рекомендовано использовать его при немелкоклеточном раке легкого у пациентов, не подходящих для лечения, а также при лечении яичников первой и второй линий. рак. В сентябре 2001 г. NICE рекомендовал, чтобы паклитаксел был доступен для лечения распространенного рака молочной железы после неэффективности антрациклической химиотерапии , но его применение в качестве первой линии должно быть ограничено клиническими испытаниями. В сентябре 2006 г. NICE рекомендовал не использовать паклитаксел в адъювантной терапии рака молочной железы с положительным лимфоузлом. [10]В 2018 году он одобрен в США для лечения рака груди, поджелудочной железы, яичников, саркомы Капоши и немелкоклеточного рака легких. [11] [12]

Подобные соединения [ править ]

Дополнительная информация: паклитаксел, связанный с белками, и доцетаксел

Связанный с альбумином паклитаксел (торговое название Abraxane , также называемый наб-паклитаксел) представляет собой альтернативный препарат, в котором паклитаксел связан с наночастицами альбумина . Большая часть клинической токсичности паклитаксела связана с растворителем Cremophor EL, в котором он растворен для доставки. [13]

Abraxis BioScience разработала Abraxane, в котором паклитаксел связан с альбумином, в качестве альтернативного средства доставки по сравнению с часто токсичным методом доставки растворителя. Это было одобрено FDA в январе 2005 года для лечения рака груди после неэффективности комбинированной химиотерапии при метастатическом заболевании или рецидива в течение шести месяцев после адъювантной химиотерапии. [14] С тех пор он был одобрен для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, а также метастатической аденокарциномы поджелудочной железы . [15]

Синтетические подходы к производству паклитаксела привели к разработке доцетаксела . Доцетаксел имеет тот же набор клинических применений, что и паклитаксел, и продается под торговой маркой Taxotere.

Таксаны , включая паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III , баккатин III , паклитаксел C и 7-эпипаклитаксел, были обнаружены в листьях и оболочках лещины . [16] Обнаружение этих соединений в оболочках, которые считаются выброшенным материалом и производятся серийно во многих пищевых отраслях, представляет интерес с точки зрения доступности паклитаксела в будущем.

Рестеноз [ править ]

Паклитаксел используется как антипролиферативное средство для предотвращения рестеноза (повторяющегося сужения) коронарных и периферических стентов ; Локально доставляемое к стенке артерии покрытие паклитакселом ограничивает рост неоинтимы (рубцовой ткани) внутри стентов. [17] Стенты с лекарственным покрытием паклитаксел для размещения коронарной артерии продаются под торговым названием Taxus компанией Boston Scientific в США. Также доступны стенты с лекарственным покрытием паклитаксел для размещения бедренно-подколенной артерии.

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, потерю аппетита , изменение вкуса , истончение или ломкость волос, боль в суставах рук или ног, продолжающуюся два-три дня, изменение цвета ногтей и покалывание в руках или ногах. пальцы ног. [ необходима цитата ] Более серьезные побочные эффекты, такие как необычные синяки или кровотечения, боль, покраснение или отек в месте инъекции, синдром кистей и стоп , изменение нормальных привычек кишечника в течение более двух дней, лихорадка, озноб, кашель, боль в горле , затруднение глотания , головокружение, одышка , сильное истощение, кожная сыпь, покраснение лица , женское бесплодие в результате повреждения яичников и боль в груди . [ необходима цитата ] Также может возникнуть невропатия . [3]

Дексаметазон назначают перед инфузией паклитаксела для смягчения некоторых побочных эффектов. [ необходима цитата ]

Некоторые из этих побочных эффектов связаны с используемым наполнителем , кремофором EL, полиоксиэтилированным касторовым маслом , а аллергия на циклоспорин , тенипозид и другие препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло, могут увеличивать риск побочных реакций на паклитаксел. [18]

Механизм действия [ править ]

Комплекс субъединиц α, β тубулина и паклитаксела. Паклитаксел показан в виде желтой палочки.

Паклитаксел является одним из нескольких препаратов для цитоскелета , нацеленных на тубулин . Клетки, обработанные паклитакселом, имеют дефекты сборки митотического веретена , сегрегации хромосом и деления клеток . В отличие от других лекарственных средств, нацеленных на тубулин, таких как колхицин , которые ингибируют сборку микротрубочек , паклитаксел стабилизирует полимер микротрубочек и защищает его от разборки. Таким образом, хромосомы не могут достичь конфигурации веретена в метафазе . Это блокирует прогрессирование митоза, а длительная активация митотической контрольной точки запускает апоптоз или возврат кG0-фаза клеточного цикла без деления клеток. [19] [20]

Способность паклитаксела ингибировать функцию веретена обычно связывается с его подавлением динамики микротрубочек [21], но другие исследования продемонстрировали, что подавление динамики происходит при концентрациях ниже, чем те, которые необходимы для блокирования митоза. В более высоких терапевтических концентрациях паклитаксел, по-видимому, подавляет отделение микротрубочек от центросом , процесс, обычно активируемый во время митоза. [22] Паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек. [23]

Химия [ править ]

Номенклатура для паклитаксел построена на тетрациклический 17 атомов скелета. Всего имеется 11 стереоцентров. Активный стереоизомер представляет собой (-) - паклитаксел (показан здесь).

Абсолютная стереохимия
(1 S , 2 S , 3 R , 4 S , 7 R , 9 S , 10 S , 12 R , 15 S ) -4,12-диацетокси-15 - {[(2 R , 3 S ) -3- ( бензоиламино) -2-гидрокси-3-фенилпропаноил] окси} -1,9-дигидрокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло [11.3.1.0 ~ 3,10 ~ .0 ~ 4 , 7 ~] гептадец-13-ен-2-ил рель-бензоат

Производство [ править ]

Ненарушенная кора тихоокеанского тиса содержит паклитаксел и родственные химические вещества.

Обработка коры [ править ]

Кора очищается и обрабатывается для получения паклитаксела.

С 1967 по 1993 год почти весь производимый паклитаксел был получен из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia , сбор которого приводит к гибели дерева. [24] Используемые процессы были потомками оригинального метода изоляции Монро Уолл и Мансукх Вани ; К 1987 году Национальный институт рака США (NCI) заключил контракт с Hauser Chemical Research из Боулдера, штат Колорадо , на обработку коры в масштабе, необходимом для фаз II и III испытаний. [ необходима цитата ]Хотя размер дикой популяции тихоокеанского тиса и величина возможного спроса на паклитаксел были неопределенными, было ясно, что потребуется альтернативный, устойчивый источник природного продукта . Первоначальные попытки расширить его источники использовали иглы с дерева или материал из других родственных видов Taxus , в том числе культурных, [ цитата необходима ], но эти попытки были затруднены из-за относительно низких и часто сильно изменчивых урожаев. В начале 1990-х годов, одновременно с повышенной чувствительностью к экологии лесов северо-запада Тихого океана , паклитаксел был успешно извлечен из этих источников в клинически полезных масштабах. [25]

Полусинтез [ править ]

Одновременно с этим, с конца 1970-х годов химики-синтетики в США и Франции интересовались паклитакселом. [ необходимая цитата ] Как было отмечено, к 1992 г. предпринимались обширные усилия по осуществлению полного синтеза паклитаксела, усилия, мотивированные желанием создать новое понимание химии, а не достижением практического коммерческого производства. Напротив, французская группа Пьера Потье из Национального центра научных исследований (CNRS) обратилась к вопросу об общем выходе процесса, показав, что возможно выделить относительно большие количества соединения 10-деацетилбаккатин из тиса европейского Taxus бакката, которая росла в кампусе CNRS, и иглы которой были доступны в большом количестве. [ необходима цитата ] Благодаря своей структуре 10-деацетилбаккатин рассматривался как жизнеспособный исходный материал для короткого полусинтеза с получением паклитаксела. К 1988 году Пуатье и его сотрудники опубликовали полусинтетический маршрут от игл тиса европейского до паклитаксела. [26]

Однако по мнению NCI, даже этот маршрут был непрактичным. [ необходима цитата ] Группа Роберта А. Холтона также следовала практическому полусинтетическому производственному маршруту ; к концу 1989 г. группа Холтона разработала полусинтетический способ получения паклитаксела с выходом в два раза превышающим выход процесса Потье. [ необходима цитата ] Государственный университет Флориды , где работал Холтон, подписал соглашение с Bristol-Myers Squibb (BMS) о лицензировании их полусинтеза и будущих патентов. [ необходима цитата ]В 1992 году Холтон запатентовал усовершенствованный процесс с выходом 80%, и BMS взяла этот процесс на себя и начала производить паклитаксел в Ирландии из 10-деацетилбаккатина, выделенного из игл тиса европейского. [ необходима цитата ] В начале 1993 года BMS объявила, что к концу 1995 года прекратит использование коры тихоокеанского тиса, что положило конец экологическим спорам по поводу ее использования. [ необходима цитата ] Это объявление также подтвердило их приверженность разработке альтернативного маршрута поставок, сделанную NCI в их заявке на соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA) 1989 года.

По состоянию на 2013 г. компания BMS использовала полусинтетический метод с использованием игл из европейского тиса для производства паклитаксела. [27] Другая компания, которая работала с BMS до 2012 года, [28] Phyton Biotech, Inc., использует технологию ферментации растительных клеток (PCF). [29] Благодаря культивированию определенной клеточной линии Taxus в резервуарах для ферментации им больше не требуется постоянный источник материала с настоящих плантаций тиса. [30] Паклитаксел затем захватывается смолой непосредственно из суспензии, что позволяет сконцентрировать его до высокообогащенного порошка, содержащего около 40% паклитаксела. Затем соединение очищают с помощью одной хроматографической стадии с последующей кристаллизацией .[31] По сравнению с методом полусинтеза, PCF устраняет необходимость во многих опасных химических веществах и экономит значительное количество энергии. [32]

В 1993 году паклитаксел был обнаружен как натуральный продукт в недавно описанном эндофитном грибке, живущем на тисе. [33] С тех пор было сообщено в ряде других эндофитных грибов, в том числе Nodulisporium sylviforme , [ править ] Alternaria такси , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus сапсИйиз md3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta ,Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor и Taxomyces andreanae . Тем не менее, существуют противоречивые доказательства его продукции эндофитами, а другие исследования, обнаружившие независимую продукцию, маловероятны. [34] [35]

Биосинтез [ править ]

Основной путь синтеза проходит через терпеноидный путь, части которого были успешно трансплантированы в продуцирующие штаммы E. coli [36] и дрожжей . [37]

Полный синтез [ править ]

Основная статья: Общий синтез паклитаксела
Паклитаксел с обозначенными кольцами и принятой схемой нумерации.

К 1992 году по крайней мере тридцать академических исследовательских групп по всему миру работали над достижением полного синтеза этого природного продукта , причем синтез происходил из простых натуральных продуктов и других легкодоступных исходных материалов. [38] Все усилия по синтезу были мотивированы, прежде всего, желанием создать новое понимание химии, а не ожиданием практического коммерческого производства паклитаксела. Первыми лабораториями, завершившими полный синтез из гораздо менее сложных исходных материалов, были исследовательские группы Роберта А. Холтона , у которого была первая статья, принятая к публикации , и К. К. Николау , у которого былпервая статья, которая появится в печати (через неделю, 7 февраля 1994 г.). Хотя представление Холтона предшествовало Николау на месяц (21 декабря 1993 г. по сравнению с 24 января 1994 г.) [39], почти совпадение публикаций, появившихся в результате каждой из этих масштабных, многолетних усилий - 11-18 авторов появлялись в каждом феврале 1994 г. публикаций - привело к тому, что финал гонки был назван «ничьей» [40] или «фотофинишем» [38], хотя каждая группа утверждала, что их синтетическая стратегия и тактика были лучше. [40]

По состоянию на 2006 г. пять дополнительных исследовательских групп сообщили об успешном полном синтезе паклитаксела: Wender et al. в 1997 г. и Kuwajima et al. и Mukaiyama et al. в 1998 г. с дальнейшими линейными синтезами , а Данишефский и др. в 1996 г. и Takahashi et al. в 2006 году с дальнейшими конвергентными синтезами . [ нуждается в обновлении ] На тот момент все стратегии были нацелены на получение ядра типа 10-деацетилбаккатина, содержащего кольцевую систему ABCD, с последующим обычно последним добавлением «хвоста» к 13- гидроксильной группе . [38]

В то время как «политический климат, окружавший [паклитаксел] и [тихоокеанский тис] в начале 1990-х [...] помогал укрепить [а] связь между полным синтезом и проблемой предложения [паклитаксела]»), и хотя деятельность по полному синтезу была обязательной Чтобы исследовать взаимосвязь структура-активность паклитаксела посредством создания аналогов для тестирования, усилия по общему синтезу никогда не рассматривались «как серьезный коммерческий путь» для обеспечения значительных количеств натурального продукта для медицинских испытаний или терапевтического использования. [41]

История [ править ]

Открытие паклитаксела началось в 1962 году в результате программы скрининга, финансируемой NCI. [7] Несколько лет спустя он был выделен из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia , отсюда и название «таксол». [7]

Открытие было сделано с помощью Монро Е. стены и Мансук C Вани в Research Triangle института , Research Triangle Park , штат Северная Каролина, в 1971 г. [42] Эти ученые выделили натуральный продукт из коры дерева тихоокеанского тиса, определяется его структуры и назвал его «таксолом», и организовал его первое биологическое испытание. [ необходима цитата ] Затем соединение было коммерчески разработано компанией BMS, родовое название которой было присвоено "паклитаксел". [ необходима цитата ]

Программа скрининга растений [ править ]

В 1955 году NCI в Соединенных Штатах учредил Национальный сервисный центр химиотерапии рака (CCNSC), который действовал как общественный центр проверки противоопухолевой активности соединений, представленных внешними организациями и компаниями. [43] Хотя большинство проверенных соединений были синтетического происхождения, один химик Джонатан Хартвелл, который работал там с 1958 года, имел опыт работы с соединениями, полученными из натуральных продуктов, и начал операцию по проверке растений. [44] После нескольких лет неофициальных договоренностей, в июле 1960 года NCI поручил ботаникам Министерства сельского хозяйства США (USDA) собирать образцы примерно от 1000 видов растений в год. [45]21 августа 1962 года один из этих ботаников, Артур С. Барклай, собрал кору с одного тихоокеанского тиса в лесу к северу от города Паквуд, штат Вашингтон, в рамках четырехмесячной поездки по сбору материала более 200 различных видов. . Затем материал был обработан рядом специализированных субподрядчиков CCNSC, и 22 мая 1964 года в ходе клеточного анализа было обнаружено, что один из образцов дерева является цитотоксичным [46].

Соответственно, в конце 1964 или начале 1965 года лаборатория фракционирования и изоляции, которой руководит Монро Э. Уолл в Research Triangle Park, Северная Каролина, начала работу над свежими образцами Taxus , выделив активный ингредиент в сентябре 1966 года и объявив о своих результатах в апреле 1967 года. Встреча Американского химического общества в Майами-Бич . [47] Они назвали чистый составной таксол в июне 1967 года. [46] Уолл и его коллега Вани опубликовали свои результаты, включая химическую структуру, в 1971 году. [48]

NCI продолжал заказывать работы по сбору большего количества коры Taxus и по выделению растущих количеств таксола. К 1969 году 28 кг (62 фунта) сырого экстракта было выделено из почти 1200 кг (2600 фунтов) коры, хотя в конечном итоге это дало только 10 г (0,35 унции) чистого материала [49], но в течение нескольких лет не было соединение было использовано NCI. В 1975 году было показано, что он активен в другой системе in vitro ; Два года спустя новый глава отдела рассмотрел данные и, наконец, рекомендовал перейти к следующему этапу процесса открытия таксола. [50] Это потребовало увеличения количества очищенного таксола, до 600 г (21 унция), а в 1977 году был сделан дополнительный запрос на 7000 фунтов (3200 кг) коры.

В 1978 году два исследователя из NCI опубликовали отчет, показывающий, что таксол умеренно эффективен у мышей с лейкемией. [51] В ноябре 1978 г. таксол показал свою эффективность в исследованиях ксенотрансплантатов . [52] Между тем таксол стал хорошо известен в клеточной биологии, а также в онкологическом сообществе после публикации в начале 1979 года Сьюзан Б. Хорвиц , молекулярного фармаколога из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна , в которой показано, что таксол ранее имел неизвестный механизм действия, включающий стабилизацию микротрубочек. Наряду с проблемами рецептуры этот возросший интерес со стороны исследователей означал, что к 1980 году NCI предполагал собрать 20 000 фунтов (9 100 кг) коры. [53]К июню 1982 г. были завершены токсикологические исследования на животных, а в ноябре NCI подала заявку на получение IND, необходимого для начала клинических испытаний на людях. [53]

Ранние клинические испытания, поставка и перевод в BMS [ править ]

Клинические испытания фазы I начались в апреле 1984 года, а решение о начале испытаний фазы II было принято годом позже. [54] Для этих более крупных испытаний требовалось больше коры, и был заказан сбор еще 12 000 фунтов, что позволило начать некоторые испытания фазы II к концу 1986 года. Но к тому времени было признано, что спрос на таксол может быть значительным и что больше может потребоваться как минимум 60 000 фунтов коры. Эта беспрецедентно большая сумма впервые привлекла внимание к экологическим опасениям по поводу воздействия на популяции тиса, поскольку местные политики и лесники выразили обеспокоенность программой. [55]

Первый публичный отчет фазы II исследования в мае 1988 г. показал многообещающие эффекты при меланоме и рефрактерном раке яичников. [56] На данный момент Гордон Крэгг из отделения природных продуктов NCI подсчитал, что синтез достаточного количества таксола для лечения всех случаев рака яичников и меланомы в США потребует уничтожения 360 000 деревьев ежегодно. Впервые серьезное внимание было уделено проблеме снабжения. [55] Из-за практических и, в частности, финансовых масштабов необходимой программы, NCI решила искать ассоциации с фармацевтической компанией, и в августе 1989 года она опубликовала Соглашение о совместных исследованиях и разработках.(CRADA), предлагая свои текущие запасы и поставки из текущих запасов коры, а также собственный доступ к данным, собранным на данный момент, компании, желающей выделить средства для сбора дополнительного сырья, выделения таксола и финансирования значительной части клинических испытания. По словам Гудмана и Уэлша, авторов обширной научной книги по таксолу, «NCI думала не о сотрудничестве, а о передаче таксола (и связанных с этим проблем)». [55]

Хотя предложение было широко разрекламировано, только четыре компании откликнулись на CRADA, в том числе американская фирма Bristol-Myers Squibb (BMS), которая была выбрана в качестве партнера в декабре 1989 года. Выбор BMS позже стал спорным и предметом обсуждения в Конгрессе. слушания в 1991 и 1992 годах. Хотя кажется очевидным, что у NCI не было иного выбора, кроме как искать коммерческого партнера, были также разногласия по поводу условий сделки, что в конечном итоге привело к отчету Главного бухгалтерского управления в 2003 году, который заключил NIH не удалось обеспечить соотношение цены и качества. [57] В связанных CRADA с USDA и Министерством внутренних дел., Bristol-Myers Squibb получила исключительный первый отказ на все федеральные поставки Taxus brevifolia . Этот эксклюзивный контракт вызвал некоторую критику за предоставление BMS « монополии против рака ». [58] Через 18 месяцев после CRADA, BMS подала новую заявку на лекарство (NDA), которая получила одобрение FDA в самом конце 1992 года. [55] Хотя на соединение не было патента, положения Waxman-Hatch Закон предоставил Bristol-Myers Squibb эксклюзивные маркетинговые права на пять лет.

В 1990 году BMS подала заявку на регистрацию товарного знака таксола как Taxol (R) . Это было неоднозначно одобрено в 1992 году. В то же время паклитаксел заменил таксол в качестве общего ( INN ) названия соединения. Критики, в том числе журнал Nature , утверждали, что название таксола использовалось более двух десятилетий и в более чем 600 научных статьях, и предположили, что товарный знак не должен был выдаваться, и BMS следует отказаться от своих прав на него. [59] BMS утверждали, что изменение названия вызовет замешательство среди онкологов и, возможно, поставит под угрозу здоровье пациентов. BMS продолжает защищать свои права на имя в судах. [60]BMS также подвергался критике за искажение фактов со стороны Гудмана и Уолша, которые цитируют отчет компании, в котором говорится: «Только в 1971 году ... тестирование ... позволило выделить паклитаксел, первоначально описанный как« соединение 17 ». [61] Эта цитата, строго говоря, точна: возражение, похоже, состоит в том, что она ошибочно игнорирует объяснение того, что именно ученый, проводивший изоляцию, назвал составной таксол, и что на него не ссылались никаким другим образом более двадцати годы. Годовой объем продаж достиг пика в 2000 году, достигнув 1,6 миллиарда долларов США; паклитаксел теперь доступен в общей форме.

Общество и культура [ править ]

По состоянию на 2006 год расходы NHS на одного пациента с ранним раком груди, предполагающие четыре цикла лечения, составляли около 4000 фунтов стерлингов (около 6000 долларов США). [62]

Исследование [ править ]

Предполагается, что кофеин ингибирует апоптоз, вызванный паклитакселом, в клетках колоректального рака. [63]

Помимо прямого клинического применения, паклитаксел широко используется в биологических и биомедицинских исследованиях в качестве стабилизатора микротрубочек . В общем, анализы in vitro с участием микротрубочек, такие как анализы подвижности, основаны на паклитакселе для поддержания целостности микротрубочек в отсутствие различных факторов зародышеобразования и других стабилизирующих элементов, обнаруженных в клетке. Например, он используется для испытаний лекарств in vitro, направленных на изменение поведения моторных белков микротрубочек., или для изучения мутантных моторных белков. Более того, паклитаксел использовался in vitro для подавления фибрилляции инсулина; в молярном соотношении 10: 1 (инсулин: паклитаксел) он препятствовал фибрилляции инсулина почти на 70%. Результаты изотермической калориметрии титрования (ITC) показали спонтанную тенденцию паклитаксела взаимодействовать с инсулином через водородные связи и силы Ван-дер-Вааля. [64] Кроме того, ингибирующая роль паклитаксела приписывается его влиянию на коллоидную стабильность белкового раствора, поскольку было обнаружено, что паклитаксел ингибирует фибрилляцию лизоцима, индуцируя образование олигомерных промежуточных продуктов «вне пути» и впоследствии повышая коллоидную стабильность. . [65] Паклитаксел иногда используется для лечения in vivo.а также учеба; его можно скармливать тестируемым организмам, таким как плодовые мушки , или вводить в отдельные клетки, чтобы ингибировать разборку микротрубочек или увеличить количество микротрубочек в клетке. Паклитаксел индуцирует ремиелинизацию у демиелинизирующих мышей in vivo [66] и ингибирует hPAD2 in vitro через его боковую цепь метилового эфира. [67] Angiotech Pharmaceuticals Inc. начала клинические испытания фазы II в 1999 году [68] как средство для лечения рассеянного склероза, но в 2002 году сообщила, что результаты не показали статистической значимости. [69]

В 2016 г. in vitro опухолевые клетки мышей с множественной лекарственной устойчивостью обрабатывали паклитакселом, заключенным в экзосомы . Дозы, на 98% меньшие, чем обычные, имели такой же эффект. Кроме того, маркированные красителем экзосомы могли маркировать опухолевые клетки, потенциально помогая в диагностике. [70] [71]

Дополнительные изображения [ править ]

  • Модель заполнения пространства паклитаксела

  • Модель вращающейся молекулы паклитаксела

  • Кристаллическая структура паклитаксела

  • Общая поверхность заряда таксола. Минимальная энергетическая конформация.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование паклитаксела во время беременности» . Drugs.com . 24 января 2019 . Дата обращения 19 мая 2020 .
  2. ^ Пельтье S, Oger JM, Lagarce F, Couet W, Benoît JP (июнь 2006). «Повышенная пероральная биодоступность паклитаксела после приема липидных нанокапсул, нагруженных паклитакселом». Фармацевтические исследования . 23 (6): 1243–50. DOI : 10.1007 / s11095-006-0022-2 . PMID 16715372 . S2CID 231917 .  
  3. ^ a b c d e f g h i "Паклитаксел" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 14 сентября 2017 года . Проверено 2 января 2015 года .
  4. ^ Berveiller P, O Mir (2012). «Таксаны во время беременности: вероятно, безопасно, но еще предстоит оптимизировать» . Онкология . 83 (4): 239–40. DOI : 10.1159 / 000341820 . PMID 22907122 . 
  5. ^ Чанг А.Е., Ганец П.А., Hayes DF, Кинселл Т, проход HI, Шиллер JH, камень Р.М., носилки В (2007). Онкология: доказательный подход . Springer Science & Business Media. п. 34. ISBN 9780387310565. Архивировано 21 декабря 2016 года.
  6. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 512. ISBN 9783527607495. Архивировано 21 декабря 2016 года.
  7. ^ a b c d "Taxol® (NSC 125973)" . Национальный институт рака. Архивировано 5 сентября 2015 года . Проверено 14 февраля +2016 . Машина Wayback
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Saville MW, Lietzau J, Pluda JM, Feuerstein I, Odom J, Wilson WH и др. (Июль 1995 г.). «Лечение ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши паклитакселом» . Ланцет (Представленная рукопись). 346 (8966): 26–8. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (95) 92654-2 . PMID 7603142 . S2CID 44624033 . Архивировано из оригинала на 2019-06-26 . Проверено 28 октября 2018 .  
  10. ^ "Британский национальный формуляр" .
  11. ^ «Паклитаксел, белковая суспензия» . Паклитаксел, суспензия, связанная с белком . Cancer.Org. 6 января 2015 года . Проверено 24 января 2015 года .[ постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ Информация о продукте: ТАКСОЛ® внутривенная инъекция, паклитаксел внутривенная инъекция. Компания Bristol-Myers Squibb, Принстон, Нью-Джерси, 2013 г. Доступно по адресу https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020262s051lbl.pdf, 4 октября 2018 г.
  13. ^ Gelderblom Н, ВЕРВЕЙ Дж, Nooter К, Спарреб А (сентябрь 2001 г.). «Кремофор EL: недостатки и преимущества выбора носителя для лекарственного препарата». Европейский журнал рака . 37 (13): 1590–8. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (01) 00171-X . PMID 11527683 . 
  14. ^ " Abraxane Информация по лекарственным средствам архивации 2005-05-26 в Wayback Machine ." Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 7 января, 2005. Проверено 9 марта, 2007.
  15. ^ Информация о продукте: суспензия для внутривенных инъекций ABRAXANE®, суспензия для внутривенных инъекций с частицами, связанными с белком паклитаксела. Celgene Corporation (согласно FDA), Summit, NJ, 2018. Доступно по адресу https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021660s045lbl.pdf, 4 октября 2018 г.
  16. ^ Ottaggio L, Bestoso F, Armirotti A, Balbi A, Damonte G, Mazzei M и др. (Январь 2008 г.). «Таксаны из раковин и листьев Corylus avellana». Журнал натуральных продуктов . 71 (1): 58–60. DOI : 10.1021 / np0704046 . PMID 18163585 . 
  17. ^ Heldman AW, Cheng L, Jenkins GM, Heller PF, Kim DW, Ware M и др. (Май 2001 г.). «Покрытие стента паклитакселом подавляет неоинтимальную гиперплазию через 4 недели на модели рестеноза коронарных артерий у свиней» . Тираж . 103 (18): 2289–95. DOI : 10.1161 / 01.CIR.103.18.2289 . PMID 11342479 . 
  18. ^ « Запись Medline Plus для инъекций паклитаксела, заархивированная 12 февраля 2010 г. в Wayback Machine ». MEDLINE . Последняя редакция 01.09.2008. Доступ 10-2-21.
  19. ^ Bharadwaj R, Ю Н (март 2004). «КПП веретена, анеуплоидия и рак» . Онкоген . 23 (11): 2016–27. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207374 . PMID 15021889 . 
  20. Перейти ↑ Brito DA, Yang Z, Rieder CL (август 2008 г.). «Микротрубочки не способствуют митотическому проскальзыванию, когда контрольная точка сборки веретена не может быть удовлетворена» . Журнал клеточной биологии . 182 (4): 623–9. DOI : 10,1083 / jcb.200805072 . PMC 2518701 . PMID 18710927 .  
  21. Перейти ↑ Jordan MA, Wilson L (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов». Обзоры природы. Рак . 4 (4): 253–65. DOI : 10.1038 / nrc1317 . PMID 15057285 . S2CID 10228718 .  
  22. Перейти ↑ Ganguly A, Yang H, Cabral F (ноябрь 2010 г.). «Паклитаксел-зависимые клеточные линии обнаруживают новую лекарственную активность» . Молекулярная терапия рака . 9 (11): 2914–23. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0552 . PMC 2978777 . PMID 20978163 .  
  23. ^ Лёве Дж, Ли Н, Даунинг КН, Ногалс Е (ноябрь 2001 г.). «Уточненная структура альфа-бета-тубулина при разрешении 3,5 А» . Журнал молекулярной биологии . 313 (5): 1045–57. DOI : 10.1006 / jmbi.2001.5077 . PMID 11700061 . 
  24. ^ Gersmann Н, J Олдред (10 ноября 2011 года). «Лекарственное дерево, используемое в химиотерапевтическом препарате, находится под угрозой исчезновения» . Хранитель . Архивировано 16 февраля 2017 года . Проверено 15 февраля 2017 .
  25. ^ Goodman & Walsh 2001 , стр. 172-5.
  26. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , pp. 100–1.
  27. ^ «Инъекции паклитаксела, USP» (PDF) . Инъекционные фармацевтические препараты . Архивировано из оригинального (PDF) 18 сентября 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 .
  28. ^ «История» . Архивировано 24 мая 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 года .
  29. ^ "Фитон БиоТех Паклитаксел" . Архивировано 7 августа 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 года .
  30. ^ Imseng N, S Schillberg, Schurch С, D Schmid, Schütte К, Горр Г, Д Эйбл, Эйбл R (2014). Мейер Х., Шмидхальтер Д. (ред.). Суспензионная культура растительных клеток в гетеротрофных условиях . Суспензионная культура живых клеток в промышленных масштабах . Вили-Блэквелл. С. 224–257. ISBN 978-3-527-33547-3.
  31. ^ Гилберт Горр и Роланд Франке. Коммерческое фармацевтическое производство сложных API с помощью технологии ферментации клеток растений (PCF®). Презентация на CPhI 2015, 13 октября.
  32. ^ "2004 Greener Synthetic Pathways Award: Bristol-Myers Squibb Company: Разработка экологически чистого синтеза для производства таксола посредством ферментации и экстракции растительных клеток" . Архивировано 2 октября 2006 года.
  33. ^ Stierle A, Стробел G, Stierle D (апрель 1993). «Производство таксола и таксана Taxomyces andreanae, эндофитного гриба тихоокеанского тиса». Наука . 260 (5105): 214–6. Bibcode : 1993Sci ... 260..214S . DOI : 10.1126 / science.8097061 . PMID 8097061 . 
  34. ^ Staniek A, Woerdenbag HJ, Кайзер O (декабрь 2009). «Taxomyces andreanae: демистификация предполагаемого производителя паклитаксела?». Planta Medica . 75 (15): 1561–6. DOI : 10,1055 / с-0029-1186181 . PMID 19809969 . 
  35. ^ Heinig U, Scholz S, Jennewein S (2013). «Разобраться в биосинтезе таксола грибами» (PDF) . Грибковое разнообразие . 60 : 161–170. DOI : 10.1007 / s13225-013-0228-7 . S2CID 18642421 .  
  36. ^ Boghigian BA, Myint M, Wu J, Pfeifer BA (ноябрь 2011 г.). «Одновременное производство и разделение гетерологичных поликетидных и изопреноидных натуральных продуктов в двухфазном биопроцессе Escherichia coli». Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 38 (11): 1809–20. DOI : 10.1007 / s10295-011-0969-9 . PMID 21487833 . S2CID 6538645 .  
  37. ^ Энгельс В, Р Dahm, Jennewein S (2008). «Метаболическая инженерия биосинтеза таксадиена в дрожжах как первый шаг к производству таксола (паклитаксела)». Метаболическая инженерия . 10 (3–4): 201–6. DOI : 10.1016 / j.ymben.2008.03.001 . PMID 18485776 . 
  38. ^ а б в Холл N (2003). «Создание сложности: красота и логика синтеза». Chem. Commun (6): 661–664. DOI : 10.1039 / b212248k . PMID 12703766 . 
  39. ^ См. Н. Холл, там же. См. Такжепубликацию Американского химического общества « Химические и инженерные новости» (C&EN), 21 февраля 1994 г., стр. 32, а также основные цитаты из статей Холтона и Николау о полном синтезе таксолов.
  40. ^ a b Flam F (февраль 1994 г.). «Гонка за синтезом таксола заканчивается ничьей». Наука . 263 (5149): 911. Bibcode : 1994Sci ... 263..911F . DOI : 10.1126 / science.7906053 . PMID 7906053 . 
  41. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , pp. 179–182.
  42. ^ Wall ME, Вани MC (февраль 1995). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция в честь Мемориала Брюса Ф. Кейна» . Исследования рака . 55 (4): 753–60. PMID 7850785 . Архивировано 24 ноября 2016 года. 
  43. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 17.
  44. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 22.
  45. ^ Goodman & Walsh 2001 , стр. 25,28.
  46. ↑ a b Goodman & Walsh 2001 , стр. 51.
  47. ^ Wall ME, Вани MC (февраль 1995). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция в честь Мемориала Брюса Ф. Кейна». Исследования рака . 55 (4): 753–60. PMID 7850785 . 
  48. ^ Вани MC, Тейлор HL, Wall ME, Coggon P, Макфейл AT (май 1971). «Растительные противоопухолевые агенты. VI. Выделение и структура таксола, нового противолейкозного и противоопухолевого агента из Taxus brevifolia». Журнал Американского химического общества . 93 (9): 2325–7. DOI : 10.1021 / ja00738a045 . PMID 5553076 . 
  49. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 81.
  50. ^ Goodman & Walsh 2001 , стр. 79,81.
  51. ↑ Fuchs DA, Johnson RK (август 1978 г.). «Цитологические доказательства того, что таксол, противоопухолевый агент из Taxus brevifolia, действует как яд митотического веретена». Отчеты о лечении рака . 62 (8): 1219–22. PMID 688258 . 
  52. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 95.
  53. ↑ a b Goodman & Walsh 2001 , стр. 97
  54. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 115.
  55. ^ а б в г Гудман и Уолш 2001 , стр. 120
  56. ^ Rowinsky EK, Donehower RC, Rosenshein NB, Эттингер DS, McGuire WP (1988). «Фаза II исследования таксола при распространенных злокачественных новообразованиях эпителия». Труды ассоциации клинической онкологии . 7 : 136.
  57. ^ «Передача технологий: партнерство NIH и частного сектора в разработке таксола» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 26 июля 2007 года . Проверено 17 июля 2016 .
  58. Перейти ↑ Nader R, Love J (февраль 1993 г.). «Разграбление аптечки: как компания Bristol-Myers Squibb добилась успеха с общественными исследованиями рака» . Прогрессивный . Архивировано из оригинала на 2004-09-24.
  59. ^ "Имена для хай-джеки". Природа . 373 (6513): 370. Февраль 1995 г. Bibcode : 1995Natur.373..370. . DOI : 10.1038 / 373370a0 . PMID 7830775 . S2CID 31510966 .  
  60. Перейти ↑ Goodman & Walsh 2001 , p. 170.
  61. ^ Bristol-Myers Squibb, Развитие таксола (паклитаксел), март 1997 г., цит Goodman & Walsh 2001 , с. 2
  62. ^ "КРАСИВЫЙ Руководство TA108" . Архивировано 30 июня 2007 года.
  63. ^ Mhaidat Н.М., Alzoubi KH, Аль-Азам С.И., Alsaad AA (январь 2014). «Кофеин подавляет апоптоз, вызванный паклитакселом, в клетках колоректального рака за счет повышения уровня Mcl ‑ 1» . Отчеты по молекулярной медицине . 9 (1): 243–8. DOI : 10.3892 / mmr.2013.1763 . PMID 24173825 . Архивировано 22 июня 2015 года. 
  64. ^ Kachooei Е, Moosavi-Movahedi А.А., Khodagholi Ж, Мозаффариан Р, Р Садехи, Хади-Alijanvand Н, и др. (Июнь 2014 г.). «Исследование ингибирования фибрилляции инсулина и цитотоксичности паклитакселом». Журнал биохимии . 155 (6): 361–73. DOI : 10.1093 / Jb / mvu012 . PMID 24535601 . 
  65. ^ Kachooei E, Mozaffarian F, Khodagholi F, Sadeghi P, Karami L, Ghasemi A, et al. (Май 2018). «Паклитаксел ингибировал фибрилляцию лизоцима за счет повышения коллоидной стабильности за счет образования олигомеров, не входящих в основной путь». Международный журнал биологических макромолекул . 111 : 870–879. DOI : 10.1016 / j.ijbiomac.2018.01.072 . PMID 29352977 . 
  66. ^ Moscarello М. А., Мак B, Нгуен Т. А., Вуд Д., Mastronardi F, Ludwin SK (апрель 2002). «Паклитаксел (таксол) ослабляет клиническое заболевание у спонтанно демиелинизирующих трансгенных мышей и вызывает ремиелинизацию». Рассеянный склероз . 8 (2): 130–8. DOI : 10.1191 / 1352458502ms776oa . PMID 11990870 . S2CID 45994154 .  
  67. ^ Муссе AA, Polverini E, Raijmakers R, G Harauz (октябрь 2008). «Кинетика человеческой пептидиларгининдезиминазы 2 (hPAD2) - снижение Ca2 +-зависимости фосфолипидами и оценка предполагаемого ингибирования боковыми цепями паклитаксела». Биохимия и клеточная биология . 86 (5): 437–47. DOI : 10.1139 / o08-124 . PMID 18923545 . 
  68. ^ MS Общество Канады Фаза II Клиническое испытание мицеллярного паклитаксела для вторично-прогрессирующего РС в настоящее время в Канаде. Архивировано 15 марта 2012 г. в Wayback Machine.
  69. ^ MS Общество канадских ангиотехников прекращает исследование мицеллярного паклитаксела, заявляя об отсутствии статистической значимости. Архивировано 15 марта 2012 г. на Wayback Machine.
  70. ^ Lavars, Ник (2016-01-14). «Скрытие химиопрепаратов в клеточных пузырях уничтожает рак с помощью одной пятидесятой обычной дозы» . www.gizmag.com . Архивировано 24 февраля 2016 года . Проверено 14 февраля 2016 .
  71. ^ Ким MS, Haney MJ, Zhao Y, Mahajan V, Deygen I, Klyachko NL, et al. (Апрель 2016 г.). «Разработка инкапсулированного в экзосомы паклитаксела для преодоления МЛУ в раковых клетках» . Наномедицина . 12 (3): 655–664. DOI : 10.1016 / j.nano.2015.10.012 . PMC 4809755 . PMID 26586551 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Гудман Дж., Уолш В. (5 марта 2001 г.). История таксола: природа и политика в поисках противоракового препарата . Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-56123-5.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Паклитаксел» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Паклитаксел» . Национальный институт рака . 5 октября 2006 г.
  • «Паклитаксел» . Словарь лекарств NCI . 2 февраля 2011 г.
  • Молекула месяца: ТАКСОЛ Нила Эдвардса, Бристольский университет .
  • Рассказ о таксоле от Университета штата Флорида .
  • Беренсон, Алекс (1 октября 2006 г.). «Надеюсь, по 4200 долларов за дозу» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 31 марта 2007 .