Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с нейрофиброматоза 2 типа )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нейрофиброматоз II типа
Другие именамножественные наследственные шванномы, менингиомы и эпендимомы (синдром MISME)
Шваннома - Антони А и Б - очень высокий mag.jpg
Микрофотография из шванномы , опухоль видели в типа нейрофиброматоз II. Пятно HPS .
СпециальностьМедицинская генетика , неврология Отредактируйте это в Викиданных

Нейрофиброматоз типа II (также известный как синдром MISME - множественные наследственные шванномы, менингиомы и эпендимомы) - это генетическое заболевание, которое может передаваться по наследству или возникать спонтанно. Основным проявлением этого состояния является развитие двусторонних доброкачественных опухолей головного мозга в нервной оболочке VIII черепного нерва , который является «слухово-вестибулярным нервом», передающим сенсорную информацию из внутреннего уха в мозг . Кроме того, возникают другие доброкачественные опухоли головного и спинного мозга. Симптомы зависят от наличия, локализации и роста опухоли (опухолей). Многие люди с этим заболеванием также испытывают проблемы со зрением. Нейрофиброматоз II типа (NF2 или NF II) вызывается:мутации этого «Merlin» гена , [1] , который , кажется, влияет на форму и движение клеток . Основные методы лечения включают нейрохирургическое удаление опухолей и хирургическое лечение поражений глаза. Исторически сложилось так, что основное заболевание не лечилось из-за функции клеток, вызванной генетической мутацией.

Классификация [ править ]

NF2 - это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным способом передачи. [ требуется медицинская цитата ]

Есть две формы NF2: [2]

  • Wishart-фенотип характеризуется множественными церебральных и спинальных поражений у людей моложе 20 лет , и с быстрым прогрессированием опухолей.
  • Считается, что люди с NF2, у которых развиваются единичные центральные опухоли с медленным прогрессированием после 20 лет, имеют фенотип Фейлинга-Гарднера .

Причина [ править ]

NF-2 может быть унаследован по аутосомно-доминантному типу, а также в результате случайной мутации.

NF2 вызывается инактивирующими мутациями в гене NF2, локализованном в 22q12.2 хромосомы 22 , типы мутаций различаются и включают в себя усекающие белок изменения (делеции / вставки со сдвигом рамки считывания и бессмысленные мутации), мутации сайта сплайсинга, миссенс-мутации и другие. Делеции также в NH2-концевом домене белков мерлина были связаны с ранним началом опухоли и плохим прогнозом у людей с NF2. [3] Мутации, усекающие белок, коррелируют с более тяжелым фенотипом. [4] Известен широкий клинический спектр, но у всех людей с этим заболеванием, которые были проверены, была обнаружена мутация одного и того же гена на хромосоме 22.. Согласно статистическим данным, половина случаев передается по наследству, а половина является результатом новых мутаций de novo .

Патогенез [ править ]

NF2 вызывается дефектом гена, который обычно приводит к образованию продукта под названием Мерлин или Шванномин , расположенного на полосе хромосомы 22 q11-13.1. Мерлин был впервые обнаружен как структурный белок, функционирующий как регулятор актинового цитоскелета. Позже была описана роль Мерлина в подавлении опухолей. Мерлин регулирует множественные пролиферативные каскады передачи сигналов, такие как передача сигналов рецепторной тирозинкиназы, передача сигналов активированной p21 киназы, передача сигналов Ras , каскад MEK - ERK, каскад MST-YAP . [5] В нормальной клетке концентрация активного (дефосфорилированного) мерлина контролируется такими процессами, какклеточная адгезия (что указывало бы на необходимость сдерживания деления клеток). Было показано, что Мерлин ингибирует Rac1, который имеет решающее значение для подвижности клеток и инвазии опухоли. [6] Также было описано взаимодействие мерлина с циклином D. [7] Известно, что дефицит Мерлина может привести к немедленному прогрессированию по клеточному циклу из-за отсутствия контактно-опосредованного подавления опухоли, в основном из-за разрушения межклеточного соединения, достаточного для возникновения опухолей, характерных для нейрофиброматоза II типа . Недавние исследования показали, что помимо своих цитоскелетных и цитоплазматических функций Мерлин также перемещается в ядро ​​и подавляет пролиферацию, ингибируя E3.убиквитинлигаза CRL4 (DCAF1). [8] Наконец, самые последние исследования показали, что Мерлин также играет важную роль в регуляции энергетического обмена. [9] [10] Предполагается, что мутации NF2 приводят либо к неспособности синтезировать Мерлин, либо к выработке дефектного пептида, у которого отсутствует нормальный эффект подавления опухоли. Шванномин-пептид состоит из 595 аминокислот . Сравнение шванномина с другими белками показывает сходство с белками, которые соединяют цитоскелет с клеточной мембраной.. Считается, что мутации в гене шванномина изменяют движение и форму пораженных клеток с потерей контактного торможения. Эпендимомы - это опухоли, возникающие из эпендимы , эпителиоподобной ткани центральной нервной системы . У людей с NF2 и эпендимомами функция Мерлина по подавлению опухолей может быть нарушена. Мутации с потерей функции, происходящие в хромосоме 22q , где кодируются белки Мерлина, могут способствовать онкогенезу или созданию новых опухолевых клеток. [3] Делеции в NH2-концевом домене белков мерлина также были связаны с ранним началом опухоли и плохим прогнозом у пораженных людей. [3]

Патология [ править ]

Шваннома N. Vestibularis
Менингиомы у человека с НФИИ

Так называемая акустическая неврома NF2 на самом деле является шванномой вестибулярного нерва или вестибулярной шванномой. Неправильное название акустической невриномы все еще используется. Вестибулярные шванномы медленно растут у внутреннего входа в внутренний слуховой проход (Meatusousticus internus). Они происходят из нервных оболочек верхней части вестибулярного нерва в области между центральным и периферическим миелином (зона Оберштейнера-Редлиха) в области акустической полости на расстоянии 1 см от ствола мозга.

Генотип-фенотип-корреляция [ править ]

Многие люди с NF2 были включены в исследования, которые были разработаны для сравнения типа заболевания и его прогрессирования с точным определением связанной мутации. Цель таких сравнений генотипа и фенотипа - определить, вызывают ли конкретные мутации соответствующие комбинации симптомов. Это было бы чрезвычайно полезно для прогнозирования прогрессирования заболевания и планирования терапии, начиная с раннего возраста. Результаты таких исследований следующие:

  • В большинстве случаев мутация в гене NF2 вызывает укороченные пептиды.
  • Нет мутационных горячих точек.
  • У людей с мутациями сдвига рамки считывания или бессмысленными мутациями прогноз плохой.
  • У людей с миссенс-мутациями прогноз лучше.
  • В случаях с мутациями в области акцептора сплайсинга нет хорошей корреляции для определения.
  • Точечные мутации могут иметь лишь незначительные эффекты.
  • Случаи опубликованы [ править ] , в которой точно такой же мутация связана с явно другим результатом.

Эти результаты предполагают, что другие факторы (окружающая среда, другие мутации), вероятно, будут определять клинический результат.

Диагноз [ править ]

NF-2 Локус

Пренатальный [ править ]

Двусторонние вестибулярные шванномы являются диагностическим признаком NF2. [11]

Послеродовой [ править ]

Ferner et al. [12] приводят три набора диагностических критериев NF2:

  1. Двусторонняя вестибулярная шваннома (VS) или семейный анамнез NF2 плюс односторонний VS или любые два из следующих: менингиома , глиома , нейрофиброма , шваннома, задние субкапсулярные линзовидные помутнения
  2. Односторонний ВС плюс любые два из менингиомы, глиомы, нейрофибромы, шванномы, задних субкапсулярных линзовидных помутнений
  3. Две или более менингиомы плюс односторонний VS или любые две из глиомы, шванномы и катаракты.

Другой набор диагностических критериев следующий:

  • Обнаружение двусторонней акустической невриномы с помощью процедур визуализации
  • Родственник первой степени родства с NF2 и наличием нейрофибромы, менингиомы, глиомы или шванномы
  • Родственник первой степени с NF2 и возникновением ювенильной задней субкапсулярной катаракты.

Критерии менялись со временем. [13] Последний пересмотр критериев NF2 был проведен MJ Smith в 2017 году. Это включало рассмотрение мутации LZTR1 (шванноматоз) вместо NF2 и исключало двусторонние вестибулярные шванномы, возникающие после 70 лет. [14]

Лечение [ править ]

Хирургия [ править ]

Существует несколько различных хирургических методов удаления невриномы слухового нерва. [15] Выбор подхода определяется размером опухоли, слуховой способностью и общим клиническим состоянием человека.

  • Ретросигмоидный подход предлагает некоторую возможность для сохранения слуха.
  • Транслабиринтный подход принесет в жертву слух на этой стороне, но, как правило, щадит лицевой нерв. Послеоперационные утечки спинномозговой жидкости встречаются чаще.
  • Доступ к средней ямке предпочтителен для небольших опухолей и предлагает самую высокую вероятность сохранения слуха и вестибулярной функции.
  • В течение некоторого времени за пределами США применялись менее инвазивные эндоскопические методы. Сообщается, что время восстановления быстрее. Однако этот метод еще не получил широкого распространения среди хирургов США.

Более крупные опухоли можно лечить либо трансбиринтиновым, либо ретросигмоидным подходом, в зависимости от опыта хирургической бригады. При больших опухолях шанс сохранения слуха при любом подходе невелик. Когда слух уже плохой, транслабиринтный подход можно использовать даже для небольших опухолей. Маленькие латерализованные опухоли у людей с NF2 с хорошим слухом должны иметь доступ к средней ямке. Когда опухоль расположена более медиально, может быть лучше ретросигмоидный доступ.

Декомпрессия слухового канала - еще один хирургический метод, который может продлить полезный слух, когда вестибулярная шваннома стала слишком большой, чтобы ее удалить без повреждения улиткового нерва. При декомпрессии IAC (внутреннего слухового прохода) используется доступ к средней ямке, чтобы обнажить костную крышу IAC без каких-либо попыток удаления опухоли. Кость, лежащая над слуховым нервом, удаляется, позволяя опухоли расширяться вверх в среднюю черепную ямку. Таким образом уменьшается давление на кохлеарный нерв, что снижает риск дальнейшей потери слуха из-за прямого сжатия или нарушения кровоснабжения нерва.

Радиохирургия - это консервативная альтернатива хирургии основания черепа или другой внутричерепной хирургии. При использовании конформных радиохирургических методов терапевтическое излучение фокусировалось на опухоли, избегая воздействия на окружающие нормальные ткани. Хотя радиохирургия редко может полностью уничтожить опухоль, она часто может остановить ее рост или уменьшить ее размер. Хотя облучение менее опасно, чем обычная хирургия, оно сопряжено с более высоким риском последующих злокачественных изменений в облученных тканях, и этот риск выше при NF2, чем при спорадических (не-NF2) поражениях.

Лекарства [ править ]

В настоящее время нет рецептурных лекарств, показанных для снижения опухолевой нагрузки у пациентов с NF2, хотя в исследованиях пациентов бевацизумаб привел к снижению скорости роста опухоли и улучшению слуха у некоторых пациентов. [16] [17]

Потеря слуха [ править ]

Поскольку потеря слуха у людей с NF2 почти всегда возникает после приобретения навыков вербальной речи, люди с NF2 не всегда хорошо интегрируются в культуру глухих и с большей вероятностью прибегнут к слуховым вспомогательным технологиям . [ необходима цитата ] Одним из таких устройств является кохлеарный имплант , который иногда может восстановить высокий уровень слуховой функции, даже если естественный слух полностью утрачен. Однако степень разрушения улиткового нерва, вызванная типичной шванномой NF2, часто исключает использование такого имплантата. В этих случаях слуховой имплант ствола мозга (ABI) может восстановить некоторый уровень слуха, дополненный чтением по губам .

Распространенность [ править ]

Заболеваемость этим заболеванием составляет около 1 на 60 000. [18]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Striedinger К, Ванденберг СР, Бай Г.С., Макдермотт МВт, Гутман DH, Лал А (ноябрь 2008 г.). «Продукт гена супрессора опухолей нейрофиброматоза 2, мерлин, регулирует рост клеток менингиомы человека посредством передачи сигналов через YAP» . Неоплазия . 10 (11): 1204–12. DOI : 10.1593 / neo.08642 . PMC  2570596 . PMID  18953429 .
  2. ^ Walter J, Kuhn SA, Brodhun M, Reichart R, Калфф R (июнь 2009). «Легочная менингиома и невринома, связанные с множественными опухолями ЦНС у пациента с нейрофиброматозом 2 типа». Clin Neurol Neurosurg . 111 (5): 454–9. DOI : 10.1016 / j.clineuro.2008.11.018 . PMID 19249154 . S2CID 22696343 .  
  3. ^ a b c Стаменкович, I; Ю, Q (2010). «Мерлин,« волшебный »линкер между внеклеточными сигналами и внутриклеточными сигнальными путями, которые регулируют подвижность, пролиферацию и выживание клеток» . Современная наука о белках и пептидах . 11 (6): 471–84. DOI : 10.2174 / 138920310791824011 . PMC 2946555 . PMID 20491622 .  
  4. ^ Купер, Джонатан; Джанкотти, Филиппо Г. (2014-04-12). «Молекулярное понимание функции супрессора опухолей NF2 / Merlin» . Письма FEBS . 588 (16): 2743–2752. DOI : 10.1016 / j.febslet.2014.04.001 . PMC 4111995 . PMID 24726726 .  
  5. ^ Окада, Томойо; Ты, Лиру; Джанкотти, Филиппо Г. (май 2007 г.). «Проливая свет на волшебство Мерлина». Тенденции в клеточной биологии . 17 (5): 222–229. DOI : 10.1016 / j.tcb.2007.03.006 . ISSN 1879-3088 . PMID 17442573 .  
  6. ^ Шерман, Ларри; Гутманн, Дэвид (1 ноября 2001 г.). «Мерлин: подавление опухолей вешает на Rac» (PDF) . Тенденции в клеточной биологии . 11 (11): 442–444. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (01) 02128-6 . ISSN 0962-8924 . PMID 11684412 .   
  7. ^ Сяо, Гуан-Хуэй; Галлахер, Райан; Шетлер, Джастин; Скеле, Кристина; Альтомаре, Дебора; Пестелл, Ричард; Джанвар, Суреш; Теста, Джозеф (март 2005 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли NF2, мерлин, ингибирует пролиферацию клеток и развитие клеточного цикла, подавляя экспрессию циклина D1» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (6): 2384–2394. DOI : 10.1128 / MCB.25.6.2384-2394.2005 . ISSN 0270-7306 . PMC 1061616 . PMID 15743831 .   
  8. ^ Купер, Джонатан; Ли, Вэй; Ты, Лиру; Скьявон, Гайя; Пепе-Каприо, Анджела; Чжоу, Лу; Исии, Рёхей; Джованнини, Марко; Ханеманн, К. Оливер (23.08.2011). «Мерлин / NF2 функционирует выше ядерной убиквитинлигазы E3 CRL4DCAF1, подавляя экспрессию онкогенных генов». Научная сигнализация . 4 (188): pt6. DOI : 10.1126 / scisignal.2002314 . ISSN 1937-9145 . PMID 21878678 . S2CID 9582719 .   
  9. ^ Степанова, Дина; Браун, Ланита; Чернофф, Джонатан (май 2018 г.). «Новая концепция фармакотерапии NF2: нацеливание на синтез жирных кислот» . Онкология . 5 (5–6): 126–127. DOI : 10.18632 / oncoscience.417 . ISSN 2331-4737 . PMC 6049319 . PMID 30035161 .   
  10. ^ Степанова, Дина; Семенова, Галина; Го, Инь-Мин; Эндрюс, Эндрю Дж .; Аммун, Сильвия; Ханеманн, К. Оливер; Чернофф, Джонатан (15 сентября 2017 г.). «Важная роль супрессора опухолей Мерлина в регулировании синтеза жирных кислот» . Исследования рака . 77 (18): 5026–5038. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-2834 . ISSN 1538-7445 . PMC 5600854 . PMID 28729415 .   
  11. ^ Кристофер Gillberg (16 октября 2003). Клиническая детская нейропсихиатрия . Издательство Кембриджского университета. С. 231–. ISBN 978-0-521-54335-4. Проверено 20 декабря 2010 года .
  12. ^ Фернер, Розали Э., Сьюзен М. Хьюсон и Д. Гарет Р. Эванс. Нейрофиброматозы в клинической практике. Спрингер, 2011.
  13. ^ "Тип 2 нейрофиброматоза: радиология eMedicine" . 2016-09-26 . Проверено 20 декабря 2010 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  14. ^ Жан Режис; Пьер-Юго Рош (2008). Современное лечение акустической невромы . Karger Publishers. С. 191–. ISBN 978-3-8055-8370-1. Проверено 20 декабря 2010 года .
  15. ^ "Информационная страница о нейрофиброматозе" . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Проверено 16 июня 2019 года .
  16. ^ Катрина А. Моррис; Джон Ф. Голдинг; Патрик Р. Аксон; и другие. (2016). «Бевацизумаб при вестибулярных шванномах, связанных с нейрофиброматозом 2 типа (NF2): скоординированный на национальном уровне подход к доставке и проспективной оценке» . Neurooncol Pract . 3 (4): 281–289. DOI : 10.1093 / NOP / npv065 . PMC 5909937 . PMID 29692918 .  
  17. Перейти ↑ Evans DG (2009). «Нейрофиброматоз 2 типа (NF2): клинический и молекулярный обзор» . Orphanet J Rare Dis . 4 : 16. DOI : 10,1186 / 1750-1172-4-16 . PMC 2708144 . PMID 19545378 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Эванс, Д. Гарет (1993). «Нейрофиброматоз 2» . GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл . Дата обращения 30 мая 2017 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : D33 , Q85.0 ( ILDS Q85.020)
  • МКБ - 9-CM : 237,72
  • OMIM : 101000
  • MeSH : D016518
  • ЗаболеванияDB : 8960
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000795
  • eMedicine : нейро / 496 радио / 475
  • GeneReviews : нейрофиброматоз 2