Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Никотиновая агонистом является препаратом , который имитирует действие ацетилхолина (АХ) при никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChRs). NAChR назван из-за его сродства к никотину.

Примеры включают никотин (по определению), ацетилхолин ( эндогенный агонист nAChR), холин , эпибатидин , лобелин , варениклин и цитизин .

История [ править ]

Химическая структура ABT-418

Никотин на протяжении веков известен своим опьяняющим действием. Впервые он был выделен в 1828 году из растений табака немецких химиков Поссельт и Рейман. [1]

Открытие положительного воздействия никотина на память животных было обнаружено исследованиями in vivo в середине 1980-х годов. Эти исследования привели к новой эре в изучении никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR) и их стимуляции, но до тех пор основное внимание уделялось никотиновой зависимости. [2] [3] Разработка агонистов nAChR началась в начале 1990-х годов после открытия положительных эффектов никотина. Некоторые исследования показали возможный вариант терапии в доклинических исследованиях. ABT-418 был одним из первых в серии агонистов nAChR и был разработан Abbott Labs . [3] ABT-418 показал значительное увеличение производительности отложенного сопоставления с образцом (DMTS) у зрелыхмакаки разных видов и полов. [4] ABT-418 также рассматривался как возможное средство лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: эти эксперименты показали положительные результаты. [3]

Одним из первых активных соединений nAChR, помимо никотина, который продавался как лекарство, был галантамин , растительный алкалоид, который действует как слабый ингибитор холинэстеразы (IC50 = 5 мкМ), а также как аллостерический сенсибилизатор для nAChR (EC50 = 50 нМ). [5]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина и их сигнальная система [ править ]

Классификация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Система сигнализации [ править ]

В нервной системе человека никотиновые холинергические сигналы распространяются по всей системе, где нейромедиатор ацетилхолин (ACh) играет ключевую роль в активации ионных каналов, управляемых лигандами . [6] Холинергическая система - это жизненно важный нервный путь, по которому холинергические нейроны синтезируют, хранят и высвобождают нейротрансмиттер ACh. Основными рецепторами, которые преобразуют сообщения ACh, являются холинергические мускариновые рецепторы ацетилхолина., нейронные и мышечные nAChR. Оглядываясь назад на историю эволюции, можно сказать, что ACh считается самой старой молекулой-передатчиком и появился раньше нервной клетки. В нервной системе холинергическая стимуляция, опосредованная nAChR, контролирует такие пути, как высвобождение передатчиков и чувствительность клеток, которые могут влиять на физиологическую активность, включая сон, беспокойство, обработку боли и когнитивные функции. [7]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина [ править ]

nAChR представляют собой холинергические рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе (ЦНС), периферической нервной системе (ПНС) и скелетных мышцах, эти рецепторы представляют собой управляемые лигандами ионные каналы с сайтами связывания для ацетилхолина и других молекул. Когда ACh или другие агонисты связываются с рецепторами, он стабилизирует открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионов, таких как ионы калия, кальция и натрия. NAChR состоят из различных субъединиц, которые определяют четвертичную структуру рецептора, эти субъединицы представляют собой субъединицы α (α1-α10), субъединицы β (β1-β4), одну субъединицу δ, одну субъединицу γ и одну субъединицу ε. nAChR могут быть гетеромерными или гомомерными.. Гетеромерные рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе, состоят из двух субъединиц α и трех субъединиц β с сайтом связывания на границе α и соседней субъединицы. Эти рецепторы содержат два сайта связывания на рецептор и имеют разное сродство к химическим веществам в зависимости от состава субъединиц. Оба сайта связывания работают вместе, и, таким образом, оба сайта должны быть заняты агонистом nAChR, чтобы могла происходить активация канала. [8] Было показано, что нАХР, содержащие субъединицы α2-α6 и β2-β4, обладают более высоким сродством к ACh, чем другие рецепторы. Гомомерные рецепторы содержат 5 идентичных субъединиц, они имеют 5 сайтов связывания, расположенных на границе раздела между двумя соседними субъединицами. В 2000 году у человека были идентифицированы два гомомерных рецептора - рецепторы α7 и α8. [7][9] [10] [11]

Связывающий сайт [ править ]

На гетеромерных nAChR есть два сайта связывания; для стабилизации открытой формы nAChR оба сайта связывания должны быть заняты агонистом, таким как никотин или ACh. [10]
Сайт связывания ACh в nAChR состоит из шести петель, называемых A – F. Петли A, B и C сайта связывания являются частью субъединицы α и являются основными компонентами сайта связывания. Соседняя с субъединицей α субъединица (γ, δ, ε или β) содержит петли D, E и F. [10]

Механизм действия [ править ]

Два разных подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина

агонисты рецептора α4β2 [ править ]

α4β2 нАХР содержат две субъединицы α4 и три субъединицы β2, поэтому он имеет два сайта связывания для ACh и других агонистов . На α4β2 nAChR приходится примерно 90% nAChR в головном мозге человека, и при хроническом воздействии никотина или других агонистов никотина приводит к увеличению плотности α4β2 рецепторов, что противоположно тому, что обычно происходит, когда другие рецепторы хронически подвергаются воздействию своих агонистов. Рецептор α4β2 широко изучался в отношении болезни Альцгеймера, а также никотиновой зависимости, и в 2009 году на рынке появилось несколько лекарств, специально нацеленных на α4β2 nAChR. [12] [13]

агонисты рецептора α7 [ править ]

Рецепторы α7 представляют собой гомомерные нейрональные рецепторы ацетилхолина, состоящие из пяти субъединиц α7 и имеющие пять сайтов связывания ACh. Сообщалось, что нарушение экспрессии рецепторов α7 влияет на прогрессирование таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и шизофрения . Считается, что α7 не имеет такого же сродства к никотину, как гетеромерный рецептор, но вместо этого они показали большее сродство к альфа-бунгаротоксину, который является антагонистом никотина, обнаруженным в яде некоторых змей. Таким образом, нацеливание на рецепторы α7 считается полезным при лечении болезни Альцгеймера и шизофрении. [8] [14]

Агонисты рецепторов мышечного типа [ править ]

nAChR обнаруживаются в нервно-мышечном соединении скелетных мышц. Были обнаружены два разных рецептора, один из которых в основном был обнаружен у взрослых, содержащий две субъединицы α1, одну β1, одну ε и одну δ, а другой был обнаружен у плодов и содержит субъединицу γ вместо субъединицы ε. NAChR принимают участие в деполяризации замыкательной пластинки мышцы, увеличивая катионную проницаемость, что приводит к сокращению скелетных мышц. [15]NAChR, обнаруженные в системе скелетных мышц, имеют два сайта связывания ACh, один из которых находится на границе между субъединицами α1 и δ, а другой - на границе между субъединицами α1 и γ или ε. К антагонистам nAChR, разработанным специально для нервно-мышечной системы, относятся нервно-паралитические газы и другие яды, предназначенные для быстрого уничтожения людей или других животных и насекомых. [11]

Привязка [ править ]

ACh связывается с nAChR из-за разницы зарядов между молекулой и поверхностью рецептора. При связывании с nAChR ACh попадает в карман связывания, образованный петлями A, B и C, которые принадлежат субъединице α и соседней субъединице. Когда ACh помещается в карман связывания, петли nAChR претерпевают движение, которое приводит к координации молекулы ACh в кармане, усиливая химические связи между молекулой и рецептором. После перемещения петель, принадлежащих α-субъединице, иногда возможно, что молекула ACh образует связь, например солевой мостик, с соседней субъединицей, еще больше усиливая связи между рецептором и ACh. [16]

Дизайн лекарств [ править ]

Лекарства, влияющие на nAChR, могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами . Однако агонисты, например никотин, могут действовать как деполяризующие агенты при контакте с nAChR в течение некоторого времени (секунды или минуты, в зависимости от концентрации и подтипа nAChR), хроническое воздействие агониста также может привести к длительной функциональной дезактивации из-за быстрой и стойкой десенсибилизации. Частичные агонисты nAChR изучались, так как они кажутся полезными при отказе от курения. Полагают, что частичные агонисты связываются с nAChR и стимулируют высвобождение дофамина меньшими порциями, чем агонисты, и, следовательно, компенсируют отсутствие никотина. [17]
Отсутствие специфичности среди некоторых никотиновых агонистов хорошо известно и является потенциальной проблемой при их использовании для лечения заболеваний, требующих нацеливания на конкретный подтип nAChR. К этим неспецифическим агонистам относятся, например, ACh, никотин и эпибатидин, которые нацелены на более чем один подтип nAChR. [18]

Фармакофор [ править ]

Химическая структура никотина

Разработка фармакофоров агонистов nAChR началась в 1970 году, когда было высказано предположение, что связывание агонистов с рецептором зависит от положительно заряженного атома азота и водородной связи, образующейся из карбонильного атома кислорода в ацетилхолине или атома азота в (S) - никотин. С тех пор было показано, что катионный центр, атомы, которые являются электроотрицательными и способны образовывать водородные связи вместе с центром пиридинового кольца в (S) -никотине, являются благоприятными. Стереохимия является частью фармакофора, что ясно видно на (S) - и (R) - никотине, где (S) - энантиомерв 10-100 раз мощнее. Азабициклическое кольцо эпибатидина - еще один пример благоприятных стерических взаимодействий с рецепторами. Было высказано предположение, что определенное расстояние между азотом, N + -N, важно для сродства к агонистам, но возникли дискуссии по поводу его влияния. Более новая теория гласит, что расстояние 7-8 Å между точками, которые дополняют протонированный атом азота и акцептор водородной связи, повысит эффективность. Низкая электронная плотность, близкая к протонированному азоту, и более высокая электронная плотность, близкая к пиридиновому кольцу, предпочтительны для протонированных никотиновых лигандов.содержащий пиридиновое кольцо. В последующие годы исследователи стали проявлять больший интерес к рецепторам подтипов α7 и α4β2 при разработке лекарств для лечения никотиновой зависимости и когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. [19]

Отношения структура-деятельность [ править ]

Взаимосвязь структура-активность: мышечные агонисты nAChR [ править ]

Были запущены различные модели, в которых тестируется сродство агонистов nAChR к подтипу рецептора, чтобы помочь идентифицировать молекулы, группы и стерическую конформацию, которые жизненно важны для большей аффинности. Используя модель мышечного рецептора nAChR подтипа (α1) 2 β1δγ, были получены следующие результаты:

анатоксин> эпибатидин> ацетилхолин> DMPP >> цитизин > пирантел > никотин> кониин > тубокурар > лобелин ,

где анатоксин имел наивысшую эффективность, а тубокура - наименьшую. С другой стороны, ацетилхолин вызывает гораздо более длительное время открытия рецептора, хотя анатоксин более эффективен. Результаты показывают, что производные анатоксина могут быть полезны для понимания взаимосвязи структура-активность (SAR) для мышечных nAChR. [20]

Хлорид сукцинилхолина , препарат, который уже представлен на рынке, представляет собой сложный эфир бихолина и миорелаксант короткого действия. Эфиры бишолина представляют собой соединения, которые могут действовать как конкурентные агонисты нАХР мышечного типа и использовались в исследованиях SAR. На модели Torpedo (α1) 2 β1δγ nAChR было продемонстрировано, что эффективность агонистов бихолиновых эфиров зависит от длины цепи, поскольку эффективность увеличивается с увеличением длины цепей. Эффективность, по-видимому, не зависит от длины цепи, поскольку наивысшая эффективность наблюдается в сложных эфирах бихолина с 4-7 CH2единиц и ниже для меньшего количества CH
2единиц и многое другое. [21]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α4β2 nAChR [ править ]

Производные пиридина циклопропана

Комбинация структурных элементов ACh и никотина, а также снижение конформационной гибкости за счет использования циклопропанового кольца привело к открытию мощных и селективных лигандов α4β2 nAChR. Модуляция трех структурных элементов, линкера, замещения в аминогруппе и пиридиновом кольце, может использоваться для определения влияния на эффективность и селективность лигандов. Факторы, уменьшающие связывание, представляют собой стерические препятствия для аминогруппы и линкеров, которые представляют собой насыщенные / ненасыщенные углеродные цепи. Предпочтительны простые эфирные линкеры с короткой цепью. Благоприятное влияние на связывание наблюдается при замене пиридинового кольца как моно-, так и дизамещения галогенами среди других групп. Замена аминогруппы тремя разными амидами увеличивала аффинность связывания там, где метиламид имел самое высокое связывание.Более низкое связывание в других замещенных амидах объясняется стерическими затруднениями или отсутствием метильной группы, что приводит к потере гидрофобного взаимодействия. Стереохимия азота пиридина и / или пиридинового кольца и его стереоэлектронные эффекты оказывают незначительное положительное влияние на связывание с α4β2 nAChR. Таким образом, было показано, что лиганд на основе простого пиридилового эфира с замещением бромом в пиридине и метилатедамидом в аминогруппе имел наивысшую эффективность.Таким образом, было показано, что лиганд на основе простого пиридилового эфира с замещением бромом в пиридине и метилатедамидом в аминогруппе имел наивысшую эффективность.Таким образом, было показано, что лиганд на основе простого пиридилового эфира с замещением бромом в пиридине и метилатедамидом в аминогруппе имел наивысшую эффективность.[22]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α7 nAChR [ править ]

SEN12333 / WAY-317538
Модель взаимосвязи структуры и активности для агонистов α 7

Поиск селективных и сильнодействующих агонистов α7 nAChR дал ряд соединений, которые имеют хороший потенциал в качестве кандидатов в лекарства. В результате одного из таких поисков был получен SEN12333 / WAY-317538 среди других соединений, которые имеют желательные фармакокинетические профили и селективны в отношении нАХР α7 по сравнению с нАХР α1, α3 и α4β2. Были предложены зависимости структурной активности для этих соединений. [14] Оптимальный фармакофор агониста α7 nAChR состоит из трех частей. Существует основная часть, связанная с углеродной цепью, связанная с ароматической группой амидным мостиком. Амидный мостик можно инвертировать, не влияя на эффективность агониста. Би арилгруппа проявляет большую эффективность, чем моноарильная группа, поскольку ароматический фрагмент и замещение в положении 2 на более поздней арильной группе дополнительно увеличивают эффективность. Эффективность выше для агонистов с донором / акцептором H + на более поздней арильной группе на биарильной группе. Большое количество акцепторов водородных связей может снижать проницаемость через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из-за полярной площади поверхности, и это необходимо учитывать при разработке агонистов для нацеливания на α7 nAChRs. [14]

Различные циклические аминогруппы могут действовать как основная часть, и активность остается относительно неизменной, например арилпиперазин , пиперидин и морфолин . Ациклический третичный амин допустим как основная часть, но большие стерические группы менее терпимы. [14]

Многие производные хинуклидинатакие как амид хинуклидина, как известно, являются агонистами α7 nAChR. Исследования SAR для хинуклидин амида выявили факторы, влияющие на эффективность и сродство этих агонистов. Пара-замещение в хинуклидиновом кольце и 3- (R) конфигурации в стереохимии является предпочтительным. Повышенная активность наблюдается, когда 5-членное кольцо сливается с ароматическим фрагментом. Дальнейшее усиление наблюдается, когда конденсированное кольцо способно обеспечивать электронный резонанс амидному карбонилу, тогда как активность снижается, когда конденсированное кольцо содержит атом, являющийся донором водородной связи. Считается, что жесткость хинуклидина и ортогональная ориентация азотного мостика по отношению к карбонильной группе амида важны для оптимального связывания. Стабильность некоторых из наиболее сильнодействующих производных хинуклидинамида у крыс in vitroмоделей было мало, однако при добавлении метильной группы в положение 2 хинуклидинового кольца стабильность значительно увеличивалась. [23]

Разработка лекарств [ править ]

Разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина началась в начале 1990-х годов после открытия положительного воздействия никотина на память животных. [2] [3] С тех пор разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина прошла долгий путь. Агонисты никотиновых рецепторов ацетилхолина привлекают все большее внимание в качестве кандидатов в лекарственные средства при множественных расстройствах центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера , шизофрения , синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и никотиновая зависимость . [24] [25] Никотиновые рецепторы ацетилхолина - это рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе ,периферическая нервная система и скелетные мышцы. Это ионные каналы, управляемые лигандами, с сайтами связывания для ацетилхолина, а также других агонистов . Когда агонисты связываются с рецептором, он стабилизирует открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионов . [8]

В 2009 году на рынке было не менее пяти препаратов, влияющих на никотиновые рецепторы ацетилхолина.

Производные хинуклидина
Карбаматы хинуклидинаХинуклидин амидыХинуклидиновые эфиры

Продукты никотиновых агонистов [ править ]

Активный компонентНаименование товараХимическое названиеЛекарственная формаФармакодинамические свойстваТерапевтическое использованиеСтруктура
Варениклин тартратЧампикс, Чантикс7,8,9,10-тетрагидро-6,10-метано-6H-пиразино [2,3-h] [3] бензазепин [25]Таблетка с пленочным покрытиемЧастичный агонист никотинового рецептора ацетилхолина, подтип α 4 β 2 [26]Лечение табачной зависимости [26]
Галантамин гидробромидРеминил, Нивалин, Разадин и Разадин Э.Р.4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6H-бензофуро [3a, 3,2-ef] [2] -бензазепин-6-ол [27]Капсула с замедленным высвобождением, таблетка с пленочным покрытием, раствор для приема внутрьИнгибитор холинэстеразы и неконкурентный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора [3]Лечение деменции, вызванной болезнью Альцгеймера [28]
НикотинNicorette , Nicotinell, Niquitin, Boots NicAssist, Commit, Habitrol, Nicoderm CQ, Никотрол, Thrive3 - [(2S) -1-метилпирролидин-2-ил] пиридинТрансдермальный пластырь, жевательная резинка, ингалятор, назальный спрей, пастилки, микротаблетки и естественным образом содержится в табаке.Агонист никотиновых рецепторов, [29] как ганглиозного типа, так и α 4 β 2 [30]Лечение табачной зависимости [31]
КарбахолМиостат2 - [(аминокарбонил) окси] -N, N, N-триметилэтанаминийВнутриглазный растворХолинергический агонист [32]Лечение глаукомы
Суксаметония хлорид (сукцинилхолин хлорид)Анектин, келицин суксаметоний хлорид2,2 '- [(1,4-диоксобутан-1,4-диил) бис (окси)] бис (N, N, N-триметилэтанаминий)Внутривенное или внутримышечное введениеДеполяризующий нервно-мышечный блокатор [33]Миорелаксант короткого действия [34]
ЭпибатидинНет в списке2- (6-хлорпиридин-3-ил) -7-азабицикло [2.2.1] гептанНет в спискеАгонист никотинового ацетилхолинового рецептора [35]Не используется как лекарство

Другие агонисты никотина, хотя обычно и имеют ограниченное клиническое применение, включают:

  • лобелин , агонист никотиновых рецепторов ганглионского типа, также влияет на терминалы чувствительных нервов [30]
  • эпибатидин , агонист ганглиозного типа , рецепторов α4β2 и α7 [30]
  • декаметоний вызывает блокад деполяризации на рецепторах мышечного типа , как и суксаметоний [30]

Никотиновая и мускариновая активность [ править ]

Сравнение холинэргических агонистов [36]
ВеществоРецепторная специфичностьГидролиз
ацетилхолинэстеразой		Комментарии
МускариновыйНикотиновый
Холин++++++++Незаменимое питательное вещество
Ацетилхолин+++++++++Эндогенный лиганд
Карбахол+++++-Используется при лечении глаукомы
Метахолин++++++
Бетанехол+++--Применяется при
гипотонии мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.
Мускарин+++--Природный алкалоид, содержащийся в некоторых грибах. Причина отравления грибами
Никотин-+++-Природный алкалоид, содержащийся в табаке .
Пилокарпин++--Используется при глаукоме
Оксотреморин++--

Текущий статус [ править ]

В настоящее время исследования агонистов никотиновых рецепторов и разработка лекарств направлены на лечение множества заболеваний и нарушений ЦНС.

Таргасепт имеет три препарата-кандидата, которые проходят клинические испытания ; AZD3480 (TC-1734) для лечения СДВГ, который в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний, AZD1446 (TC-6683) для лечения болезни Альцгеймера в сотрудничестве с AstraZeneca и TC-5619 для лечения когнитивных дисфункций при шизофрении.

Фармацевтические препараты памяти вместе со своим партнером « Рош» имеют один кандидат на лекарство, MEM 3454 (RG3487), частичный агонист никотинового рецептора α7 от болезни Альцгеймера. [37] [38]

Abbott Laboratories в сотрудничестве с NeuroSearch проводят клинические испытания двух лекарственных препаратов-кандидатов: ABT-894 , селективный агонист α4β2 никотиновых рецепторов для лечения СДВГ, и ABT-560 , модулятор нейронных никотиновых рецепторов, который был выбран Abbott в 2006 году в качестве нового кандидата на разработку при когнитивных дисфункциях. [39]

EnVivo Pharmaceuticals имеет одного кандидата на клинические испытания, EVP-6124, селективного агониста α7-никотиновых рецепторов для лечения болезни Альцгеймера и шизофрении, и еще одно соединение для последующего наблюдения, EVP-4473, которое успешно завершило доклиническую разработку . [40]

См. Также [ править ]

  • Мускариновый рецептор ацетилхолина
  • Мускариновый агонист
  • Мускариновый антагонист
  • Никотиновый рецептор ацетилхолина
  • Никотиновый антагонист
  • Парасимпатомиметический препарат

Ссылки [ править ]

  1. ^ Хеннингфилд, Джек Э; Zeller, Митч (2006), "Никотин психофармакологии исследовательских взносы в США и глобальное регулирование табака: взгляд назад и взгляд вперед", психофармакология , 184 (3-4): 286-291, DOI : 10.1007 / s00213-006- 0308-4 , PMID  16463054
  2. ^ а б Арутюнян, Ваграм; Барнс, Эдвард; Дэвис, К. (1985), "Cholinergie модуляция памяти у крыс", психофармакологии , 87 (3): 266-271, DOI : 10.1007 / BF00432705 , PMID 3001803 
  3. ^ Б с д е Buccafusco, JJ (2004), "Нейронные подтипы никотиновых рецепторов: определение терапевтических мишеней" (PDF) , Молекулярное вмешательство , 4 (5): 285-295, DOI : 10,1124 / mi.4.5.8 , PMID 15471911  
  4. ^ Buccafusco, JJ; Джексон, WJ; Терри-младший, AV; Марш, KC; Деккер, МВт; Arneric, ИП (1995), «Повышение производительности задачи замедленного согласования к образцу с помощью обезьян , АВТ-418: роман холинергического активатор канала для улучшения памяти», психофармакология , 120 (3): 256-266, DOI : 10.1007 / BF02311172 , PMID 8524972 
  5. ^ Людвиг, J .; Höffle-Maas, A. (2010), «Локализация с помощью сайт-направленного мутагенеза сайта связывания галантамина на внеклеточном домене α 7 никотинового ацетилхолинового рецептора», Journal of Receptors and Signal Transduction , 30 (6): 469–483, doi : 10.3109 / 10799893.2010.505239 , PMID 21062106 
  6. ^ Лю, Чжаопин; Чжан, Дж; Берг, Дарвин К. (2007), "Роль эндогенных никотиновой сигнализации в руководстве нейронального развития", Biochemical Pharmacology , 74 (8): 1112-1119, DOI : 10.1016 / j.bcp.2007.05.022 , ПМК 2116993 , PMID 17603025  
  7. ^ a b Gotti, C .; Клементи, Ф. (2004), "Нейронные никотиновые рецепторы: от структуры к патологии", Прогресс в нейробиологии , 74 (6): 363-396, DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2004.09.006 , PMID 15649582 
  8. ^ a b c Патерсон, Дэвид; Нордберг, Агнета (2000), "Нейронные никотиновые рецепторы в мозге человека", Прогресс в нейробиологии , 61 (1): 75-111, DOI : 10.1016 / s0301-0082 (99) 00045-3 , PMID 10759066 
  9. ^ Сала, Ф .; Нистри, А .; Криадо, М. (2008), "никотиновые рецепторы ацетилхолина из надпочечников хромаффинных клеток" , Acta Physiologica , 192 (2): 203-212, DOI : 10.1111 / j.1748-1716.2007.01804.x , PMID 18005395 [ мертвая ссылка ]
  10. ^ a b c Итье, Валери; Бертрана, Дэниел (2001), "Нейронные никотиновые рецепторы: от структуры белка к функции", FEBS Letters , 504 (3): 118-125, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02702-8 , PMID 11532443 
  11. ^ Б Линдстром, JM (2003), "никотиновые рецепторы ацетилхолина мышц и нервов" , Анналы Нью - Йоркской академии наук , 998 : 41-52, DOI : 10,1196 / annals.1254.007 , PMID 14592862 [ мертвая ссылка ]
  12. ^ Михайлеску, Стефан; Друкер-Colin, Рене (2000), "Никотин, Brain никотиновых рецепторов, и психоневрологические расстройства , ", Архивы медицинских исследований , 31 (2): 131-144, DOI : 10.1016 / S0188-4409 (99) 00087-9 , PMID 10880717 
  13. ^ Ариас, Уго Р. (1997), "Топология лиганда сайтов связывания на никотинового рецептора ацетилхолина", Brain Research Обзоры , 25 (2): 133-191, DOI : 10.1016 / S0165-0173 (97) 00020-9 , PMID 9403137 
  14. ^ a b c d Хайдар, Саймон Н .; Хирон, Кьяра; Беттинетти, Лаура; Ботман, Хендрик; Comery, Thomas A .; Данлоп, Джон; Ла Роса, Сальваторе; Микко, Иоланда; Полластрини, Мартина; Куинн, Джоанна; Ронкарати, Ренза; Скали, Карла; Валаччи, Микела; Варроне, Маурицио; Заналетти, Риккардо (2009), «SAR и биологическая оценка SEN12333 / WAY-317538: новый агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7», Bioorganic & Medicinal Chemistry , 17 (14): 5247–5258, doi : 10.1016 / j.bmc. 2009.05.040 , PMID 19515567 
  15. ^ Брантон, Лоуренс Л .; Лазо, Джон С .; Паркер, Кейт Л., ред. (2006), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11-е изд.), McGRAW HILL, ISBN 978-0-07-142280-2
  16. ^ Unwin, Найджел (2004), "Уточненная структура Никотиновая ацетилхолина рецептора при 4 ° A Разрешение", Журнал молекулярной биологии , 346 (4): 967-989, DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.12.031 , PMID 15701510 
  17. ^ Касселс, Брюс К .; Бермудес, Изабель; Даджас, Федерико; Абин-Кэррикири, Дж. Андрес; Wonnacott, Сьюзен (2005), "От лиганда проектирования до терапевтической эффективности: вызов для никотинового исследования рецепторов", Drug Discovery Today , 10 (23-24): 1657-1665, DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03665- 2 , ЛВП : 10533/176659 , PMID 16376826 
  18. ^ Готти, C .; Fornasari, D .; Клементи, Ф. (1997), "Человеческий Нейрональная Nicotinc Рецепторы", Прогресс в нейробиологии , 53 (2): 199-237, DOI : 10.1016 / S0301-0082 (97) 00034-8 , PMID 9364611 
  19. ^ Tøndera, Janne E .; Olesena, Preben H .; Хансена, Джон Бондо; Бегтрупб, Микаэль; Петтерссона, Ингрид (2001), «Улучшенный никотиновый фармакофор и стереоселективная модель CoMFA для никотиновых агонистов, действующих на центральные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, меченные [3H] -N-метилкарбамилхолином», Journal of Computer-Aided Molecular Design , 15 (3 ): 247-258, Bibcode : 2001JCAMD..15..247T , DOI : 10,1023 / A: 1008140021426 , PMID 11289078 
  20. ^ Купер, Джулия С .; Гутброд, Оливер; Витземанн, Файт; Methfessel, Кристоф (1996), "Фармакология никотинового рецептора ацетилхолина из плода крысы мышцы , выраженной в ооцитах Xenopus", Европейский журнал по фармакологии , 309 (3): 287-298, DOI : 10,1016 / 0014-2999 (96) 00294- 4 , PMID 8874153 
  21. ^ Картер, Крис RJ; Цао, Лижэнь; Кавай, Хидеки; Смит, Питер А .; Драйден, Уильям Ф .; Рафтери, Майкл А .; Данна, Сьюзен МДж (2007), "Длина цепи зависимость взаимодействий бисчетвертичных лигандов с рецептором ацетилхолина никотинового Торпедо", Biochemical Pharmacology , 73 (3): 417-426, DOI : 10.1016 / j.bcp.2006.10.011 , PMID 17118342 
  22. ^ Чартон, Ив; Гийонно, Клод .; Локхарт, Брайан; Лестагеб, Пьер; Goldsteina, Solo (2008), "Подготовка и аффинность профиля новых никотиновых лигандов", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (6): 2188-2193, DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.12.075 , PMID 18262785 
  23. ^ Уокер, Дэниел П .; Вишка, Донн Дж .; Пиотровски, Дэвид В .; Цзя, Шаоцзюань; Reitz, Стивен С .; Йейтс, Карен М .; Майерс, Джейсон К .; Ветман, Татьяна Н .; Марголис, Брэндон Дж .; Якобсен, Э. Джон; Акер, Брэд А.; Groppi, Vincent E .; Wolfe, Mark L .; Thornburgh, Bruce A .; Tinholt, Paula M .; Кортес-Бургос, Луз А .; Уолтерс, Родни Р.; Хестер, Мэтью Р .; Зеест, Эрик П .; Долак, Лестер А .; Хан, Фузен; Олсон, Барбара А .; Фицджеральд, Лаура; Стейтон, Брайан А .; Raub, Thomas J .; Хаджос, Михали; Hoffmann, William E .; Li, Kai S .; Хигдон, Николь Р .; и другие. (2006), «Дизайн, синтез, взаимосвязь между структурой и активностью и активность in vivo азабициклических ариламидов как агонистов рецептора никотина α7 », « Биоорганическая и медицинская химия» , 14 (24): 8219–8248,DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.09.019 , PMID  17011782
  24. ^ http://www.envivopharma.com - Программа агонистов рецепторов никотинового альфа-ацетилхолина Alpha7. Архивировано 07 января 2010 г. в Wayback Machine.
  25. ^ a b Rollema, H .; Камеры, ЛК; Коу, JW; Glowa, J .; Херст, RS; Lebel, LA; Lu, Y .; Mansbach, RS; Mather, RJ; Rovetti, CC; Пески, SB; Schaeffer, E .; Schulz, DW; Тэнгли III, ФО; Williams, К.Э. (2007), "Фармакологический профиль альфа 4 & beta ; 2 никотинового рецептора ацетилхолина частичный агонист варениклин, эффективное прекращение курения помощи", Нейрофармакология , 52 (3): 985-994, DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2006.10 .016 , PMID 17157884 
  26. ^ a b «Таблетки с пленочным покрытием CHAMPIX 0,5 мг; Таблетки с пленочным покрытием CHAMPIX 1 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала на 2012-12-24.
  27. ^ Гринблатт, HM; Kryger, G .; Lewis, T .; Silman, I .; Sussman, JL (1999), «Структура ацетилхолинэстеразы в комплексе с (-) - галантамином при разрешении 2,3 ангстрем», FEBS Letters , 463 (3): 321–326, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01637-3 , PMID 10606746 
  28. ^ «Reminyl XL 8 мг, 16 мг и 24 мг капсулы пролонгированного действия - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала на 2012-12-24.
  29. ^ Дани, Джон А .; Бязи, Мариелла Де (2001), "Клеточные механизмы никотиновой зависимости", Фармакология биохимия и поведение , 70 (4): 439-446, DOI : 10.1016 / S0091-3057 (01) 00652-9 , PMID 11796143 
  30. ^ a b c d Rang, HP (2003), Фармакология , Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN 978-0-443-07145-4 Стр. Решебника 149
  31. ^ XI, Чжэн-сюн; Спиллер, Криста; Гарднер, Элиот Л. (2009), "Разработка лекарств на основе Механизм для лечения никотиновой зависимости", Acta Pharmacol Син , 30 (6): 723-739, DOI : 10.1038 / aps.2009.46 , ПМК 3713229 , PMID 19434058 , ProQuest 213027402   
  32. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/16968s022lbl.pdf
  33. ^ Туба, Золтан; Махо, Сандор; Визи, Е. Сильвестр (2002), "Синтез и структура-активность Взаимоотношения Мышечные релаксанты", Current Medicinal Chemistry , 9 (16): 1507-1536, DOI : 10,2174 / 0929867023369466 , PMID 12171561 , ProQuest 215095660  
  34. ^ «Анектин для инъекций - Сводка характеристик продукта (SmPC) - (eMC)» . emc.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала на 2012-12-24.
  35. ^ Carroll, Ф. Ivy (2004), "Эпибатидин отношения структура-активность", биоорганической и медицинской химии Письма , 14 (8): 1889-1896, DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.02.007 , PMID 15050621 
  36. ^ Если иное не указано в рамках, то ссылка следующая: Таблица 10-3 в: Цветок жезла; Хамфри П. Ранг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007), Фармакология Рэнга и Дейла , Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN 978-0-443-06911-6
  37. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2009-12-25 . Проверено 21 декабря 2009 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  38. ^ «Memory Pharmaceuticals достигает цели включения в исследование фазы 2 MEM 3454 при когнитивных нарушениях, связанных с шизофренией» .
  39. ^ http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=30
  40. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2009-08-06 . Проверено 21 декабря 2009 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

СМИ, связанные с агонистами никотина на Викискладе?

  • никотиновые + агонисты в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Список агентов MeSH 82018722