Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Nocaine )
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Нокаин» перенаправляется сюда. Не следует путать с норкокаином .
(+) - CPCA
(+) - CPCA.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
  • Метил (3 R , 4 S ) -4- (4-хлорфенил) -1-метилпиперидин-3-карбоксилат
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 14 H 18 Cl N O 2
Молярная масса267,75  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Clc1ccc (cc1) [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (C (= O) OC) CN (C) CC2
  • InChI = 1S / C14H18ClNO2 / c1-16-8-7-12 (13 (9-16) 14 (17) 18-2) 10-3-5-11 (15) 6-4-10 / ч3-6, 12-13Н, 7-9Н2,1-2Н3 / t12-, 13 + / м1 / с1 ☒N
  • Ключ: GDFVYUDIAQQDTA-OLZOCXBDSA-N ☒N
 ☒NпроверятьY (что это?) (проверить)  

(+) - CPCA ( nocaine , 3α-карбометокси-4β- (4-хлорфенил) - N - метилпиперидин ака CTDP 31446 [1] ) является стимулятором препарат аналогичен по структуре петидин (опиоид , который обладает NDRI действия) и RTI -31 , но в нокаине отсутствует двухуглеродный мостик тропанового скелета РТИ-31 . [2] Это соединение было впервые разработано как заменитель кокаина.

С тех пор было обнаружено много замещенных производных фенилпиперидина , гибридизующих основную структуру нокаина со структурой других подобных молекул, таких как метилфенидат , меперидин и модафинил, для создания большого семейства производных с различными профилями активности и потенциальными применениями. Это важная область исследований, в которой ведется большая работа, и были разработаны десятки новых соединений, хотя ни одно из них еще не появилось на рынке.

Семейство нокаина включает разнообразный ассортимент имитаторов кокаина на основе пиперидина. Исходное соединение нокаин было разработано в попытке разработать лекарство, заменяющее кокаин для лечения зависимости, и было обнаружено, что он заменяет кокаин на животных моделях, хотя сам по себе имеет значительно меньший потенциал злоупотребления.

Фон [ править ]

Хотя Козиковский сообщил о соединении с хлором в 1998 году, простой фенил сообщил ранее Плати.

Несмотря на то, что существуют новые способы получения этих соединений, их история связана с химическим составом ареколина . Например, паксил и фемоксетин также из этой области химических веществ ЦНС . Этот серотонин на основе антидепрессантов, в случае Паксил N -normethyl также некоторые acetylcholinergic в соответствии с текстом. [ необходима цитата ]

Фармакология [ править ]

Как и кокаин, (-) - цис-CPCA и (+) - CPCA связываются с переносчиком дофамина и ингибируют дофамин.усваивают, стимулируют двигательную активность у грызунов и полностью заменяют кокаин в тестах на распознавание. Предварительная обработка (-) - цис-CPCA или (+) - CPCA усиливает дискриминационный стимул кокаина у крыс. Однако есть ряд отличий; двигательные стимулирующие эффекты производных пиперидина намного меньше, чем эффекты, вызванные кокаином, и предварительная обработка мышей (-) - цис-CPCA или (+) - CPCA не увеличивает вызванные кокаином судороги, а фактически снижает индуцированную кокаином локомоторную стимуляцию. (-) - Изомер цис-CPCA имеет такие же усиливающие эффекты, что и кокаин, как показали тесты самовведения с фиксированным соотношением на крысах, но (+) - CPCA имеет плоскую кривую доза-ответ, и аналогично, в то время как (-) - цис - CPCA и кокаин имели почти одинаковые точки разрыва в тесте на самоуправление "наказываемый ответ" (?),(+) - CPCA имеет более низкий предел разрыва, чем любой из других препаратов.

Активность обратного захвата моноаминов (нМ)
Сложный[ 3 H] NE[ 3 H] 5-HT[ 3 H] DA
Кокаин119177275
(-) - cis-CPCA9839067
(+) - CPCA905900276

В целом более низкая эффективность (+) - CPCA в тестах на определение опорно-двигательного аппарата и метамфетамина может быть результатом дифференциальной селективности двух изомеров для DAT по сравнению с SERT. То есть, если активация рецептора серотонина необходима для максимальной эффективности, различие сродства SERT между (-) - цис-CPCA и (+) - CPCA может играть важную роль в учете различий в наблюдаемой фармакологии. Селективные по отношению к катехоламинам препараты, такие как ТМФ (метилфенидат), обладают приличным потенциалом злоупотребления, поэтому непросто определить, почему (+) - CPCA не вызывает сильной склонности к самостоятельному применению.

Возможное объяснение может заключаться в том, что нокаин предпочтительно связывается с ↓ DAT, и в этом случае можно ожидать, что он будет вести себя несколько иначе, чем кокаин. [3] Некоторый холинергический эффект также может вызывать отвращение. Например, известно, что мускариновая активность аналогов бензтропина ограничивает их усиливающий потенциал. [4] Активность ионных каналов - еще один фактор, который можно использовать для объяснения определенных различий в фармакологии.

Возможно, что активность сигма-рецептора может также объяснить некоторые различия между кокаином и имитаторами пиперидина (R. Matsumoto, et al. 2001, [5] [6] [7] [8] (Ping and Teruo, 2003 rev. ). [9] Сигма - рецепторы не являются специфическими для кокаина, другие психостимуляторы , как метилфенидат, метамфетамин (Е. Нгуен и др. , 2005), [10] и фенциклидин также связаны с этой нейронной мишени. более глубокое понимание этого рецептора в последнее привела к появлению сообщения о новом БА, основанном на его фармакологии. [11]

Таким образом, (+) - CPCA имеет более низкую активность и эффективность, чем кокаин, в увеличении двигательной активности у грызунов. (+) - CPCA способен вызывать только частичные эффекты различительного стимула, подобные метамфетамину, хотя он полностью подобен кокаину у дрессированных кокаином животных. (+) - CPCA имеет более низкий усиливающий потенциал, чем кокаин, по оценке с помощью тестов с фиксированным и прогрессивным соотношением IV для самостоятельного введения на крысах, с его усиливающим действием, подтвержденным на макаках-резусах. Кроме того, (+) - CPCA дозозависимо противодействует локомоции, вызванной кокаином, и усиливает различительные стимулирующие эффекты низкой дозы кокаина. (+) - CPCA, в отличие от кокаина, не усиливает судороги, вызванные кокаином. Эти результаты предполагают, что (+) - CPCA полностью имитирует определенные поведенческие действия кокаина, в то время как действует как слабый частичный агонист в других,включая его способность ослаблять вызванное кокаином усиление передвижения и служить положительным усиливающим агентом у грызунов. Таким образом, (+) - CPCA может иметь потенциальную полезность при лечении кокаиновой зависимости, а также предлагать ценную фармакологическую информацию, способствующую нашему пониманию механизма действия кокаина, поскольку он демонстрирует фундаментальные отличия от других родственных молекул DARI.

Химия [ править ]

Пути синтеза [ править ]

Для производства любого из фенилтропанов требуется либо источник кокаина, либо обширное и повторяющееся разделение энантиомеров из-за отсутствия энантиоселективных путей к необходимому промежуточному метилэкгонидину и большим различиям в эффективности между различными структурными изомерами конечного продукта. [12]

Был разработан лабораторный синтез [13], но ему мешает тот факт, что в дополнение к желаемому изомеру ангидроэкгонидина они также связаны с нежелательным энантиомером.

Модификации сложного эфира и амина [ править ]

Серия новых N- и 3α-модифицированных аналогов нокаина была синтезирована и протестирована на их активность SNDRI и поведенческие свойства на мышах. [14]

Рациональный дизайн лигандов с заданной эффективностью и селективностью в отношении переносчиков моноаминов затруднен из-за отсутствия знаний о трехмерной структуре этих мишеней. В случаях, когда трехмерная структура сайта связывания в белке-мишени четко не определена, как в случае белков- переносчиков моноаминов , можно выполнить дизайн на основе лигандов для разработки фармакофоров . То есть, изучая конформационные свойства ряда фармакологически подобных соединений, можно сформировать гипотезы относительно фармакофоров. [15]Большинство сильнодействующих ингибиторов на основе тропана, в т.ч. coca, как полагают, имеют по крайней мере 3 основных взаимодействия с сайтом связывания переносчика: одно ионное или H-связывающее взаимодействие у основного азота, одно диполь-дипольное или H-связывающее взаимодействие сложноэфирной группы и взаимодействие арильной группы с липофильным связывающим карманом. Эта модель была успешно использована для создания нового ингибитора DAT на основе пиперидина, который является экономически доступным в производстве. [16]

Хотя метаболизм (+) - CPCA in vivo также может включать N-деметилирование, метаболизм до соответствующей свободной кислоты с образованием соединения, неактивного по отношению ко всем переносчикам моноаминов, вероятно, будет преобладающим путем in vivo . Было высказано предположение, что метаболизма через действие эстеразы можно избежать, заменив сложноэфирную группу биоизостерической группой, которая более устойчива к метаболической деградации. В предыдущих исследованиях было обнаружено, что оксадиазол, хотя и подобен кокаину по активности, проявляет значительно более длительную продолжительность действия из-за более медленной скорости метаболизма. В целом, по сравнению с соответствующими N-метильными соединениями, норпиперидины проявляли повышенную активность в отношении SERT / NET и лишь умеренные изменения в DAT.

Ki (нМ)
рNEDA5HT
CO 2 Me252 → 7,9233 → 2798490 → 434
CH2OH198 → 69497 → 8361550 → 239
Оксадиазол256 → 34187 → 1895960 → 373

Интересное различие между кокаином, сложным эфиром 1a , спиртом 2a и норэстером 1b заключается в том, что последние два соединения значительно дольше действуют, чем кокаин, в тестах на двигательную активность на мышах. Хотя ожидается пролонгированное действие таких соединений, как спирт 2a и оксадиазол 3a, которые лишены сложноэфирной группы 3α и поэтому более трудно метаболизируются, этого не ожидается для norester 1b , поскольку сложноэфирная группа 3α должна быть так же легко гидролизована, как и сложный эфир. группа кокаина и 1а . Другой результат N-деметилирования - начальное угнетающее действие 1bс последующей задержкой двигательной стимуляции, которая может быть связана с взаимодействием с рецепторами ГАМК или mGlu5 . [17]

Дизайн 3β-замещенного нокаинового лиганда [ править ]

В более раннем исследовании было обнаружено, что 3α-амидо и объемные лиганды 3α-оксадиазоилнокина, которые обладают большей стабильностью по сравнению с функциональной группой сложного эфира и, следовательно, более привлекательны в качестве потенциальных методов лечения, неактивны. Этот результат привел к гипотезе о том, что сайт связывания DAT и NET в непосредственной близости от 3α-положения пиперидинового кольца является компактным и не может вместить объемные, стерически закрытые заместители, такие как 3-замещенный 1,2,4-оксадиазолил группы. Было высказано предположение, что введение метиленового спейсера придаст улучшенное сродство связывания переносчика моноаминов полученным молекулам. [18]

Структура 3α-замещенного нокаина
р[ 3 H] DA[ 3 H] 5-HT[ 3 H] NE
CO 2 Me2338490252
CONMe 2214018900569
CH 2 OAc599901235
СН 2 ОСН 2 СН = СН 26023120
CH 2 CO 2 Et79191101
CH 2 CONMe 2161994 г.46
Гетероцикл443252
CH 2 CH 2 CO 2 Me6825531 год
транс -CH = CHCO 2 Me53501272
Pr n202286.5
(СН 2 ) 3 ОН162810564

Одна из возможных причин того, что соединения C2 – C3 более активны, чем соединения C1, заключается в том, что полярная группа, присутствующая в более гибком 3α-придатке лигандов C2 – C3, способна избежать неблагоприятных взаимодействий с сайтом связывания в непосредственной близости. к пиперидиновому кольцу. По той же причине придаток в серии C2-C3 может более точно, но не точно имитировать способ связывания более активных лигандов на основе SS и, возможно, даже переноситься на соединения на основе тропана.

Чтобы лучше понять разницу между сериями C1 и C2 – C3, соединения были минимизированы по энергии и гибко наложены на WIN-35,428 . Полученное наложение показывает, что только лиганды C2-C3 способны принимать конформацию, в которой полярная группа 3α-заместителя занимает положение, проксимальное к положению 2β-полярной группы в WIN35428.

Нокаин: отросток серы [ править ]

Соединение 16e

Фармакофор [ править ]

Общепризнанная фармакофорная модель для кокаина и фенилтропанов включает два электростатических взаимодействия основного азота и сложноэфирной группы заместителя C-2 и одно гидрофобное взаимодействие арильной группы C-3. [19] Эта модель была оспорена из-за открытия, что в некоторых соединениях ни основной N, ни сложноэфирная группа не были необходимы для высокого сродства связывания и ингибирования MAR. Вместо этого было предложено существование гидрофобного кармана вблизи углерода C-2. Carroll et al., Однако, предоставили дополнительные доказательства электростатического взаимодействия в C-2β-положении в более позднем исследовании.

Другие модели, предложенные для сайта связывания DAT, включают линейный карман связывания для 3β-замещенных аналогов фенилтропана [20] и запрещенную коническую область на расстоянии примерно 5,5-10 Å от 3α-замещенного пиперидинового кольца. [21] Примечательно, что высокая эффективность DAT димерных сложных эфиров и амидов на основе пиперидина позволяет предположить, что гибкий линкер, объединяющий две единицы пиперидина, способен регулировать свою ориентацию и избегать неблагоприятных взаимодействий с сайтом связывания. [22] Все эти данные свидетельствуют о том, что сайт связывания DAT намного сложнее, чем предлагаемые модели фармакофоров.

В попытке раскрыть детали сайта связывания DAT был проведен ряд исследований 3D-QSAR. Несколько исследований QSAR / CoMFA, сфокусированных на фенилтропанах, пришли к выводу, что повышенный отрицательный электростатический потенциал в областях вокруг 3β-заместителя тропанового кольца и пара-положения фенильного кольца способствует высокой эффективности ингибирования MAT. Райт и др. изучили роль 3β-заместителя тропанов в связывании с DAT и блокировании повторного захвата DA. Их модель CoMFA показала, что сайт связывания 3β-заместителя имеет бочкообразную форму и гидрофобные взаимодействия вносят доминирующий вклад в связывание [20].что согласуется с исследованиями 3α-замещенных аналогов тропана, опубликованными Newman et al. Ньюман и соавторы также изучили N-замещенные тропаны и пришли к выводу, что стерическое взаимодействие N-заместителя с DAT является основным фактором сродства связывания.

  • [23] [24]

См. Также [ править ]

  • Список аналогов кокаина
  • 1-метил-3-пропил-4- (п-хлорфенил) пиперидин
  • N, O-диметил-4- (2-нафтил) пиперидин-3-карбоксилат [25]
  • JZ-IV-10 и другие гибриды модафинила [26] [27]
  • 4-Фторпетидин и другие аналоги петидина (меперидина). [3]
  • NET выборочно. [28] [29]
  • Компьютер. [19] [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Mobele, Bingidimi I .; Кинахан, Тарин; Ulysse, Luckner G .; Ганье, Стивен В .; Айронсайд, Майкл Д .; Knox, Graham S .; Мохаммади, Фарахназ (2006). «Разработка процесса в направлении экспериментального синтеза аналогов кокаина на основе пиперидина и сильного ингибитора обратного захвата допамина и норэпинефрина CTDP 31 446». Исследования и разработки в области органических процессов . 10 (5): 914–920. DOI : 10.1021 / op060114g . ISSN  1083-6160 .
  2. ^ Kozikowski AP, Araldi GL, Boja J, Meil ​​WM, Johnson KM, Flippen-Anderson JL и др. (Май 1998 г.). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация сильнодействующих ингибиторов DAT, лишенных тропанового скелета». Журнал медицинской химии . 41 (11): 1962–9. DOI : 10.1021 / jm980028 + . PMID 9599245 . 
  3. ^ a b Lomenzo SA, Rhoden JB, Izenwasser S, Wade D, Kopajtic T, Katz JL, Trudell ML (март 2005 г.). «Синтез и биологическая оценка аналогов меперидина на переносчиках моноаминов». Журнал медицинской химии . 48 (5): 1336–43. DOI : 10.1021 / jm0401614 . PMID 15743177 . 
  4. ^ Цзоу М.Ф., Као - J, Kopajtic Т, Десаи Р.И., Кац ДЛ, Ньюмана АГ (октябрь 2006 г.). «Исследования взаимосвязи структура-активность новой серии (S) -2бета-замещенных аналогов 3альфа- [бис (4-фтор- или 4-хлорфенил) метокси] тропана для исследования in vivo». Журнал медицинской химии . 49 (21): 6391–9. DOI : 10.1021 / jm060762q . PMID 17034144 . 
  5. ^ Мацумото RR, Hewett KL, Pouw B, Боуэн WD, Мужья SM, Cao JJ, Newman AH (декабрь 2001). «Аналоги римказола ослабляют судорожные эффекты кокаина: корреляция со связыванием с сигма-рецепторами, а не с переносчиками дофамина». Нейрофармакология . 41 (7): 878–86. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (01) 00116-2 . PMID 11684152 . S2CID 44328858 .  
  6. ^ Мацумото RR, Мак - Кракен К.А., Фридман MJ, Pouw B, De Costa BR, Bowen WD (май 2001). «Конформационно ограниченные аналоги BD1008 и антисмысловой олигодезоксинуклеотид, нацеленные на рецепторы сигма1, вызывают у мышей антикокаиновый эффект». Европейский журнал фармакологии . 419 (2–3): 163–74. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (01) 00968-2 . PMID 11426838 . 
  7. ^ Мацумото RR, Мак - Кракен К.А., Pouw B, Zhang Y, Bowen WD (июнь 2002). «Участие сигма-рецепторов в поведенческих эффектах кокаина: данные новых лигандов и антисмысловых олигодезоксинуклеотидов». Нейрофармакология . 42 (8): 1043–55. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (02) 00056-4 . PMID 12128006 . S2CID 34846910 .  
  8. Перейти ↑ Matsumoto RR, Liu Y, Lerner M, Howard EW, Brackett DJ (май 2003 г.). «Сигма-рецепторы: потенциальная цель разработки лекарств против кокаиновых агентов». Европейский журнал фармакологии . 469 (1–3): 1–12. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (03) 01723-0 . PMID 12782179 . 
  9. Перейти ↑ Su TP, Hayashi T (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями для передачи сигнала» . Современная лекарственная химия . 10 (20): 2073–80. DOI : 10.2174 / 0929867033456783 . PMID 12871086 . 
  10. ^ Нгуен EC, Мак - Кракен KA, Лю Y, Pouw B, Мацумото RR (октябрь 2005). «Вовлечение сигма (сигма) рецепторов в острые действия метамфетамина: связывание рецепторов и поведенческие исследования». Нейрофармакология . 49 (5): 638–45. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2005.04.016 . PMID 15939443 . S2CID 41068558 .  
  11. Перейти ↑ Wang J, Mack AL, Coop A, Matsumoto RR (ноябрь 2007 г.). «Новые агонисты сигма (сигма) рецепторов вызывают у мышей эффекты, подобные антидепрессантам» . Европейская нейропсихофармакология . 17 (11): 708–16. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2007.02.007 . PMC 4041597 . PMID 17376658 .  
  12. ^ Clarke RL, Daum SJ, Gambino AJ, Aceto MD, Pearl J, Levitt M и др. (Ноябрь 1973 г.). «Соединения, влияющие на центральную нервную систему. 4. 3 Бета-фенилтропан-2-эфиры карбоновых кислот и их аналоги». Журнал медицинской химии . 16 (11): 1260–7. DOI : 10.1021 / jm00269a600 . PMID 4747968 . 
  13. ^ Патент США 5736556
  14. ^ Петухов П.А., Zhang J, Kozikowski AP, Ван CZ, Е. Ю. П., Джонсон К., Телла SR (июль 2002). «SAR-исследования аналогов кокаина на основе пиперидина. 4. Эффект N-модификации и замены сложного эфира». Журнал медицинской химии . 45 (15): 3161–70. DOI : 10.1021 / jm0200153 . PMID 12109901 . 
  15. ^ Froimowitz МЫ, Гу Y, Дакин Л.А., Nagafuji вечер, Келли CJ, Парриш D и др. (Январь 2007 г.). «Алкильные аналоги метилфенидата замедленного действия, длительного действия с повышенной селективностью в отношении переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 50 (2): 219–32. DOI : 10.1021 / jm0608614 . PMID 17228864 . 
  16. ^ Wang S, Sakamuri S, Enyedy IJ, Kozikowski AP, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, et al. (Февраль 2000 г.). "Открытие нового ингибитора переносчика дофамина, 4-гидрокси-1-метил-4- (4-метилфенил) -3-пиперидил-4-метилфенилкетона, в качестве потенциального антагониста кокаина посредством поиска фармакофоров в базе данных 3D. Молекулярное моделирование, структура- отношения активности и поведенческие фармакологические исследования ". Журнал медицинской химии . 43 (3): 351–60. DOI : 10.1021 / jm990516x . PMID 10669562 . 
  17. ^ Chiamulera С, Эппинг-Джордан М.П., Zocchi А, Маркон С, Cottiny С, Tacconi С, и др. (Сентябрь 2001 г.). «Усиливающие и стимулирующие двигательные эффекты эффекты кокаина отсутствуют у мышей с нулевым мутантом mGluR5». Природа Неврологии . 4 (9): 873–4. DOI : 10.1038 / nn0901-873 . PMID 11528416 . S2CID 1314227 .  
  18. ↑ Петухов П.А., Чжан Дж., Ван Ч.З., Е Ю.П., Джонсон К.М., Козиковский А.П. (июнь 2004 г.). «Синтез, молекулярное моделирование и биологические исследования новых аналогов кокаина на основе пиперидина: свидетельство неблагоприятных взаимодействий, проксимальных к 3-альфа-положению пиперидинового кольца». Журнал медицинской химии . 47 (12): 3009–18. DOI : 10.1021 / jm0303296 . PMID 15163183 . 
  19. ^ a b Юань Х., Козиковский А.П., Петухов П.А. (декабрь 2004 г.). «Исследование CoMFA пиперидиновых аналогов кокаина на переносчике дофамина: изучение способа связывания 3 альфа-заместителя пиперидинового кольца с использованием гибкого выравнивания на основе фармакофора». Журнал медицинской химии . 47 (25): 6137–43. DOI : 10.1021 / jm049544s . PMID 15566285 . 
  20. ^ a b Лиске С.Ф., Ян Б., Эльдефрави М.Э., МакКерелл А.Д., Райт Дж. (март 1998 г.). «(-) - 3 бета-замещенных метиловых эфира экгонина в качестве ингибиторов связывания кокаина и поглощения дофамина». Журнал медицинской химии . 41 (6): 864–76. DOI : 10.1021 / jm970025h . PMID 9526561 . 
  21. Перейти ↑ Petukhov PA, Zhang M, Johnson KJ, Tella SR, Kozikowski AP (август 2001). «Исследование Sar аналогов кокаина на основе пиперидина. Часть 3: оксадиазолы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (16): 2079–83. DOI : 10.1016 / S0960-894X (01) 00379-1 . PMID 11514143 . 
  22. ^ Тамиз AP, Bandyopadhyay BC, Zhang J, Flippen-Anderson JL, Zhang M, Wang CZ и др. (Май 2001 г.). «Фармакологический и поведенческий анализ эффектов некоторых ингибиторов обратного захвата моноаминов на основе бивалентных лигандов». Журнал медицинской химии . 44 (10): 1615–22. DOI : 10.1021 / jm000552s . PMID 11334571 . 
  23. ^ Амат М., Бош Дж., Идальго Дж., Канто М., Перес М., Ллор Н. и др. (Май 2000 г.). «Синтез энантиочистых транс-3,4-дизамещенных пиперидинов. Энантиодивергентный синтез (+) - и (-) - пароксетина». Журнал органической химии . 65 (10): 3074–84. DOI : 10.1021 / jo991816p . PMID 10814199 . 
  24. ^ Johnson TA, Jang DO, Slafer BW, Curtis MD, клюв P (октябрь 2002). «Асимметричные образования углерод-углеродных связей при сопряженных присоединениях литиированных N-Boc аллильных и бензильных аминов к нитроалкенам: энантиоселективный синтез замещенных пиперидинов, пирролидинов и пиримидинонов». Журнал Американского химического общества . 124 (39): 11689–98. DOI : 10.1021 / ja0271375 . PMID 12296735 . 
  25. ^ Тамиз А.П., Чжан Дж., Флиппен-Андерсон Дж. Л., Чжан М., Джонсон К. М., Дешо О. и др. (Март 2000 г.). «Дальнейшие исследования SAR аналогов кокаина на основе пиперидина. 2. Сильные ингибиторы обратного захвата дофамина и серотонина». Журнал медицинской химии . 43 (6): 1215–22. DOI : 10.1021 / jm9905561 . PMID 10737754 . 
  26. Перейти ↑ Zhou J, He R, Johnson KM, Ye Y, Kozikowski AP (ноябрь 2004 г.). «Гибридные лиганды нокаина / модафинила на основе пиперидина как сильнодействующие ингибиторы переносчиков моноаминов: эффективное открытие лекарств путем рациональной гибридизации свинца» . Журнал медицинской химии . 47 (24): 5821–4. DOI : 10.1021 / jm040117o . PMC 1395211 . PMID 15537337 .  
  27. ^ Он R, Kurome T, Гиберсон KM, Johnson KM, Kozikowski AP (декабрь 2005). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структуры и активности ингибиторов переносчиков моноаминов на основе пиперидина: влияние стереохимии пиперидинового кольца на эффективность. Идентификация лигандов, селективных в отношении переносчиков норадреналина, и ингибиторов переносчиков широкого спектра действия». Журнал медицинской химии . 48 (25): 7970–9. DOI : 10.1021 / jm050694s . PMID 16335921 . 
  28. ^ Musachio JL, Hong J, Ichise M, Seneca N, Brown AK, Liow JS и др. (Июнь 2006 г.). «Разработка новых агентов для визуализации мозга на основе гибридных ингибиторов моноаминового переносчика нокаина и модафинила». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (12): 3101–4. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2006.03.066 . PMID 16621532 . 
  29. ^ Чжоу J (декабрь 2004 г.). «Ингибиторы транспортера норэпинефрина и их терапевтический потенциал» . Наркотики будущего . 29 (12): 1235–1244. DOI : 10,1358 / dof.2004.029.12.855246 . PMC 1518795 . PMID 16871320 .  
  30. ↑ Юань Х, Петухов П.А. (декабрь 2006 г.). «Улучшенная 3D-QSAR CoMFA блокаторов переносчиков дофамина с множественными конформациями с использованием генетического алгоритма». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (24): 6267–72. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2006.09.037 . PMID 17027270 .