Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
1. Мейоз I
2. Мейоз II
3. Оплодотворение
4. Зигота

Левое изображение у синей стрелки - нерасхождение, происходящее во время мейоза II. Правое изображение у зеленой стрелки - это нерасхождение, имеющее место во время мейоза I. Нерасхождение - это когда хромосомы не могут нормально разделиться, что приводит к увеличению или уменьшению хромосом.

Нерасхождение - это неспособность гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделиться во время деления клеток . Есть три формы нерасхождения: неспособность пары гомологичных хромосом разделиться в мейозе I , неспособность сестринских хроматид разделиться во время мейоза II и неспособность сестринских хроматид разделиться во время митоза . [1] [2] [3] Нерасхождение приводит к образованию дочерних клеток с аномальным числом хромосом ( анеуплоидия ).

Кэлвину Бриджесу и Томасу Ханту Моргану приписывают открытие нерасхождения половых хромосом Drosophila melanogaster весной 1910 года во время работы в зоологической лаборатории Колумбийского университета. [4]

Типы [ править ]

В общем, нерасхождение может происходить при любой форме клеточного деления, которое включает упорядоченное распределение хромосомного материала. У высших животных есть три различные формы таких клеточных делений: мейоз I и мейоз II - специализированные формы клеточного деления, происходящие во время генерации гамет (яиц и сперматозоидов) для полового размножения, митоз - это форма клеточного деления, используемая всеми другими клетками тело.

Мейоз II [ править ]

Овулировавшие яйца задерживаются в метафазе II до тех пор, пока оплодотворение не запустит второе деление мейоза. [5] Подобно сегрегации событий митоза , пары сестринских хроматид в результате разделения бивалентов в мейозе я дополнительно разделены в анафазе из мейоза II . В ооцитах одна сестринская хроматида отделена от второго полярного тельца, а другая остается внутри яйца. Во время сперматогенеза каждое мейотическое деление симметрично, так что каждый первичный сперматоцит дает 2 вторичных сперматоцита после мейоза I и, в конечном итоге, 4 сперматиды.после мейоза II.
Нерасхождение мейоза II также может приводить к синдромам анеуплоидии , но только в гораздо меньшей степени, чем нарушения сегрегации в мейозе I. [6]

Нерасхождение сестринских хроматид во время митоза:
слева: метафаза митоза. Хромосомы выстраиваются в средней плоскости, формируется митотическое веретено и кинетохоры сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам.
Справа: анафаза митоза, когда сестринские хроматиды разделяются, и микротрубочки тянут их в противоположных направлениях.
Хромосома, показанная красным, не может правильно разделиться, ее сестринские хроматиды слипаются и притягиваются к одной стороне, что приводит к митотическому нерасхождению этой хромосомы.

Митоз [ править ]

Разделение соматических клеток путем митоза предшествует репликации генетического материала в фазе S . В результате каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид, удерживаемых вместе центромерой . В анафазе из митоза сестринские хроматиды разделяются и мигрируют к противоположным полюсам клеток перед сотовыми водоразделов. Нерасхождение во время митоза приводит к тому, что одна дочь получает обе сестринские хроматиды пораженной хромосомы, а другая не получает ни одной. [2] [3] Это известно как хроматиновый мостик.или анафазный мост. Митотическое нерасхождение приводит к соматическому мозаицизму , поскольку только дочерние клетки, происходящие из клетки, в которой произошло событие нерасхождения, будут иметь ненормальное количество хромосом . [3] Нерасхождение во время митоза может способствовать развитию некоторых форм рака , например ретинобластомы (см. Ниже). [7] Нерасхождение хромосом в митозе может быть связано с инактивацией топоизомеразы II , конденсина или сепаразы . [8] Мейотическое нерасхождение хорошо изучено у Saccharomyces cerevisiae.. Эти дрожжи претерпевают митоз, как и другие эукариоты . Хромосомные мостики возникают, когда сестринские хроматиды удерживаются вместе после репликации за счет топологического переплетения ДНК-ДНК и комплекса когезии . [9] Во время анафазы когезин расщепляется сепаразой. [10] Топоизомераза II и конденсин отвечают за удаление катенаций . [11]

Молекулярные механизмы [ править ]

Центральная роль контрольной точки сборки шпинделя [ править ]

Контрольная точка сборки веретена (SAC) - это молекулярный защитный механизм, который управляет правильной сегрегацией хромосом в эукариотических клетках. [12] SAC подавляет прогрессию в анафазу до тех пор, пока все гомологичные хромосомы (биваленты или тетрады) не будут правильно выровнены с веретенообразным аппаратом . Только тогда SAC прекращает свое ингибирование комплекса, способствующего анафазе (APC), который, в свою очередь, необратимо запускает прогрессирование через анафазу.

Половые различия в мейозе [ править ]

Обследования случаев синдромов анеуплоидии человека показали, что большинство из них имеют материнское происхождение. [5] Возникает вопрос: почему женский мейоз более подвержен ошибкам? Наиболее очевидное различие между женским оогенезом и мужским сперматогенезом - это длительная остановка ооцитов на поздних стадиях профазы I на многие годы до нескольких десятилетий. С другой стороны, мужские гаметы быстро проходят все стадии I и II мейоза. Еще одно важное различие между мужским и женским мейозом касается частоты рекомбинации между гомологичными хромосомами: у мужчин почти все пары хромосом соединены по крайней мере одним кроссовером., в то время как более 10% человеческих ооцитов содержат по крайней мере один бивалент без какого-либо перекрестного события. Неудачи рекомбинации или неправильно расположенные кроссоверы были хорошо задокументированы как способствующие возникновению нерасхождения у людей. [5]

Возрастная потеря когезионных связей [ править ]

Из-за длительного ареста человеческих ооцитов ослабление когезионных связей, удерживающих вместе хромосомы, и снижение активности SAC может способствовать возрастным ошибкам матери в контроле сегрегации . [6] [13] Cohesin комплекс отвечает за поддержание вместе сестринских хроматид и обеспечивает сайты связывания для шпинделя крепления. Когезин загружается на вновь реплицированные хромосомы в оогониях во время внутриутробного развития. Зрелые ооциты обладают лишь ограниченной способностью перезагружать когезин после завершения S-фазы.. Поэтому длительная остановка человеческих ооцитов до завершения мейоза I может со временем привести к значительной потере когезина. Предполагается , потеря Cohesin способствовать неправильному микротрубочку - кинетохорной привязанности и ошибкам сегрегации хромосом во время мейоза подразделений. [6]

Последствия [ править ]

Результатом этой ошибки является клетка с дисбалансом хромосом. Такая клетка называется анеуплоидной . Потеря одной хромосомы (2n-1), при которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому, отсутствующую в одной из своих пар, называется моносомией . Получение одной хромосомы, в которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому в дополнение к ее парам, называется трисомией . [3] В случае оплодотворения анеуплоидной гаметы может возникнуть ряд синдромов.

Моносомия [ править ]

Единственная известная выживаемая моносомия у людей - это синдром Тернера , при котором пораженный человек является моносомным по Х-хромосоме (см. Ниже). Другие моносомы обычно смертельны на раннем этапе развития плода, и выживание возможно только в том случае, если не все клетки тела затронуты в случае мозаицизма (см. Ниже), или если нормальное количество хромосом восстановлено путем дублирования одного моносомного хромосома («спасение хромосом»). [2]

Синдром Тернера (X-моносомия) (45, X0) [ править ]

Кариотип X-моносомии (синдром Тернера)
Это состояние характеризуется наличием только одной X-хромосомы и отсутствием Y-хромосомы (см. Нижний правый угол).

Полная потеря всей Х-хромосомы составляет около половины случаев синдрома Тернера . Важность обеих Х-хромосом во время эмбрионального развития подчеркивается наблюдением, что подавляющее большинство (> 99%) плодов только с одной Х-хромосомой ( кариотип 45, Х0) выкидываются спонтанно. [14]

Аутосомная трисомия [ править ]

Термин аутосомная трисомия означает, что хромосома, отличная от половых хромосом X и Y, присутствует в 3 копиях вместо нормального числа 2 в диплоидных клетках.

Синдром Дауна (трисомия 21) [ править ]

Кариотип трисомии 21 (синдром Дауна)
Обратите внимание, что хромосома 21 присутствует в 3 копиях, в то время как все остальные хромосомы показывают нормальное диплоидное состояние с 2 копиями. Большинство случаев трисомии хромосомы 21 вызвано событием нерасхождения во время мейоза I (см. Текст).

Синдром Дауна , трисомия 21 хромосомы, является наиболее частой аномалией числа хромосом у людей. [2] Большинство случаев является результатом нерасхождения во время материнского мейоза I. [14] Трисомия встречается по крайней мере у 0,3% новорожденных и почти у 25% самопроизвольных абортов . Это основная причина прерывания беременности и наиболее известная причина умственной отсталости . [15] Хорошо известно, что пожилой возраст матери связан с повышенным риском мейотического нерасхождения, ведущего к синдрому Дауна. Это может быть связано с длительной остановкой мейоза человеческих ооцитов, которая может длиться более четырех десятилетий. [13]

Синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13) [ править ]

Трисомии человека, совместимые с живорождением, за исключением синдрома Дауна (трисомия 21), это синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). [1] [2] Полная трисомия других хромосом обычно нежизнеспособна и является относительно частой причиной выкидыша. Только в редких случаях мозаицизма присутствие нормальной клеточной линии в дополнение к трисомной клеточной линии может способствовать развитию жизнеспособной трисомии других хромосом. [2]

Анеуплоидия половых хромосом [ править ]

Термин анеуплоидия половых хромосом обозначает состояния с аномальным количеством половых хромосом, то есть отличных от XX (женские) или XY (мужские). Формально моносомию Х-хромосомы ( синдром Тернера , см. Выше) также можно классифицировать как форму анеуплоидии половой хромосомы.

Синдром Клайнфельтера (47, XXY) [ править ]

Синдром Клайнфельтера - наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом у человека. Он представляет собой наиболее частую причину гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Большинство случаев вызвано ошибками нерасхождения в отцовском мейозе I. [2] Около восьмидесяти процентов людей с этим синдромом имеют одну дополнительную Х-хромосому, приводящую к кариотипу XXY. В остальных случаях имеется несколько дополнительных половых хромосом (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), мозаицизм (46, XY / 47, XXY) или структурные хромосомные аномалии. [2]

XYY Male (47, XYY) [ править ]

Распространенность синдрома XYY составляет примерно 1 случай на 800–1000 новорожденных мальчиков. Многие случаи остаются невыявленными из-за их нормального внешнего вида и фертильности, а также отсутствия серьезных симптомов. Дополнительная Y-хромосома обычно является результатом нерасхождения во время отцовского мейоза II. [2]

Трисомия X (47, XXX) [ править ]

Трисомия X - это форма анеуплоидии половых хромосом, при которой у женщин три хромосомы вместо двух. На большинство пациентов нейропсихологические и физические симптомы незначительно влияют. Исследования, изучающие происхождение дополнительной Х-хромосомы, показали, что около 58-63% случаев были вызваны нерасхождением в материнском мейозе I, 16-18% - нерасхождением в материнском мейозе II, а остальные случаи - постзиготическими, т.е. нерасхождение. [16]

Однородительская дисомия [ править ]

Однородительская дисомия означает ситуацию, когда обе хромосомы пары хромосом унаследованы от одного и того же родителя и, следовательно, идентичны. Это явление, скорее всего, является результатом беременности, которая началась как трисомия из-за нерасхождения. Поскольку большинство трисомий смертельны, плод выживает только потому, что он теряет одну из трех хромосом и становится дисомным. Однородительская дисомия хромосомы 15, например, наблюдается в некоторых случаях синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана . [14]

Синдромы мозаицизма [ править ]

Синдромы мозаицизма могут быть вызваны митотическим нерасхождением на раннем этапе развития плода. Как следствие, организм развивается как смесь клеточных линий с разной плоидностью (числом хромосом). Мозаицизм может присутствовать в одних тканях, но не в других. Пораженные люди могут иметь неоднородный или ассиметричный вид. Примеры синдромов мозаицизма включают синдром Паллистера-Киллиана и гипомеланоз Ито . [14]

Мозаицизм в злокачественной трансформации [ править ]

Утрата локуса гена-супрессора опухоли в соответствии с моделью двух ударов :
при первом попадании на ген-супрессор опухоли на одной из двух хромосом влияет мутация, которая делает продукт гена нефункциональным. Эта мутация может возникать спонтанно как ошибка репликации ДНК или может быть вызвана агентом, повреждающим ДНК. Второе попадание удаляет оставшуюся хромосому дикого типа, например, в результате митотического нерасхождения . Существует несколько других потенциальных механизмов для каждого из двух этапов, например дополнительная мутация, несбалансированная транслокация или делеция гена путем рекомбинации. В результате двойного поражения клетка может стать злокачественной, поскольку она больше не может экспрессировать белок-супрессор опухоли.

Развитие рака часто связано с множественными изменениями клеточного генома ( гипотеза Кнудсона ). Ретинобластома человека является хорошо изученным примером рака, при котором митотическое нерасхождение может способствовать злокачественной трансформации: мутации гена RB1, который расположен на хромосоме 13 и кодирует белок ретинобластомы- супрессора опухоли, во многих случаях можно обнаружить с помощью цитогенетического анализа. ретинобластома. Мутации локуса RB1 в одной копии хромосомы 13 иногда сопровождаются потерей другой хромосомы 13 дикого типа из-за митотического нерасхождения. При такой комбинации поражений пораженные клетки полностью теряют экспрессию функционирующего белка-супрессора опухоли. [7]

Диагноз [ править ]

Преимплантационная генетическая диагностика [ править ]

Предимплантационная генетическая диагностика (PGD или PIGD) - это метод, используемый для идентификации генетически нормальных эмбрионов, который полезен для пар, у которых есть семейная история генетических нарушений. Это вариант для людей, которые хотят зачать ребенка с помощью ЭКО . ПГД считается сложным из-за того, что она занимает много времени и имеет показатели успеха, сопоставимые только с обычным ЭКО. [17]

Кариотипирование [ править ]

Кариотипирование включает выполнение амниоцентеза с целью изучения клеток будущего плода во время метафазы 1. Световая микроскопия может использоваться для визуального определения проблемы анеуплоидии. [18]

Диагностика полярного тела [ править ]

Диагностика полярного тела (PBD) может использоваться для выявления материнских хромосомных анеуплоидий, а также транслокаций в ооцитах. Преимущество PBD перед PGD заключается в том, что его можно выполнить за короткое время. Это достигается с помощью зонного или лазерного сверления. [19]

Биопсия бластомера [ править ]

Бластомер биопсия представляет собой метод , в котором бластомеры удаляются из пеллюцида . Обычно используется для выявления анеуплоидии. [20] После завершения процедуры проводится генетический анализ. Для оценки риска, связанного с процедурой, необходимы дополнительные исследования. [21]

Образ жизни / опасности для окружающей среды [ править ]

Воздействие на сперматозоиды опасностей, связанных с образом жизни, окружающей средой и / или профессиональной деятельностью, может увеличить риск анеуплоидии. Сигаретный дым - это известный анеуген ( агент, вызывающий анеуплоидию ). Это связано с увеличением анеуплоидии в 1,5–3,0 раза. [22] [23] Другие исследования показывают, что такие факторы, как потребление алкоголя, [24] профессиональное воздействие бензола , [25] и воздействие инсектицидов фенвалерат [26] и карбарил [27], также усиливают анеуплоидию.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Симмонс, Д. Питер Снустад, Майкл Дж. (2006). Принципы генетики (4-е изд.). Нью-Йорк, NY [ua]: Wiley. ISBN 9780471699392.
  2. ^ a b c d e f g h я Бачино, Калифорния; Ли, Б. (2011). «Глава 76: Цитогенетика». В Клигмане, РМ; Стэнтон, Б.Ф .; Сент-Джем, JW; Щор, Н.Ф .; Behrman, RE (ред.). Учебник педиатрии Нельсона, 19-е издание (19-е изд.). Филадельфия: Сондерс. С. 394–413. ISBN 9781437707557.
  3. ^ a b c d Страчан, Том; Прочтите, Эндрю (2011). Молекулярная генетика человека (4-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. ISBN 9780815341499.
  4. ↑ Томас Хант Морган (31 августа 2012 г.). Наследование, связанное с полом у дрозофилы . Улан Пресс. С. 10–11.
  5. ^ a b c Нагаока, SI; Хассольд, Т.Дж.; Хант, Пенсильвания (18 июня 2012 г.). «Анеуплоидия человека: механизмы и новый взгляд на извечную проблему» . Природа Обзоры Генетики . 13 (7): 493–504. DOI : 10.1038 / nrg3245 . PMC 3551553 . PMID 22705668 .  
  6. ^ a b c Джонс, KT; Лейн, сэр (27 августа 2013 г.). «Молекулярные причины анеуплоидии в яйцах млекопитающих» . Развитие . 140 (18): 3719–3730. DOI : 10.1242 / dev.090589 . PMID 23981655 . 
  7. ^ a b eds, Чарльз Р. Скрайвер ... []; и другие. (2005). Онлайн-метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний (8-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 9780079130358.
  8. ^ Кеведо, О; Гарсия-Луис, Дж .; Матос-Пердомо, Э; Арагон, L; Мачин, Ф (2012). «Нерасхождение одной хромосомы приводит к разрыву и активации контрольной точки повреждения ДНК в G2» . PLOS Genetics . 8 (2): e1002509. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002509 . PMC 3280967 . PMID 22363215 .  
  9. ^ Ваахтокари, А; Аберг, Т; Thesleff, I (январь 1996 г.). «Апоптоз в развивающемся зубе: ассоциация с эмбриональным сигнальным центром и подавление EGF и FGF-4». Развитие . 122 (1): 121–9. PMID 8565823 . 
  10. Перейти ↑ Banks, P (февраль 1977 г.). «Изменения пульпы после субапикальной остеотомии передней нижней челюсти на модели приматов». Журнал челюстно-лицевой хирургии . 5 (1): 39–48. DOI : 10.1016 / s0301-0503 (77) 80074-X . PMID 0403247 . 
  11. ^ Holm, C; Гото, Т; Wang, JC; Ботштейн, Д. (июнь 1985 г.). «ДНК-топоизомераза II необходима во время митоза у дрожжей». Cell . 41 (2): 553–63. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (85) 80028-3 . PMID 2985283 . 
  12. ^ Sun, S.-C .; Ким, Н.-Х. (14 ноября 2011 г.). «КПП шпиндельной сборки и ее регуляторы в мейозе» . Обновление репродукции человека . 18 (1): 60–72. DOI : 10.1093 / humupd / dmr044 . PMID 22086113 . 
  13. ^ a b Эйхенлауб-Риттер, Урсула (2012). «Старение ооцита и его клеточная основа» . Международный журнал биологии развития . 56 (10–11–12): 841–852. DOI : 10.1387 / ijdb.120141ue . PMID 23417406 . 
  14. ^ a b c d Глисон, Х. Уильям; Taeusch, Roberta A .; Баллард, Кристин А., ред. (2005). Болезни Эйвери новорожденных (8-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: У. Б. Сондерс. ISBN 978-0721693477.
  15. ^ Koehler, KE; Хоули, РС; Шерман, С; Хассольд, Т. (1996). «Рекомбинация и нерасхождение у человека и мух» . Молекулярная генетика человека . 5 Спецификация №: 1495–504. DOI : 10.1093 / HMG / 5.Supplement_1.1495 . PMID 8875256 . 
  16. ^ Тарталья, NR; Хауэлл, S; Сазерленд, А; Wilson, R; Уилсон, Л. (11 мая 2010 г.). «Обзор трисомии X (47, XXX)» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 5 : 8. DOI : 10,1186 / 1750-1172-5-8 . PMC 2883963 . PMID 20459843 .  
  17. ^ Харпер, JC; Хартон Дж. (2010). «Использование массивов в преимплантационной генетической диагностике и скрининге». Fertil Steril . 94 (4): 1173–1177. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2010.04.064 . PMID 20579641 . 
  18. ^ «Кариотипирование» . Национальный институт здоровья . Проверено 7 мая 2014 .
  19. ^ Монтэг, М; ван дер Вен, К; Розинг, B; ван дер Вен, Х (2009). «Биопсия полярного тела: жизнеспособная альтернатива преимплантационной генетической диагностике и скринингу». Репродуктивная биомедицина в Интернете . 18 Дополнение 1: 6–11. DOI : 10.1016 / s1472-6483 (10) 60109-5 . PMID 19281658 . 
  20. ^ Parnes, YM (март-апрель 1989). «Противоречие RCT». Журнал акушерства, гинекологии и ухода за новорожденными . 18 (2): 90. DOI : 10.1111 / j.1552-6909.1989.tb00470.x . PMID 2709181 . 
  21. ^ Yu, Y; Чжао, Y; Li, R; Ли, Л; Чжао, H; Ли, М; Ша, Дж; Чжоу, Q; Цяо, Дж. (6 декабря 2013 г.). «Оценка риска биопсии бластомера во время преимплантационной генетической диагностики на мышиной модели: снижение функции яичников у самок с увеличением возраста методом протеомики». Журнал протеомных исследований . 12 (12): 5475–86. DOI : 10.1021 / pr400366j . PMID 24156634 . 
  22. Перейти ↑ Shi Q, Ko E, Barclay L, Hoang T, Rademaker A, Martin R (2001). «Курение сигарет и анеуплоидия в сперме человека». Мол. Репродукция. Dev . 59 (4): 417–21. DOI : 10.1002 / mrd.1048 . PMID 11468778 . 
  23. ^ Рубес Дж, Лоу Х, Мур D, S Перро, Слотт В, D Эвенсон, Selevan С.Г., Wyrobek AJ (1998). «Курение сигарет связано с повышенной дисомией сперматозоидов у мужчин-подростков». Fertil. Стерил . 70 (4): 715–23. DOI : 10.1016 / S0015-0282 (98) 00261-1 . PMID 9797104 . 
  24. Перейти ↑ Benassi-Evans B, Fenech M (2011). «Хроническое воздействие алкоголя вызывает повреждение генома, измеренное с помощью анализа цитомного микроядра с блокировкой цитокинеза, и анеуплоидию в линиях B-лимфобластоидных клеток человека» . Мутагенез . 26 (3): 421–9. DOI : 10,1093 / mutage / geq110 . PMID 21273273 . 
  25. ^ Макхейл CM, Smith MT, Чжан L (2014). «Применение токсикогеномного профилирования для оценки воздействия бензола и формальдегида: от дрожжей до человека» . Анна. NY Acad. Sci . 1310 : 74–83. DOI : 10.1111 / nyas.12382 . PMC 3978411 . PMID 24571325 .  
  26. ^ Ся Й, Бянь Q, Сюй L, Ченг S, Сонг L, Лю Дж, Ву В, Ван С, Ван X (2004). «Генотоксическое воздействие на сперматозоиды человека среди рабочих фабрики по производству пестицидов, подвергшихся воздействию фенвалерата». Токсикология . 203 (1–3): 49–60. DOI : 10.1016 / j.tox.2004.05.018 . PMID 15363581 . 
  27. ^ Ся Y, Ченг S, Биан Q, Сюй L, Коллинз MD, Чанг ХК, Сонг L, Лю Дж, Ван S, Ван X (2005). «Генотоксическое действие на сперматозоиды рабочих, подвергшихся воздействию карбарила» . Toxicol. Sci . 85 (1): 615–23. DOI : 10.1093 / toxsci / kfi066 . PMID 15615886 .