NUMT , объявленный «Новая мощь» является аббревиатурой « ню ясных м я т ochondrial ДНК» сегмент придуман эволюционной генетик, Хосе В. Лопес , который описывает транспозицию любого типа цитоплазматической митохондриальной ДНК в ядерный геном эукариотических организмов . [1] [2] [3]
Все больше и больше последовательностей NUMT разного размера и длины у разнообразного числа эукариот обнаруживается по мере накопления большего количества полногеномных секвенирований различных организмов . [4] Фактически, NUMT часто непреднамеренно обнаруживаются исследователями, которые искали мтДНК ( митохондриальную ДНК ). [5] NUMT были обнаружены у всех изученных эукариот, и почти все участки митохондриального генома могут быть интегрированы в ядерный геном. [6] [7] Однако NUMT различаются по количеству и размеру у разных видов. [6] [8] [9] Такие различия могут быть объяснены межвидовой изменчивостью таких факторов, какстабильность зародышевой линии и количество митохондрий. [10] После выхода мтДНК в цитоплазму из-за митохондриальных изменений и морфологических изменений мтДНК переносится в ядро одним из различных предсказанных методов [1] [5] и в конечном итоге вставляется посредством двухцепочечного разрыва. процессы репарации в ядерной ДНК (яДНК). [1] Не только была обнаружена корреляция между долей некодирующей ДНК и численностью NUMT в геноме [10] [11] [12], но также доказано, что NUMT имеют неслучайное распределение и более высокую вероятность включения в определенное расположение генома по сравнению с другими. [12] В зависимости от места вставки, NUMT могут нарушать функцию генов. [1] Кроме того, интеграция De novo псевдогенов NUMT в ядерный геном в некоторых случаях оказывает неблагоприятное воздействие, вызывая различные расстройства и старение. [13] [14] [15] [16]
Первое применение термина NUMT в примере домашней кошки ( Felis catus ) было поразительным, поскольку количество и содержание митохондриальных генов были амплифицированы в 38-76 раз в ядерном геноме кошки, помимо транспонирования из цитоплазмы. [17] Последовательности кошачьих NUMT, по-видимому, не функционируют из-за обнаружения множественных мутаций, различий в митохондриальном и ядерном генетическом коде и очевидной вставки в типично инертные центромерные области. Наличие фрагментов NUMT в геноме не является проблемой для всех видов; например, показано, что последовательности митохондриального происхождения способствуют репликации ядерной ДНК в Saccharomyces cerevisiae . [15] Хотя расширенная транслокация фрагментов мтДНК и их совместная амплификация со свободной митохондриальной ДНК были проблематичными при диагностике митохондриальных нарушений, при изучении популяционной генетики и филогенетических анализах , [1] ученые использовали NUMT в качестве генетические маркеры для определения относительной скорости ядерных и митохондриальных мутаций и воссоздания эволюционного древа. [16]
Краткая история NUMT
По теории эндосимбионтной , [5] , которая получила признание во всем 1970 - х годов, [18] митохондрия , в качестве основного энергетического завода клетки, ранее был свободно живущих прокариот , которые вторглись в эукариотической клетки. Согласно этой теории, симбиотические органеллы постепенно переносили свои гены в геном эукариот, подразумевая, что мтДНК постепенно интегрировалась в ядерный геном. [2] Несмотря на метаболические изменения и функциональную адаптацию у эукариот-хозяев, кольцевая митохондриальная ДНК содержится в органеллах. Содержащая 37 генов, митохондриальная ДНК играет важную роль в производстве необходимых соединений, таких как ферменты, необходимые для правильного функционирования митохондрий. [19] В частности, было высказано предположение, что определенные гены (такие как гены субъединиц I и II цитохромоксидазы ) внутри органелл необходимы для регулирования окислительно-восстановительного баланса во всех связанных с мембраной цепях переноса электронов. [5] [20] Эти части митохондриального генома считаются наиболее часто используемыми. [20] Митохондрии - не единственное место, в котором можно найти клеточную мтДНК, митохондриальную ДНК; иногда может происходить перенос митохондриальной ДНК из органелл в ядро; доказательство такой транслокации было замечено путем сравнения последовательности митохондриальной ДНК с последовательностью генома аналогов. [1] [4] [10] Интеграция и рекомбинация цитоплазматической мтДНК в ядерную ДНК называется ядерной митохондриальной ДНК, сокращенно NUMT. [1] Возможное присутствие ДНК органелл внутри ядерного генома было предположено после обнаружения структуры, гомологичной митохондриальной ДНК, что произошло вскоре после открытия наличия независимой ДНК в органеллах в 1967 году. [16] Эта тема осталась неизменной. нетронутой до 1980-х годов. Первоначальные доказательства того, что ДНК может перемещаться между клеточными компартментами, появились, когда в митохондриальном геноме кукурузы были обнаружены фрагменты ДНК хлоропластов с помощью перекрестной гибридизации между хлоропластной и митохондриальной ДНК и физического картирования гомологичных областей. [1] [21] [22] После этого первоначального наблюдения Эллис придумал название «беспорядочная ДНК» для обозначения внутриклеточного переноса ДНК от одной органеллы к другой и наличия ДНК органелл во многих клеточных компартментах. [22] Это не только важное открытие само по себе, но также очень информативное и полезное для понимания эволюционного процесса и временного периода, в котором могут иметь место различные события. [16] Поиск мтДНК в ядерной ДНК продолжался до 1994 года, когда было сообщено о недавней заметной транспозиции 7,9 т.п.н. митохондриального генома размером обычно 17,0 т.п.н. в определенное положение ядерной хромосомы у домашней кошки. [17] Это время, когда NUMT был придуман для обозначения больших участков митохондриальной ДНК в геноме. [16] [17] К настоящему времени были секвенированы полные геномы многих эукариот, как позвоночных , так и беспозвоночных , и NUMT был обнаружен в ядерном геноме различных организмов, включая дрожжи, Podospora , морского ежа , саранчу , медоносную пчелу. , Tribolium , крыса, кукуруза, рис и приматы . [4] [23] У Plasmodium, Anopheles gambiae и Aedes aegypti комаров NUMT практически невозможно обнаружить. [24] [25] Напротив, консервативные фрагменты NUMT в настоящее время были идентифицированы в данных генома для Ciona Кишечник , Neurospora crassa , Schizosaccharomyces pombe , Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster и Rattus norvegicus . [1] [10] [11] [23] Антунес и Рамос впервые обнаружили присутствие NUMT в геноме рыб в 2005 году с помощью BLAST N, MAFFT , очень тщательного картирования генома и филогенетического анализа. [11] [26] В животном мире Apis mellifera из филума Arthropoda и Hydra magnipapillata из филума.Книдарии , соответственно, являются первым и вторым животными с самым высоким отношением NUMT к общему размеру ядерного генома, в то время как Monodelphis Domestica , или серый короткохвостый опоссум , является рекордсменом по частоте NUMT среди позвоночных. [5] [23] Подобно животным, NUMTs в изобилии в растениях и самого длинного фрагмента NUMT известногосих пор, в 620-кб частично дублируется вставки 367 т.п.н. мтДНК Резуховидка Таля , было сообщено. [5]
Механизм прошивки NUMT
Встраивание NUMT в ядерный геном и его сохранение в ядерном геноме инициировано физической доставкой митохондриальной ДНК в ядро. [5] За этим этапом следует интеграция мтДНК в геном через механизм негомологичного соединения концов во время процесса репарации двухцепочечного разрыва (DSB), как предполагалось при изучении пекарских дрожжей Saccharomyces Cerevisiae; [13] [27] и завершается внутригеномной динамикой амплификации, мутации или делеции, которые также известны как постинсерционные модификации. [5] Механизм переноса мтДНК в ядро еще полностью не изучен.
Перенос высвобожденной мтДНК в ядро: первым шагом в процессе переноса является высвобождение мтДНК в цитоплазму. [1] Торснесс и Фокс продемонстрировали скорость перемещения мтДНК из митохондрий в ядро, используя штамм дрожжей ura3- с сконструированной плазмидой URA3 , необходимой для биосинтеза урацила, в митохондриях. Во время размножения таких штаммов дрожжей, несущих ядерную мутацию ura3 , плазмидная ДНК, которая выходит из митохондрии в ядро, дополняет дефект биосинтеза урацила , восстанавливая рост в отсутствие урацила и легко оценивая фенотип. [28] Скорость передачи ДНК из митохондрий в ядро оценивалась как 2 x 10-5 на клетку на поколение, в то время как в случае мутанта cox2 скорость передачи плазмиды из ядра в митохондрии была противоположной. как минимум в 100 000 раз меньше. [28] Многие факторы контролируют скорость выхода мтДНК из митохондрий в ядро. Более высокая частота мутаций мтДНК по сравнению с яДНК в клетках многих организмов является важным фактором, способствующим переносу митохондриальных генов в ядерный геном. [1] [29] Одним из межгенных факторов, приводящих к более высокой скорости разрушения митохондриальных макромолекул, включая мтДНК, является присутствие высокого уровня активных форм кислорода (АФК), образующихся в митохондриях в качестве побочных продуктов в механизме синтеза АТФ. . [1] Некоторые другие факторы, влияющие на выход мтДНК из митохондрий, включают действие мутагенных агентов и другие формы клеточного стресса, которые могут повредить митохондрии или их мембраны, [16], что доказывает, что можно предположить, что экзогенные повреждающие агенты (ионизирующее излучение и химические генотоксические агенты) увеличивают скорость выхода мтДНК в цитоплазму. [30] Торснесс и Фокс продолжили свои исследования, чтобы найти эндогенные факторы, влияющие на выход мтДНК в ядро. Они выделили и изучили 21 ядерный мутант с различными комбинациями мутаций по крайней мере в 12 ядерных локусах, называемых мутациями yme (дрожжевое ускользание из митохондрий), в различных условиях окружающей среды, поскольку некоторые из этих мутаций вызывают температурную чувствительность. Они обнаружили эти мутации, которые нарушают функции митохондрий из-за изменения продуктов генов, влияют на целостность митохондрий и приводят к утечке мтДНК в цитоплазму. [29] Кроме того, дефекты белков изменяют скорость переноса мтДНК в ядро. Например, в случае мутанта yme1 аномальные митохондрии нацелены на деградацию вакуоли с помощью pep4 , основной протеиназы, и деградация увеличивает выход мтДНК в ядро в процессе митофагии. [1] [31] Кроме того, Торснесс и Кэмпбелл обнаружили, что при разрушении pep4 частота утечки мтДНК в штаммах yme1 снижается. Точно так же нарушение PRC1 , который кодирует карбоксипептидазу Y, снижает скорость ускользания мтДНК у дрожжей yme1 . [31] Данные показывают, что митофагия является одним из возможных путей переноса мтДНК в ядро и до сих пор считается наиболее поддерживаемым путем. Некоторые другие возможные пути показаны на рисунке 1. Первый путь, как было объяснено, - это мутант yme1, который приводит к инактивации белка YMe1p , митохондриально-локализованной АТФ-зависимой металлопротеиназы , что приводит к высокой скорости выхода мтДНК в ядро. . [31] Митохондрии штамма yme1 подвергаются деградации вакуоли чаще, чем штамм дикого типа. [31] Более того, цитологические исследования предложили несколько других возможных путей у разнообразного числа видов , включая лизис митохондриального компартмента, прямую физическую связь и слияние мембран между митохондриями и ядром, а также инкапсуляцию митохондриальных компартментов внутри ядра, как показано на рисунке 1. [5]
Подготовка к установке: после достижения ядра мтДНК должна войти в ядерный геном. Можно ожидать, что скорость включения мтДНК в ядерный геном будет зависеть от количества DSB в яДНК, активности систем репарации DSB и скорости выхода мтДНК из органелл. [1] Вставка мтДНК включает три основных процесса, показанных на рисунке 2; во-первых, мтДНК должна иметь правильную форму и последовательность; другими словами, мтДНК должна быть отредактирована, что приведет к появлению нового редактируемого сайта в полинуклеотидной структуре. [32] Митохондриальная ДНК не универсальна, и у животных, похожих на растения, митохондриальное редактирование показывает очень беспорядочные паттерны таксон-специфичного появления. [32] Как показано на рисунке 2, существует три возможных способа подготовки мтДНК для встраивания в ядерную ДНК. Процесс в основном зависит от времени, в течение которого мтДНК переходит в ядро. [32] Как показано на рисунке 2b, прямая интеграция неотредактированных фрагментов мтДНК в ядерные геномы является наиболее вероятной, и доказательства были обнаружены на растениях, геноме арабидопсиса и животных с помощью различных методов, включая анализ на основе BLAST. [1] [32] В этом случае мтДНК переносится в ядро, посредством чего редактирование и интроны возникают в митохондрии позже. Если ген, например, был перенесен в ядро в одной ветви до того, как эволюционировало редактирование митохондрий, но остался в органелле в других линиях, где возникло редактирование, ядерная копия была бы больше похожа на отредактированный транскрипт, чем на оставшиеся митохондриальные копии на редактируемые сайты. [32] Другой представленной и менее поддерживаемой моделью, рис. 2а, является модель, опосредованная кДНК , в которой содержащаяся в интроне мтДНК входит в ядро и путем обратной транскрипции сплайсированного и отредактированного митохондриального транскрипта интегрируется в яДНК. [1] [32] Третий предложенный механизм - это прямой перенос и интеграция безинтронной мтДНК в ядро, рисунок 2c, посредством чего редактирование и интроны в митохондриях приходят и уходят в процессе эволюции. В этом случае введение и удаление интрона, а также обратная транскрипция происходят внутри митохондрий, и конечный продукт, отредактированная безинтронная мтДНК, будет интегрироваться в яДНК после переноса в ядро. [32]
Вставка в ядерный геном: после завершения подготовительного этапа мтДНК готова для вставки в ядерный геном. Основываясь на сайте интеграции NUMT и проанализированных результатах эксперимента с пекарскими дрожжами, Бланчард и Шмидт предположили, что мтДНК вставляется в двухцепочечный разрыв (DSB) посредством негомологичного механизма соединения концов. Гипотеза получила широкое признание. [27] Более поздние исследования подтвердили участие NHEJ в интеграции NUMT у людей. [5] Эти процессы происходят как в соматических, так и в зародышевых клетках. У животных и людей, однако, способность к репарации DSB в клетках зародышевой линии зависит от оогенетической и сперматогенетической стадии, тем не менее, из-за низкой репарационной активности зрелые сперматозоиды неспособны к репарации DSB. [1] [18] Кроме того, DSB также может быть восстановлен с помощью гомологичной рекомбинации (HR), которая является более точной и вносит меньше ошибок в процесс восстановления, хотя еще не наблюдалась в процессе вставки мтДНК; [1] [18] Помимо канонического NHEJ, DSB репарируются с помощью механизма, который включает последовательности, содержащие несколько гомологичных нуклеотидов на концах DSB, подлежащих лигированию. Этот механизм известен как опосредованное микрогомологией соединение концов, сокращенно MMEJ. [1] MMEJ является наиболее мутагенным механизмом репарации DSB из-за создания делеций, вставок различного размера и других перестроек генома у млекопитающих. [1] Как показано на рисунке 3, процессы вставки мтДНК и репарации DSB включают несколько этапов, которые включают выравнивание сегментов ДНК, обработку концов ДНК, синтез ДНК и лигирование. [1] На каждом этапе требуются определенные белковые комплексы, чтобы способствовать возникновению указанных событий. Как показаны на рисунке 3, в NHEJ, то Ku70 / Ku80 гетеродимер и ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) , для приведения фрагментов ДНК конца вместе, Артемис нуклеаз и полинуклеотид киназа 3' фосфатаза (PNKP) , для конечнога обработки , ДНК-полимеразы семейства X (Pol μ и Pol λ) и терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) для синтеза ДНК и комплекс XLF / XRCC4 / LigIV для завершения репарации и соединения концов через фосфодиэфирную связь являются вовлеченными белковыми комплексами. в процессе репарации DSB у многих высших организмов. [1] ДНК-полимеразы (Pol μ и Pol λ) и комплекс XLF / XRCC4 / LigIV являются общими для двух механизмов репарации NHEJ и MMEJ и несут одинаковую ответственность в обоих процессах репарации. [1] Первый этап MMEJ выполняется белковыми комплексами WRN , Artemis, ДНК-PK и XRCC4, которые обрабатывают концы фрагментов DSB и мтДНК в дополнение к их выравниванию, чтобы полимеразы и лигазы могли завершить вставку NUMT. (рисунок 3).
Модификация после вставки: сложный паттерн NUMT по сравнению с одним митохондриальным фрагментом, появление прерывистой митохондриальной ДНК в ядерном геноме и, возможно, различная ориентация этих фрагментов свидетельствует о процессах пост-вставки NUMT внутри ядерный геном. [5] Причина появления этих сложных шаблонов может быть результатом множественных вставок NUMT в горячих точках вставки. [5] Кроме того, дублирование после вставки способствует разнообразию NUMT. [1] NUMT не имеют механизма самовоспроизводства или механизма транспозиции; следовательно, дупликация NUMT, как ожидается, будет происходить в тандеме или включать более крупную сегментарную дупликацию со скоростью, репрезентативной для остальной части генома. [33] Доказательства дупликаций NUMT, которые не находятся в непосредственной близости от других NUMT, присутствуют во многих геномах и, вероятно, происходят как часть сегментарной дупликации. [33] Однако дупликации недавних специфичных для человека NUMT как часть сегментарной дупликации кажутся редкими; У людей обнаружено, что только несколько NUMT перекрываются с сегментной дупликацией, и эти NUMT были обнаружены только в одной из копий, но отсутствовали в других, что ясно демонстрирует, что NUMT были вставлены после событий дублирования. [33] Удаление - это еще один метод модификации NUMT после вставки, который еще не изучался с той же степенью детализации, что и вставка. [5] Постоянная эрозия филогенетических сигналов и высокая частота мутаций в мтДНК животных затрудняют распознавание такой модификации, особенно делеции. Изучение случаев, в которых паттерн присутствия-отсутствия NUMTs не согласуется с филогенетическим деревом , должно сделать возможным обнаружение недавних потерь NUMT посредством использования множественного выравнивания генома с присутствием внешней группы. Бенсассон и члены его команды использовали этот метод для оценки самого старого введенного NUMT в организме человека, датируемого примерно 58 миллионами лет назад. [33]
Общие характеристики NUMT
Поскольку количество митохондрий и их функциональный уровень различаются у разных эукариотических организмов, длина, структура и последовательность NUMT сильно различаются. [26] Исследователи обнаружили, что недавние вставки NUMT происходят из разных сегментов митохондриального генома, включая D-петлю и, в некоторых крайних случаях, из почти полного митохондриального генома. [10] [13] Последовательность, частота, распределение по размерам, [10] и даже трудности нахождения этих последовательностей в геноме существенно различаются у разных видов. [1] [5] Большинство фрагментов ДНК, перенесенных из митохондрий и пластид в ядерный геном, имеют размер менее 1 т.п.н. [1] [13] Тем не менее, чрезвычайно большие фрагменты ДНК органелл обнаружены в геномах некоторых растений. [5]
Поскольку геном развивается и изменяется с течением времени в результате мутации, количество NUMT в геноме меняется в ходе эволюции. [5] NUMT проникает в ядро и вставляется в яДНК на разных этапах времени. Из-за постоянной мутации и нестабильности NUMT сходство этого участка генома с мтДНК широко варьируется в королевстве Animalia и даже в пределах определенного генома. [1] [5] Например, последнее количество NUMT, зарегистрированных в геноме человека, составляет 755 фрагментов, размер которых варьируется от 39 п.н. до почти всей митохондриальной последовательности. [13] Существует 33 паралогичных последовательности с более чем 80% сходством последовательностей и длиной более 500 п.н. [34] Более того, не все фрагменты NUMT в геноме являются результатом миграции мтДНК; некоторые являются результатом амплификации после вставки. [13] Было обнаружено, что старые NUMT более распространены в геноме человека, чем недавние интегранты, что указывает на то, что мтДНК может быть амплифицирована после вставки. [13] Dayama et al. разработал новый высокопроизводительный метод точного определения количества NUMT в геноме человека, названный dinumt . [13] Этот метод позволяет ей и членам ее команды идентифицировать вставки NUMT любого размера во всех геномах, секвенированных с использованием технологии парного секвенирования с большей чувствительностью. Они применили dinumt к 999 людям из проектов « 1000 геномов» и « Human Genome Diversity Project» (HGDP) и провели обновленный анализ обогащения у людей с использованием этих полиморфных вставок. [13] Дальнейшее исследование и генотипирование обнаруженного NUMT также анализирует возраст вставки, происхождение и характеристики последовательности. Наконец, они оценили их потенциальное влияние на продолжающиеся исследования митохондриальной гетероплазмии. [13]
Как упоминалось ранее, мтДНК вставляется в ядерный геном только тогда, когда DSB продуцируется эндогенными или экзогенными повреждающими факторами. [1] Однако мтДНК не вставляется ни в одном месте генома. [12] Более того, нет корреляции между долей некодирующей ДНК и численностью NUMT; [10] [11] [12] Кроме того, Антунес и Рамос обнаружили, что старые NUMT вставляются преимущественно в известные и предсказанные локусы, как это предполагалось для недавних NUMT в геноме человека, во время их активной работы над последовательностью NUMT у рыб с использованием BLASTN. метод анализа. [26] Таким образом, на основании этих исследований обнаружено, что встраивание NUMT в ядерный геном неслучайно. Одно из лучших исследований, доказывающих неслучайное распределение и включение NUMT в ядерный геном, выполнено Цуджи и его товарищами по команде. [12] Используя метод LAST вместо BLAST, который делает возможным вычисление E-значения с более высокой точностью и не недооценивает повторяющиеся элементы во флангах NUMT, Цуджи и его товарищ по команде смогли точно охарактеризовать место вставки NUMT. [12] Они обнаружили, что фрагменты NUMT имеют тенденцию вставляться в области с высокой локальной кривизной ДНК или сгибаемостью и олигомерами с высоким содержанием A + T, особенно TAT. [12] [13] Более того, NUMT в основном вставляются в открытые области хроматина. [12] Используя тот же метод, Цуджи показал, что NUMT обычно не группируются вместе, а NUMT, производимые D-петлей, обычно недостаточно представлены, что более ярко проявляется у обезьян и людей по сравнению с крысами и мышами из-за общей длины их ЧИСЛО. [12] Однако Цуджи также обнаружил, что структура ретротранспозона сильно обогащена флангами NUMT, и большинство NUMT вставлены в непосредственной близости от ретротранспозона, в то время как только несколько, 10 из 557 NUMT, были вставлены в ретротранспозон, они не смогли найти какой-либо четкой связи размер некодирующей ДНК и количество NUMT. [12]
Последствия интеграции вставок NUMT с помощью De Novo
NUMT не являются полностью бесполезными, и с ними связаны определенные функции. [1] Хотя вставка NUMT ранее считалась бесполезными псевдогенами, недавние человеческие NUMT оказались потенциально мутагенным процессом, который может повредить функциональную целостность генома человека. [26] Накопление мутации в NUMT, пост-инсерционное изменение, мутагенный механизм инсерции NUMT, MMEJ и NHEJ, DSB, а также место, в котором находится горячая точка инсерции, могут вызывать мутации и драматические изменения структуры генома в сайта интеграции, вмешиваются в функцию генома и оказывают существенное влияние на выражение генетической информации. [1] Более того, интеграция последовательностей мтДНК существенно влияет на пространственную организацию яДНК и может играть важную роль в эволюции эукариотических геномов. [1] В дополнение к отрицательному эффекту мтДНК, те консервативные старые NUMT в геноме, вероятно, отражают эволюционный успех, и их следует рассматривать как потенциальный эволюционный механизм для улучшения геномных кодирующих областей. [26] Более того, Шатр и Риккетти с использованием двумерного гель-электрофореза , плазмидной конструкции, мутагенеза , силлико-анализа мотивов ACS и анализа скорости потери плазмиды обнаружили, что мигрирующие митохондриальные ДНК могут влиять на репликацию ядерной области в которые они вставлены. [15] Благодаря своим функциональным данным они показали, что последовательности митохондриального происхождения способствуют репликации яДНК в Saccharomyces cerevisiae . NUMT представляют собой богатую консенсусную последовательность ARS core-A из 11 пар оснований (ACS), присутствие которой в совпадениях с этими согласованными мотивами в ориджине репликации Saccharomyces cerevisiae необходимо, но не достаточно для функции ориджина репликации и любой мутации в этот консенсус вызывает снижение или потерю активности репликации ДНК. [15] Учитывая высокую плотность мотивов ACS, некоторые NUMT появляются по существу как носители ACS. [15] Напротив, эффективность репликации выше у тех штаммов дрожжей, которые имеют плазмиды, содержащие как NUMT, так и ARS. [15] Они также обнаружили, что некоторые NUMT могут работать как независимая репликационная вилка, а поздние источники хромосом и NUMT, расположенные рядом с ARS или внутри них, обеспечивают ключевые элементы последовательности для репликации. Таким образом, NUMT могут действовать как независимые источники при вставке в соответствующий геномный контекст или влиять на эффективность ранее существовавших источников. [15]
Болезни и расстройства: введение NUMT в геном может быть проблематичным. Транспозиция NUMT в геном также была связана с заболеваниями человека. [13] [14] [15] Интеграция de novo псевдогенов NUMT в ядерный геном в некоторых случаях имеет неблагоприятный эффект, вызывая различные расстройства и старение. [1] Интеграция мтДНК в кодирующие гены в клетках зародышевой линии имеет драматические последствия для развития эмбриона и во многих случаях приводит к летальному исходу. [1] Несколько псевдогенов NUMT, связанных с заболеваниями, обнаруживаются внутри экзонов или на границах экзон-интрон генов человека. [1] Например, пациенты с синдромом муколипидоза наследуют мутацию, вызванную вставкой фрагмента митохондриального ND5 размером 93 п.н. в экзон 2 гена муколипина R403C. Это первый случай наследственного заболевания из-за вставки NUMT. [1] Несмотря на небольшую группу лечения, трансплантация стволовых клеток оказалась эффективной, и уровни лизосомальных ферментов, по-видимому, нормализовались после трансплантации по крайней мере в одном случае. [35] синдром Паллистера-Холл , расстройство развития, в другом примере, где функциональное расстройство ключ развитие гена приводит из в De Novo вставки из более 72bp мтДНК фрагмента в Gli3 экзоне 14 в хромосоме 7 , [1] , результаты которого при центральной и постаксиальной полидактилии , раздвоении надгортанника, неперфорированном анусе, почечных аномалиях, включая кистозные мальформации, почечную гипоплазию , эктопическую имплантацию мочеточника и аномалии легочной сегментации, такие как двусторонние двулопастные легкие. [36] Мутация сайта сплайсинга в человеческом гене фактора VII плазмы, которая вызывает серьезный дефицит фактора VII в плазме, кровотечение, является результатом вставки NUMT длиной 251 п.н. [5] В качестве последнего известного примера, вставка из 36 п.н. в экзон 9 гена USH1C, связанная с синдромом Ушера типа IC, представляет собой NUMT. [5] Определенного проклятия для синдрома Ашера пока не обнаружено , однако в настоящее время проводится клиническое исследование с участием 18 добровольцев, чтобы определить влияние UshStat как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Это исследование было начато в сентябре 2013 г. и планируется завершить к октябрю 2023 г. [37]
Старение: несколько исследований показали, что появление псевдогенов NUMT de novo в геноме соматических клеток может иметь этиологическое значение для канцерогенеза и старения. [1] [13] Чтобы показать связь между старением и NUMT в ядерном геноме, Ченг и Ивесса использовали мутантные штаммы yme1-1 Saccharomyces Cerevisiae, которые имеют более высокую скорость миграции мтДНК. [38] Метод в точности такой же, как и метод, который Торснесс и Фокс использовали для определения важных механизмов и факторов миграции мтДНК в ядро. [29] [38] Они обнаружили, что штаммы дрожжей с повышенной скоростью миграции фрагментов мтДНК в ядро демонстрируют ускоренное хронологическое старение, тогда как штаммы со сниженной скоростью переноса мтДНК в ядро демонстрируют увеличенную CLS, хронологическую продолжительность жизни [38], которая возможно, это связано с влиянием NUMT на ядерные процессы, включая репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК, а также на транскрипцию генов. [15] [38] Влияние NUMT на высшие эукариотические организмы было исследовано Каро и его товарищами по команде на крысах в качестве модельного организма. Используя количественную оценку ПЦР в реальном времени, гибридизацию мтДНК с яДНК in situ и сравнение молодых и старых крыс, Каро и его команда смогли не только определить высокую концентрацию цитохромоксидазы III и 16S рРНК в мтДНК как у молодых, так и у старых крыс. , но они также могли обнаружить увеличение количества митохондриальных последовательностей в яДНК по мере взросления крысы. [39] Таким образом, исходя из этих открытий, митохондрии могут быть основным триггером старения, но конечной мишенью также может быть ядро. [38] [39]
Рак: наиболее ужасное воздействие вставки NUMT происходит, когда мтДНК вставляется в регуляторную область или ядерные структурные гены и нарушает или изменяет жизненно важные клеточные процессы. [1] [31] Например, при первичных новообразованиях головного мозга низкой степени злокачественности флуоресцентный анализ гибридизации in situ помог распознать мтДНК, локализованную в ядре, в корреляции с общим увеличением содержания мтДНК в клетке. [40] Это онтогенетически раннее событие важно в этиологии этих опухолей. [40] Аналогичным образом, в клетках гепатомы последовательности мтДНК присутствуют в ядерном геноме в большем количестве копий по сравнению с нормальными тканями. [18] [31] Другим примером может быть яДНК HeLa, которая содержит последовательности, которые гибридизуются с фрагментами мтДНК размером примерно 5 т.п.н. Анализ показал, что яДНК злокачественных клеток содержит последовательности генов митохондриальной цитохромоксидазы I , ND4 , ND4L и 12S рРНК. [18] На основании этих данных было высказано предположение, что фрагменты мтДНК действуют как мобильный генетический элемент в инициации канцерогенеза . [1] Саузерн-блоттинг - это метод, используемый для определения частоты вставки митохондрий в яДНК нормальных и опухолевых клеток мышей и крыс, который доказал, что последовательности мтДНК гораздо более многочисленны и многочисленны в яДНК опухолевых клеток грызунов по сравнению с нормальными клетками. [1] Используя зонды FISH, ПЦР и секвенирование данных, картирование и сравнение, Джу и его товарищ по команде обнаружили, что слияние митохондриально-ядерного генома происходит с той же скоростью на пару оснований ДНК, что и межхромосомные ядерные перестройки, что указывает на наличие высокой частоты контакта митохондриальной и ядерной ДНК в некоторых соматических клетках. [18] Кроме того, Джу и его товарищи по команде исследовали время интеграции соматической мтДНК в ядерный геном, оценивая случаи, в которых метастатический образец был секвенирован в дополнение к первичной опухоли. [18] В некоторых случаях перенос мтДНК в ядро в соматических клетках происходит очень часто и может происходить после образования неопластов и в ходе субклональной эволюции рака, что позволяет предположить, что это событие происходит в клонах общих предковых раковых клеток или в нормальных соматических клетках. до опухолевого изменения. [18] Эти данные продемонстрировали наличие прямой корреляции между NUMT и раком в различных органах тела. [16] [18] Понимание взаимосвязи, времени вставки NUMT, местоположения вставки и нарушенных генов поможет в создании более мощных и эффективных лекарств. [5]
Экспериментальное использование и ошибки
Хотя понимание неслучайной вставки NUMT и выполнение определенной функции после вставки помогает выявить структуру и определить полную функцию генома, особенно генома человека, NUMT использовались в качестве экспериментальных инструментов и даже оказались полезными в различных биологических областях. прежде, чем получить какие-либо сведения о функциях NUMT. [16] Например, NUMT можно использовать не только как генетические маркеры, но и как инструмент для понимания относительной скорости мутаций в ядре и митохондриях, а также для воссоздания эволюционных деревьев. [16] Продолжающийся процесс интеграции NUMT в ядерный геном подтверждается обнаружением NUMT, которые были вставлены в геном человека после дивергенции человека и шимпанзе. [14] Некоторые из этих NUMT изменчивы в отношении присутствия или отсутствия в геноме, что указывает на то, что они только недавно возникли в человеческой популяции, что позволяет использовать их в качестве генетических маркеров происхождения. [14] Используя протокол, основанный на выравнивании генома для оценки количества NUMT у близкородственных видов, Хазкани-Ково и Граур смогли не только идентифицировать эволюционные события, которые могли повлиять на состав NUMT в каждом геноме, но также смогли восстановить состав NUMT в общий предок человека и шимпанзе. [14] NUMT можно также использовать для сравнения скорости эволюции нефункциональной ядерной последовательности с таковой функциональной мтДНК и определения скорости эволюции по скорости накопления мутаций вдоль последовательностей NUMT с течением времени. Наименее избирательно ограниченные области - это сегменты с наибольшим отклонением от митохондриальной последовательности. [14] [16] Одним из наиболее многообещающих приложений исследования NUMT является его использование в изучении ядерных мутаций. [16] В многоклеточных , NUMTs считаются нефункциональными. Следовательно, ядерные мутации можно отличить от митохондриальных изменений, и станет возможным изучение нуклеотидных замен, вставок и делеций. Кроме того, гомология паралогичных последовательностей NUMT с мтДНК позволяет тестировать влияние локальной последовательности на мутацию. [16] Вся эта информация, полученная в результате изучения фрагментов NUMT, может быть использована для понимания эволюции митохондрий, а также эволюционных процессов на протяжении всей истории. [1] [5] [16]
NUMT дают возможность изучить древнее разнообразие митохондриальных линий и обнаружить доисторическую межвидовую гибридизацию. Древняя гибридизация была впервые обнаружена (с использованием NUMT) у щетинохвостов [41], затем у обезьян-колобинов [42] и, совсем недавно, у прямого предка человека. Гибридизация гоминидов произошла примерно во время разделения человека / шимпанзе / гориллы . [43] Это последнее исследование касается NUMT человека, совместно с шимпанзе и гориллой. Совместная филогения трех последовательностей NUMT и митохондриальных геномов человекообразных обезьян подразумевает, что общий предок трех NUMT был передан в линию человека / шимпанзе / гориллы от вида гоминидов, отделенного от них примерно 4,5 миллионами лет эволюции мтДНК. Хотя гибридизация такого масштаба не является чем-то необычным среди приматов, ее появление в прямой линии человеческого происхождения примерно в критическое время видообразования человека и обезьяны является поразительным результатом. Дополнительные NUMT с похожей филогенетикой указывают на то, что такие события могут быть не уникальными.
Другая проблема возникла из-за присутствия NUMT в геноме, связанного с трудностями определения точного числа митохондриальных вставок в яДНК. Определение точного количества псевдогенов NUMT для вида является сложной задачей по нескольким причинам. [1] Одной из причин, затрудняющих обнаружение последовательностей NUMT, является изменение этих последовательностей путем мутации и делеции. [5] Два других существенных препятствия очень затрудняют распознавание NUMT; Во-первых, это отсутствие корреляции между долей некодирующей яДНК и количеством вставок NUMT в ядерном геноме. [1] То есть вставка NUMT может происходить в известной или предсказанной кодирующей области, как в интроне, так и в экзоне, а не только в межгенной и интронной области. [12] [26] Во-вторых, митохондриальная ДНК, интегрированная в ядерные геномы животных, в первую очередь ограничена животными с кольцевыми митохондриальными геномами без интронов. [23] Исследования NUMT недоступны на животных с линейными митохондриальными геномами или с митохондриями, содержащими интроны. Следовательно, несмотря на все доступные передовые технологии, еще предстоит определить, существуют ли различия в транспозиции NUMT между кольцевыми и линейными мтДНК. [23]
Эти трудности с обнаружением присутствия NUMT могут быть проблематичными. Транслоцированные митохондриальные последовательности в ядерном геноме могут быть амплифицированы в дополнение или даже вместо аутентичной последовательности мтДНК-мишени, что может серьезно затруднить популяционный генетический и филогенетический анализ, поскольку мтДНК широко использовалась для картирования популяций, эволюционных и филогенетических исследований. , идентификация видов по штрих-коду ДНК, диагностика различных патологий, судебная медицина. [1] [25] Эта одновременная амплификация NUMT со свободной внехромосомной мтДНК, кроме того, не позволяет определить точное количество фрагментов NUMT в геноме различных организмов, таких как комары Aedes aegypti , [25] особенно те, у которых расширенная транслокация фрагментов мтДНК. Это затрудняет диагностику некоторых митохондриальных нарушений. [1] Например, большой псевдоген NUMT был обнаружен на хромосоме 1, тогда как более недавний анализ той же последовательности привел к выводу, что мтДНК сперматозоидов имеет мутации, которые вызывают низкую подвижность сперматозоидов. [1] [44] Другим примером может служить недавний отчет, описывающий гетероплазматическую молекулу мтДНК, содержащую пять связанных миссенс-мутаций, распределенных по смежным генам CO1 и CO2 мтДНК у пациентов с болезнью Альцгеймера , [45] однако более поздние исследования с использованием ПЦР, рестрикции Анализ вариантов эндонуклеазного сайта и филогенетический анализ показали, что ядерные последовательности CO1 и CO2 показали, что они расходились с современными мтДНК человека на ранних этапах эволюции гоминидов около 770 000 лет назад, и эти сохранившиеся NUMT могли вызвать болезнь Альцгеймера. [1] [45] Одним из возможных способов предотвращения такого ошибочного результата является амплификация и сравнение гетерогенной последовательности, содержащей как мтДНК, так и яДНК, с полученными результатами секвенирования очищенной и обогащенной мтДНК по Сэнгеру, как показано на рисунке 4. [25] [34] Хотя этот метод прост и требуется всего несколько праймеров, он предотвратит существенную ошибку в филогенетических исследованиях популяции и все ранее упомянутые ложные результаты.
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au Gaziev, AI; Шайхаев, Г. О (2010). «Ядерные митохондриальные псевдогены». Молекулярная биология . 44 (3): 358–368. DOI : 10.1134 / s0026893310030027 . PMID 20608164 . S2CID 22819449 .
- ^ а б Лопес, Дж. В., Юки, Н., Моди, В., Масуда, Р. и О'Брайен, С. Дж. (1994). «Numt, недавний перенос и тандемная амплификация митохондриальной ДНК в ядерном геноме домашней кошки». J Mol Evol . 39 (2): 174–190. doi : 10.1007 / BF00163806 (неактивен 17 января 2021 г.). PMID 7932781 .CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- ^ Лопес, СП; Стивенс, JC; О'Брайен, SJ (1997). «Длинная и короткая линия ядерных митохондрий». Trends Ecol. Evol . 12 (3): 114. DOI : 10.1016 / s0169-5347 (97) 84925-7 . PMID 21238001 .
- ^ а б в Номияма, Хисаюки; и другие. (1985). «Молекулярные структуры митохондриальных ДНК-подобных последовательностей в ядерной ДНК человека» . Нуклеиновые кислоты Res Nucleic Acids Research . 13 (5): 1649–658. DOI : 10.1093 / NAR / 13.5.1649 . PMC 341102 . PMID 2987834 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у V Хазкани-Ково, Эйнат; и другие. (2010). «Молекулярные полтергейсты: копии митохондриальной ДНК (NUMT) в секвенированных ядерных геномах» . PLOS Genetics . 6 (2): e1000834. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000834 . PMC 2820518 . PMID 20168995 .
- ^ а б Мишмар, Д., Руис-Песини, Э., Брэндон, М. и Уоллес, округ Колумбия (2004). «Митохондриальные ДНК-подобные последовательности в ядре (NUMT): понимание нашего африканского происхождения и механизма интеграции чужеродной ДНК». Hum Mutat . 23 (2): 125–133. DOI : 10.1002 / humu.10304 . PMID 14722916 . S2CID 25109836 .
- ^ Ку, Х., Ма, Ф. и Ли, К. (2008). «Сравнительный анализ митохондриальных фрагментов, перенесенных в ядро у позвоночных». J Genet Genomics . 35 (8): 485–490. DOI : 10.1016 / S1673-8527 (08) 60066-1 . PMID 18721785 .
- ^ Сакердо, С., Касарегола, С., Лафонтен, И., Текая, Ф., Дуйон, Б. и Озье-Калогеропулос, О. (2008). «Беспорядочная ДНК в ядерных геномах гемиаскомицетных дрожжей» . FEMS Yeast Res . 8 (6): 846–857. DOI : 10.1111 / j.1567-1364.2008.00409.x . PMID 18673395 .
- ^ Schizas, NV (2012). «Заблуждения относительно ядерных митохондриальных псевдогенов (Numts) могут затруднить обнаружение митохондриальных эволюционных новшеств» . Aquat Biol . 17 : 91–96. DOI : 10,3354 / ab00478 .
- ^ Б с д е е г Ричли, Э. (2004). «NUMT в секвенированных геномах эукариот» . Молекулярная биология и эволюция . 21 (6): 1081–084. DOI : 10.1093 / molbev / msh110 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-3BE0-F . PMID 15014143 .
- ^ а б в г Роджерс, Хьюберт Н; Гриффитс-Джонс, Сэм (2012). «Митохондриальные псевдогены в ядерных геномах дрозофилы» . PLOS ONE . 7 (3): e32593. Bibcode : 2012PLoSO ... 732593R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0032593 . PMC 3296715 . PMID 22412894 .
- ^ Б с д е е г ч я J K Tsuji, J .; Эль Аль (2012). «Добавление NUMT млекопитающих неслучайно» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (18): 9073–088. DOI : 10.1093 / NAR / gks424 . PMC 3467031 . PMID 22761406 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Даяма, G; и другие. (2014). "Геномный ландшафт полиморфных вставок ядерных митохондрий человека" . Nucleic Acids Res . 42 (20): 12640–12649. DOI : 10.1093 / NAR / gku1038 . PMC 4227756 . PMID 25348406 .
- ^ а б в г д е Hazkani-Covo, E; Граур, Д. (2006). «Сравнительный анализ эволюции NUMT у человека и шимпанзе» . Молекулярная биология и эволюция . 24 (1): 13–18. DOI : 10.1093 / molbev / msl149 . PMID 17056643 .
- ^ Б с д е е г ч I Шатр, Лорен; Риккетти, Мирия (2011). «Ядерная митохондриальная ДНК активирует репликацию в Saccharomyces Cerevisiae» . PLOS ONE . 6 (3): e17235. Bibcode : 2011PLoSO ... 617235C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0017235 . PMC 3050842 . PMID 21408151 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Бенсассон, Д. (2001). «Митохондриальные псевдогены: неуместные свидетели эволюции». Тенденции в экологии и эволюции . 16 (6): 314–321. DOI : 10.1016 / s0169-5347 (01) 02151-6 . PMID 11369110 .
- ^ а б в Лопес, Хосе V; и другие. (1996). «Полные нуклеотидные последовательности митохондриального генома домашней кошки (Felis Catus) и транспонированный тандемный повтор мтДНК (Numt) в ядерном геноме» . Геномика . 33 (2): 229–46. DOI : 10.1006 / geno.1996.0188 . PMID 8660972 .
- ^ Б с д е е г ч I Джу, Ён Сок (2015). "Abstract LB-161: Частый соматический перенос митохондриальной ДНК в ядерный геном раковых клеток человека". Cancer Research Cancer Res . 75 (15).
- ^ «Помогите мне понять генетику» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США . Дата обращения 4 мая 2016 .
- ^ а б Чжан, DX. и Hewitt, GM (1996). «Ядерные интеграции: проблемы для маркеров митохондриальной ДНК». Trends Ecol Evol . 11 (6): 247–251. DOI : 10.1016 / 0169-5347 (96) 10031-8 . PMID 21237827 .
- ^ Стерн, Дэвид Б. Лонсдейл, Дэвид М. (1982). «Митохондриальные и хлоропластные геномы кукурузы имеют общую последовательность ДНК из 12 килобаз». Природа . 299 (5885): 698–702. Bibcode : 1982Natur.299..698S . DOI : 10.1038 / 299698a0 . PMID 6889685 . S2CID 4252809 .
- ^ а б Эллис, Джон (1982). «Беспорядочная ДНК - гены хлоропластов внутри митохондрий растений». Природа . 299 (5885): 678–679. Bibcode : 1982Natur.299..678E . DOI : 10.1038 / 299678a0 . PMID 7121600 . S2CID 31189305 .
- ^ а б в г д Песня, Шэнь; и другие. (2013). «Исключительно высокий совокупный процент NUMT, происходящих из линейных митохондриальных молекул ДНК в геноме гидры Magnipapillata» . BMC Genomics . 14 (1): 447. DOI : 10.1186 / 1471-2164-14-447 . PMC 3716686 . PMID 23826818 .
- ^ Хой, Марджори А. (2013). Молекулярная генетика насекомых: введение в принципы и приложения (3-е изд.). Сан-Диего: Academic Press. С. 613–620. ISBN 978-0-12-415874-0.
- ^ а б в г Hlaing, Thaung; и другие. (2009). «Митохондриальные псевдогены в ядерном геноме комаров Aedes Aegypti: значение для прошлых и будущих популяционных генетических исследований» . BMC Genetics . 10 (1): 11. DOI : 10.1186 / 1471-2156-10-11 . PMC 2660364 . PMID 19267896 .
- ^ а б в г д е Антунес, Агостиньо; Рамос, Мария Жоао (2005). «Открытие большого количества ранее нераспознанных митохондриальных псевдогенов в геномах рыб». Геномика . 86 (6): 708–717. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2005.08.002 . PMID 16176867 .
- ^ а б Blanchard, JL; Шмидт, GW (1996). «События миграции митохондриальной ДНК у дрожжей и людей: интеграция с помощью общего механизма соединения концов и альтернативные взгляды на паттерны нуклеотидных замен» . Мол. Биол. Evol . 13 (3): 537–548. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a025614 . PMID 8742642 .
- ^ а б Торснесс, Питер Э; Фокс, Томас Д. (1990). «Побег ДНК из митохондрий в ядро в Saccharomyces Cerevisiae». Природа . 346 (6282): 376–79. Bibcode : 1990Natur.346..376T . DOI : 10.1038 / 346376a0 . PMID 2165219 . S2CID 4303713 .
- ^ а б в Торснесс, ЧП; Фокс, Т. Д. (1993). «Ядерные мутации в Saccharomyces Cerevisiae, которые влияют на выход ДНК из митохондрий в ядро» . Генетика. Общество генетиков Америки . 134 (1): 21–28. PMC 1205423 . PMID 8514129 .
- ^ Уоллес, округ Колумбия (2005). «Митохондриальная парадигма метаболических и дегенеративных заболеваний, старения и рака: рассвет эволюционной медицины» . Анну. Преподобный Жене . 39 : 359–407. DOI : 10.1146 / annurev.genet.39.110304.095751 . PMC 2821041 . PMID 16285865 .
- ^ а б в г д е Кэмпбелл, Кори Л; Торснесс, Питер Э (30 июля 1998 г.). «Побег митохондриальной ДНК в ядро в дрожжах Yme1 опосредован вакуолярно-зависимым оборотом аномальных митохондриальных компартментов». Журнал клеточной науки . 111 (16): 2455–64. PMID 9683639 .
- ^ Б с д е е г Henz, K; Мартин, Уильям (2001). «Как митохондриальные гены попадают в ядро». Тенденции в генетике . 17 (7): 383–387. DOI : 10.1016 / s0168-9525 (01) 02312-5 . PMID 11418217 .
- ^ а б в г Bensasson, D; Фельдман, МВт; Петров, Д.А. (2003). «Скорость дупликации ДНК и вставки митохондриальной ДНК в геном человека». J Mol Evol . 57 (3): 343–354. Bibcode : 2003JMolE..57..343B . DOI : 10.1007 / s00239-003-2485-7 . PMID 14629044 . S2CID 42754186 .
- ^ а б Рамос, Аманда; и другие. (2011). «Ядерные вставки митохондриального происхождения: обновление базы данных и ее полезность в исследованиях рака». Митохондрия . 11 (6): 946–53. DOI : 10.1016 / j.mito.2011.08.009 . PMID 21907832 .
- ^ Орчард, Пол Мэриленд. «Трансплантация стволовых клеток при врожденных нарушениях метаболизма» . Clinicaltrials.gov . Национальные институты здоровья США . Дата обращения 4 мая 2016 .
- ^ Biesecker, LG; Джонстон, JJ (2007). «Синдром Паллистера-Холла (PHS)». Атлас Genet Cytogenet Oncol Haematol . 11 (2): 145–147.
- ^ Велебер, Ричард MD. «Исследование для определения долгосрочной безопасности, переносимости и биологической активности UshStat® у пациентов с синдромом Ушера типа 1B» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США . Дата обращения 4 мая 2016 .
- ^ а б в г д Ченг, Синь; Андреас С. Ивесса, Андреас С. (2010). «Миграция фрагментов митохондриальной ДНК в ядро влияет на хронологический процесс старения Saccharomyces Cerevisiae» . Ячейка старения . 9 (5): 919–923. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2010.00607.x . PMC 3394387 . PMID 20626726 .
- ^ а б Каро, Пилар; и др. (2010). «Последовательности митохондриальной ДНК присутствуют внутри ядерной ДНК в тканях крысы и увеличиваются с возрастом». Митохондрия . 10 (5): 479–486. DOI : 10.1016 / j.mito.2010.05.004 . PMID 20546951 .
- ^ а б Лян, Б.С. (1996). «Доказательства ассоциации амплификации последовательности митохондриальной ДНК и ядерной локализации в глиомах низкой степени злокачественности» . Мутат. Res . 354 (1): 27–33. DOI : 10.1016 / 0027-5107 (96) 00004-8 . PMID 8692203 .
- ^ Бальдо, L; de Queiroz, A .; Hayashi, CY; Гейтси, Дж. (2011). «Ядерно-митохондриальные последовательности как свидетельства прошлого скрещивания и популяционного разнообразия прыгающего щетинохвоста Mesomachilis» . Mol Biol Evol . 28 (1): 195–210. DOI : 10.1093 / molbev / msq193 . PMID 20667982 .
- ^ Ванга, Б; Чжоу, X .; Ши, Ф. (2015). «Полный Numt-анализ предоставляет доказательства гибридизации азиатских колобинов родов Trachypithecus и Semnopithecus». Am J Primatol . 77 (8): 901–910. DOI : 10.1002 / ajp.22419 . PMID 25903086 . S2CID 205330921 .
- ^ Попадин, К .; Gunbin, K .; Пешкин, Л .; и другие. (2017). «Митохондриальные псевдогены предполагают повторную межвидовую гибридизацию в эволюции гоминидов». bioRxiv 10.1101 / 134502 .
- ^ Тангарадж, К. (2003). «Митохондриальные мутации сперматозоидов как причина низкой подвижности сперматозоидов» . Дж. Андрол . 24 (3): 388–392. DOI : 10.1002 / j.1939-4640.2003.tb02687.x . PMID 12721215 .
- ^ а б Уоллес, округ Колумбия; и другие. (1997). «Последовательности древних мтДНК в ядерном геноме человека: потенциальный источник ошибок при идентификации патогенных мутаций» . Труды Национальной академии наук . 94 (26): 14900–4905. Bibcode : 1997PNAS ... 9414900W . DOI : 10.1073 / pnas.94.26.14900 . PMC 25135 . PMID 9405711 .
Смотрите также
- Митохондриальная генетика человека
- Митохондриальная ДНК *
- Гипотеза CoRR