Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Несовершенный остеогенез
Другие именаБолезнь хрупкости костей, [1] синдром Лобштейна, [2] fragilitas ossium, [1] болезнь Вролика, [1] остеопсатироз, болезнь Порака, болезнь Дюранте [3]
Характерно голубые склеры у пациента с несовершенным остеогенезом.jpg
Классические синие склеры человека с несовершенным остеогенезом
СпециальностьПедиатрия , медицинская генетика , остеология
СимптомыКости , которые ломаются легко, синий оттенок в белках глаз , короткие высота, свободные суставы , потеря слуха [1] [4]
ПродолжительностьДолгосрочная [4]
ПричиныГенетический ( аутосомно-доминантный , новая мутация ) [1]
Диагностический методНа основании симптомов, тестирование ДНК [4]
УходЗдоровый образ жизни (упражнения, отказ от курения), металлические стержни через длинные кости [5]
ПрогнозЗависит от типа [4]
Частота1 из 15 000 человек [1]

Несовершенный остеогенез ( НО ), также известный как болезнь хрупкости костей , представляет собой группу генетических нарушений, которые в основном влияют на кости . [1] [6] Это приводит к тому, что кости легко ломаются . [1] Степень тяжести может быть от легкой до тяжелой. [1] Другие симптомы могут включать голубой оттенок белков глаз , небольшой рост, расшатанность суставов , потерю слуха , проблемы с дыханием и проблемы с зубами. [1] [4] Осложнения могут включать расслоение шейной артерии и расслоение аорты.. [7] [8]

Основным механизмом обычно является проблема соединительной ткани из-за недостатка коллагена I типа . [1] Это происходит в более чем 90% случаях из - за мутации в COL1A1 или COL1A2 генах. [1] Эти генетические проблемы часто наследуются от родителей по аутосомно-доминантному типу или возникают в результате новой мутации. [1] Существует по крайней мере восемь основных типов, из которых тип I является наименее тяжелым, а тип II - наиболее тяжелым. [1] Диагноз часто основывается на симптомах и может быть подтвержден тестами на коллаген или ДНК . [4]

Лекарства нет. [4] Поддержание здорового образа жизни с помощью физических упражнений и отказ от курения может помочь предотвратить переломы. [5] Лечение может включать лечение переломов костей, обезболивающие, физиотерапию , использование скоб или инвалидных колясок и хирургическое вмешательство . [5] Для их укрепления могут быть выполнены операции, при которых через длинные кости протыкаются металлические стержни . [5] Предварительные данные подтверждают использование лекарств бисфосфонатного типа. [9] [10]

ОИ поражает примерно одного из 15 000 человек. [1] Результаты зависят от типа заболевания. [4] Однако у большинства людей результаты хорошие. [4] Состояние было описано с древней истории. [11] Термин «несовершенный остеогенез» вошел в употребление в 1895 году и означает несовершенное формирование кости. [1] [11]

Признаки и симптомы [ править ]

Соединительные ткани [ править ]

ОИ вызывает очень тонкие кровеносные сосуды, а также может привести к появлению синяков. Ослабление мышц приведет к деформации костей и проблемам с ростом. [ необходима цитата ]

Слушание [ править ]

Около 50% взрослых с НО испытывают значительную потерю слуха, часто более раннюю по сравнению с населением в целом. Потеря слуха при НО может быть связана, а может и не быть связана с видимыми деформациями косточек и внутреннего уха. [12] Потеря слуха часто начинается между вторым и четвертым десятилетием жизни и может быть кондуктивной, нейросенсорной или смешанной по своей природе. [13]

Неврологический [ править ]

ОИ ассоциируется с рядом неврологических аномалий, обычно затрагивающих центральную нервную систему, из-за деформации окружающих ее скелетных структур. Неврологические осложнения могут отрицательно сказаться на продолжительности жизни, и для коррекции тяжелых осложнений может потребоваться нейрохирургическое вмешательство. [14]

Желудочно-кишечный тракт [ править ]

Согласно двум исследованиям с участием субъектов, страдающих ОИ, НО может быть связано с повторяющимися болями в животе и хроническим запором. [15] [16] [17]

Подтипы [ править ]

Существует как минимум девять различных типов ОИ. Тип I - самый распространенный. Симптомы варьируются от человека к человеку.

ТипОписаниеГенOMIMРежим наследованияЗаболеваемость
янезначительныйНулевой аллель COL1A1166200аутосомно-доминантный, 60% de novo [18]1 из 30 000 [19]
IIтяжелая и обычно летальная в перинатальном периодеCOL1A1 , COL1A2 ,166210 (IIA), 610854 (IIB)аутосомно-доминантный, ~ 100% de novo [18]От 1 из 40 000 [ 20] до 1 из 100 000 [19]
IIIсчитается прогрессивным и деформирующимCOL1A1 , COL1A2259420аутосомно-доминантный, ~ 100% de novo [18]1 из 60 000 [19]
IVдеформирующий, но большую часть времени с нормальными склерамиCOL1A1 , COL1A2166220аутосомно-доминантный, 60% de novo [18]
Vимеет те же клинические особенности IV, но имеет уникальные гистологические данные («сетчатый»)IFITM5610967аутосомно-доминантный [18] [21]
VIимеет те же клинические особенности IV, но имеет уникальные гистологические данные («рыбья чешуя»)SERPINF1610968аутосомно-рецессивный [18]
VIIсвязанный с белком, связанным с хрящомCRTAP610682аутосомно-рецессивный [18]
VIIIот тяжелой до смертельной, связано с белком лепреканаLEPRE1 , P3H1610915аутосомно-рецессивный
IXPPIBаутосомно-рецессивный

Тип I [ править ]

Голубая склера при несовершенном остеогенезе

Коллаген нормального качества, но производится в недостаточном количестве.

  • Кости легко ломаются
  • Незначительное искривление позвоночника
  • Свободные суставы
  • Плохой мышечный тонус
  • Изменение цвета склер (белков глаз), обычно придающее им сине-серый цвет. Сине-серый цвет склеры обусловлен просвечивающим хориоидальным пигментом. Это связано с тем, что склера тоньше, чем обычно, потому что дефектный коллаген I типа не формируется правильно.
  • Ранняя потеря слуха у некоторых детей [22]
  • Незначительное выпячивание глаз

IA и IB определяются как различающиеся по отсутствию / наличию несовершенного дентиногенеза (характеризуемого опалесцирующими зубами; отсутствует в IA, присутствует в IB). Ожидаемая продолжительность жизни несколько снижается по сравнению с общей популяцией из-за возможности летальных переломов костей и осложнений, связанных с ОИ I типа, таких как базилярная инвагинация . [ необходима цитата ]

Тип II [ править ]

Коллаген недостаточного качества или количества.

  • Большинство случаев приводит к смерти в течение первого года жизни из-за дыхательной недостаточности или внутримозгового кровоизлияния.
  • Серьезные респираторные проблемы из-за недоразвитых легких
  • Сильная деформация костей и маленький рост

Тип II может быть далее подразделен на группы A, B и C, которые различаются рентгенологическим исследованием длинных костей и ребер. Тип IIA демонстрирует широкие и короткие длинные кости с широкими ребрами, украшенными бусами. Тип IIB демонстрирует широкие и короткие длинные кости с тонкими ребрами, которые практически не имеют бусинок. Тип IIC демонстрирует тонкие и длинные длинные кости с тонкими ребрами, украшенными бусами.

Тип III [ править ]

Коллаген сформирован неправильно, вырабатывается достаточно коллагена, но он неисправен.

  • Кости легко ломаются, иногда даже до рождения
  • Деформация костей, часто тяжелая
  • Возможны респираторные проблемы
  • Низкий рост, искривление позвоночника и иногда бочкообразная грудная клетка.
  • Треугольное лицо [23]
  • Свободные соединения (двухшарнирные)
  • Плохой мышечный тонус рук и ног
  • Изменение цвета склеры («белки» глаз синие)
  • Возможна ранняя потеря слуха

Тип III выделяется среди других классификаций как тип «прогрессирующей деформации», при котором у новорожденного появляются легкие симптомы при рождении, а вышеупомянутые симптомы развиваются на протяжении всей жизни. Продолжительность жизни может быть нормальной, хотя и с серьезными физическими недостатками.

Тип IV [ править ]

Количество коллагена достаточное, но недостаточно высокого качества.

  • Кости легко ломаются, особенно до полового созревания.
  • Низкий рост, искривление позвоночника и бочкообразная грудная клетка.
  • Деформация костей от легкой до умеренной.
  • Ранняя потеря слуха

Подобно типу I, тип IV может быть далее подразделен на типы IVA и IVB, характеризующиеся отсутствием (IVA) или наличием (IVB) несовершенного дентиногенеза .

Тип V [ править ]

Рентгенограмма правой голени новорожденного с НО типа V. Видны несколько деформированные длинные кости (в основном бедренная кость ) с расширенными метафизами . Имеется корковый перелом малоберцовой кости .

Имея те же клинические признаки, что и тип IV, он гистологически отличается "сетчатым" видом кости. Кроме того, характеризуется «V-триадой», состоящей из (а) рентгеноконтрастной полосы, прилегающей к пластинам роста, (б) гипертрофических мозолей в местах перелома, и (в) кальциноза радио - локтевой межкостной перепонки . [24]

OI Тип V приводит к кальцификации перепонки между двумя костями предплечья, что затрудняет поворот запястья. Другой симптом - аномально большое количество восстанавливающей ткани ( гиперплазическая мозоль) в месте перелома. Другие особенности этого состояния включают вывих головки лучевой кости, искривление длинных костей и смешанную потерю слуха.

По крайней мере, некоторые случаи этого типа вызваны мутациями в гене IFITM5 . [21]

  • ОИ типа V у взрослого

  • OI Тип V у ребенка

Тип VI [ править ]

Обладая теми же клиническими признаками, что и тип IV, он гистологически отличается по внешнему виду костей «рыбьей чешуи». Недавно было обнаружено, что тип VI вызывается мутацией потери функции в гене SERPINF1 . SERPINF1 , член семейства серпиновых, также известен как фактор, производный от пигментного эпителия (PEDF), самый мощный эндогенный антиангиогенный фактор у млекопитающих.

Тип VII [ править ]

В 2006 году была обнаружена рецессивная форма, названная «Тип VII» (фенотип от тяжелого до летального). Пока что, похоже, это ограничивается людьми коренных народов Квебека . [25] Мутации в гене CRTAP вызывают этот тип. [26]

Тип VIII [ править ]

ОИ, вызванный мутацией в гене LEPRE1 , классифицируется как тип VIII. [26]

Тип IX

Несовершенный остеогенез типа IX (OI9) вызван гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией в гене PPIB на хромосоме 15q22. [27]

Тип X

Вызвано гомозиготной мутацией в гене SERPINH на хромосоме 11q13. [28]

Тип XI [ править ]

НО, вызванное мутациями в FKBP10 на хромосоме 17q21. [29] Мутации вызывают снижение секреции тримерных молекул проколлагена. Эти мутации также могут вызывать аутосомно-рецессивный синдром Брука, похожий на НО.

Тип XII [ править ]

ОИ, вызванная мутацией сдвига рамки считывания в SP7. Эта мутация вызывает деформации костей, переломы и замедленное прорезывание зубов. [30]

Тип XIII [ править ]

НО, вызванное мутацией в гене костного морфогенного протеина 1 (BMP1). [31] [32] Эта мутация вызывает повторяющиеся переломы, высокую костную массу и гиперэкстензию суставов. [33]

Тип XIV [ править ]

ОИ, вызванное мутациями в гене TMEM38B. Эта мутация вызывает рецидивирующие переломы и остеопению.

Тип XV [ править ]

НО, вызванное гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене WNT1 на хромосоме 12q13. Это аутосомно-рецессивное заболевание. [34] [33]

Тип XVI [ править ]

НО, вызванное мутациями в гене CREB3L1. Эта мутация вызывает пренатальное начало повторных переломов ребер и длинных костей, деминерализацию, снижение оссификации черепа и синих склер. Члены семьи, гетерозиготные по OI XVI, могут иметь рецидивирующие переломы, остеопению и синие склеры. [34]

Тип XVII [ править ]

НО, вызванное гомозиготной мутацией в гене SPARC на хромосоме 5q33.


Тип XVIII

НО, вызванное гомозиготной мутацией в гене FAM46A на хромосоме 6q14. Характеризуется врожденным искривлением длинных костей, червячных костей, синих склер, коллапсом позвонков и множественными переломами в первые годы жизни. [35]

Другое [ править ]

Сообщалось, что в семье с рецессивным несовершенным остеогенезом имеется мутация в гене TMEM38B на хромосоме 9 . [36] Этот ген кодирует TRIC-B, компонент TRIC, моновалентного катион- специфичного канала, участвующего в высвобождении кальция из внутриклеточных запасов.

Весьма вероятно, что есть другие гены, связанные с этим заболеванием, о которых еще не сообщалось.

Генетика [ править ]

Несовершенный остеогенез - это генетическое заболевание, которое вызывает увеличение количества переломов костей и дефектов коллагена. Основные причины развития заболевания являются результатом мутаций в генах COL1A1 и COL1A2, которые ответственны за выработку коллагена типа 1. [37] Примерно 90% людей с НО являются гетерозиготными по мутациям в генах COL1A1 и COL1A2. . [38] Есть несколько факторов, которые являются результатом доминантной формы расстройства НО. Эти факторы включают: внутриклеточный стресс, аномальная минерализация тканей, аномальные межклеточные взаимодействия, аномальные взаимодействия между клетками, нарушенная структура клеточного матрикса и нарушения между неколлагеновыми белками и коллагеном. [39]Предыдущие исследования привели к убеждению, что ОИ является аутосомно-доминантным заболеванием с несколькими другими вариациями в геномах. [40] Однако в последние несколько лет были выявлены аутосомно-рецессивные формы заболевания. [41] Рецессивные формы OI в значительной степени связаны с дефектами шаперонов коллагена, ответственных за производство проколлагена и сборку родственных белков. [42] Примеры шаперонов коллагена, которые являются дефектными у пациентов с ОИ, включают шаперон HSP47 ( синдром Коула-Карпентера ) и FKBP65. [43] Мутации в этих шаперонах приводят к неправильной структуре сворачивания белков коллагена 1, что вызывает рецессивную форму заболевания. [43]Существует три важных типа OI, которые являются результатом мутаций в комплексе пролил-3-гидроксилирования коллагена (компоненты CRTAP, P3H1 и CyPB). [43] Эти компоненты отвечают за модификацию коллагена a1 (l) Pro986. [43] Мутации в других генах, таких как SP7, SERPINF1, TMEM38B и BMP1, также могут приводить к нерегулярно сформированным белкам и ферментам, что приводит к рецессивной форме несовершенного остеогенеза. [43] Теперь есть ссылки на дефекты в других белках, вызванные генетическими мутациями, функция которых варьируется от структурных белков до ферментативных белков. [40]Связь между белками, такими как фактор, производный пигментного эпителия (PEDF) и ограниченный костью интерферон-индуцированный трансмембранный белок (BRIL), является причиной несовершенного остеогенеза типов V и VI. [44] Дефекты этих белков приводят к нарушению минерализации костей, что способствует формированию симптома хрупкости костей при несовершенном остеогенезе. [44] Кроме того, мутации в генах COL1A1 и COL1A2 могут приводить к нарушениям передачи сигналов внеклеточного матрикса, который присутствует в белках коллагена, вызывая ухудшение симптомов заболевания. [45] Одноточечная мутация в нетранслируемой 5'-области гена IFITM5 была недавно обнаружена и напрямую связана с OI типа V. [46]Другая точечная мутация в области, которая кодирует белки коллагена в гене IFITM5, также обнаружена у пациентов с значительно более тяжелыми версиями ОИ, чем только тип V. [46] Несовершенный остеогенез также рассматривается как Х-сцепленный связанное с генетическим заболеванием в некоторых редких случаях, но продолжает оставаться преимущественно гетерозиготным доминантным заболеванием. [47]

Патофизиология [ править ]

Люди с НО рождаются с дефектной соединительной тканью или без нее, обычно из-за дефицита коллагена I типа . [48] Этот дефицит возникает из-за аминокислотной замены глицина на более объемные аминокислоты в структуре тройной спирали коллагена . Более крупные боковые цепи аминокислот создают стерические препятствия, которые создают выпуклость в коллагеновом комплексе, что, в свою очередь, влияет как на молекулярную наномеханику, так и на взаимодействие между молекулами, которые оба нарушены. [49]В результате организм может отреагировать гидролизом неправильной структуры коллагена. Если организм не разрушает неподходящий коллаген, соотношение между фибриллами коллагена и кристаллами гидроксиапатита, образующими кость, изменяется, вызывая хрупкость. [50] Другой предполагаемый механизм заболевания заключается в том, что стрессовое состояние внутри коллагеновых фибрилл изменяется в местах мутаций, где локально большие силы сдвига приводят к быстрому разрушению фибрилл даже при умеренных нагрузках, поскольку однородное стрессовое состояние, обнаруженное в здоровых коллагеновых фибриллах, теряется. . [49]Эти недавние работы предполагают, что ОИ следует понимать как многомасштабное явление, которое включает механизмы на генетическом, нано-, микро- и макроуровне тканей. Большинство людей с НО получают его от родителей, но в 35% случаев это индивидуальная ( de novo или «спорадическая») мутация. [ необходима цитата ]

Диагноз [ править ]

Диагноз обычно основывается на медицинских изображениях, включая рентгеновские снимки и симптомы. Признаки на медицинских изображениях включают аномалии всех крайностей и позвоночника. [51]Диагноз ОИ может быть подтвержден с помощью анализа ДНК или коллагена, но во многих случаях для постановки диагноза достаточно наличия переломов костей с небольшой травмой и наличия других клинических признаков, таких как синяя склера. Биопсия кожи может быть выполнена для определения структуры и количества коллагена I типа. Тестирование ДНК может подтвердить диагноз, однако не может исключить его, потому что не все мутации, вызывающие ОИ, известны и / или проверены. ОИ II типа часто диагностируется с помощью УЗИ во время беременности, когда уже могут присутствовать множественные переломы и другие характерные особенности. По сравнению с контролем, кортикальный слой кости OI демонстрирует повышенную пористость, диаметр канала и связность при микрокомпьютерной томографии. [52]Тяжелые типы ОИ обычно можно обнаружить до рождения с помощью генетического тестирования in vitro. [53]

Генетическое тестирование [ править ]

Чтобы определить, присутствует ли несовершенный остеогенез, может быть выполнено генетическое секвенирование генов COL1A1, COL1A2 и IFITM5. [54] [55] Тестирование на дублирование и удаление также рекомендуется родителям, подозревающим, что у их ребенка НО. [54] Наличие мутаций сдвига рамки считывания, вызванных дупликациями и делециями, обычно является причиной повышенной тяжести заболевания. [54]

Дифференциальный диагноз [ править ]

Важным дифференциальным диагнозом ОИ является жестокое обращение с детьми , поскольку оба могут проявляться множественными переломами на разных стадиях заживления. Дифференцировать их может быть сложно, особенно когда отсутствуют другие характерные признаки ОИ. Другие дифференциальные диагнозы включают рахит , остеомаляцию и другие редкие скелетные синдромы.

Лечение [ править ]

Лекарства нет. [4] Поддержание здорового образа жизни с помощью физических упражнений и отказ от курения может помочь предотвратить переломы. Лечение может включать лечение сломанных костей, прием обезболивающих, физиотерапию , использование скоб или инвалидных колясок, а также хирургическое вмешательство. Чтобы укрепить длинные кости, может быть сделана хирургическая операция, при которой через длинные кости протыкаются металлические стержни . [5]

Костные инфекции лечат по мере их возникновения с помощью соответствующих антибиотиков и антисептиков .

Бисфосфонаты [ править ]

В 1998 году клиническое испытание продемонстрировало эффективность внутривенного введения памидроната , бисфосфоната, который ранее использовался у взрослых для лечения остеопороза. При тяжелой НО памидронат уменьшал боль в костях, предотвращал новые переломы позвонков, изменял форму ранее сломанных тел позвонков и уменьшал количество переломов длинных костей. [56]

Хотя пероральные бисфосфонаты более удобны и дешевле, они также не абсорбируются, а внутривенные бисфосфонаты, как правило, более эффективны, хотя это изучается. Некоторые исследования показали, что пероральные и внутривенные бисфосфонаты, такие как пероральный алендронат и внутривенный памидронат, эквивалентны. [57] В исследовании с участием детей с легкой формой ОИ пероральный прием ризедроната увеличивал минеральную плотность костной ткани и уменьшал количество непозвоночных переломов. Однако это не привело к уменьшению количества новых переломов позвонков. [58] [59] Кокрановский обзорв 2016 году пришел к выводу, что, хотя бисфосфонаты, по-видимому, улучшают минеральную плотность костной ткани, неясно, приводит ли это к уменьшению числа переломов или улучшению качества жизни людей с несовершенным остеогенезом. [10]

Бисфосфонаты менее эффективны при ОИ у взрослых. [60]

Хирургия [ править ]

Металлические стержни могут быть хирургически вставлены в длинные кости для повышения прочности - процедура, разработанная Гарольдом А. Софилдом в больницах Shriners для детей в Чикаго . В конце 1940-х годов Софилд, начальник штаба больниц Шрайнерс в Чикаго, работал там с большим количеством детей с ОИ и экспериментировал с различными методами укрепления костей у этих детей. [61]В 1959 году Софилд вместе с Эдвардом А. Миллером написал основополагающую статью, описывающую решение, которое в то время казалось радикальным: введение стержней из нержавеющей стали в интрамедуллярные каналы длинных костей для их стабилизации и укрепления. Его лечение оказалось чрезвычайно полезным в реабилитации и профилактике переломов; он был принят во всем мире и до сих пор составляет основу ортопедического лечения ОИ.

Спондилодез может быть выполнен для коррекции сколиоза , хотя врожденная хрупкость костей делает эту операцию более сложной у пациентов с ОИ. Операция по удалению базилярных оттисков может быть выполнена, если давление на спинной мозг и ствол головного мозга вызывает неврологические проблемы.

Физиотерапия [ править ]

Физиотерапия используется для мягкого укрепления мышц и улучшения моторики при минимальном риске переломов. Это часто включает гидротерапию , легкие упражнения с сопротивлением и использование поддерживающих подушек для улучшения осанки. Людям рекомендуется регулярно менять положение в течение дня, чтобы сбалансировать задействованные мышцы и кости, находящиеся под давлением.

Обычно рекомендуются упражнения. [62]

Физические средства [ править ]

Благодаря адаптивному оборудованию, например костылям , инвалидным коляскам с электроприводом, шинам, захватным ручкам или модификациям дома, многие люди с ОИ могут сохранять значительную степень автономии.

Зубы [ править ]

Более чем у 1 из 2 человек с НО также имеется несовершенный дентиногенез (ДИ) - врожденное нарушение формирования дентина . [63] Стоматологическое лечение может стать проблемой из-за различных деформаций скелета и зубов, вызванных ОИ. Детям с ОИ следует пройти осмотр у стоматолога, как только у них прорезываются зубы, это может минимизировать потерю структуры зубов в результате аномального дентина, и за ними следует регулярно наблюдать, чтобы сохранить их зубы и здоровье полости рта. [63]

Многие люди с НО лечатся бисфосфонатами, и есть несколько осложнений при стоматологических процедурах, когда человек принимает АД, а именно остеонекроз челюсти, связанный с бисфосфонатами (BRONJ).

История [ править ]

Состояние или его типы на протяжении многих лет и в разных странах носили множество других названий. Среди наиболее распространенных альтернатив - синдром Экмана-Лобштейна, синдром Вролика и разговорная болезнь стеклянных костей. Название «несовершенный остеогенез» датируется по крайней мере 1895 г. [64] и до сих пор является обычным медицинским термином в 20-м веке. Текущая система четырех типов началась с Sillence в 1979 году. [65] Более старая система считала менее тяжелые типы «поздним несовершенным остеогенезом», в то время как более тяжелые формы считались «несовершенным остеогенезом врожденным». [66] Поскольку эта терминология не различает типы, и все формы остеогенеза являются врожденными, это соглашение об именах с тех пор впал в немилость.

Заболевание было обнаружено в древнеегипетской мумии 1000 г. до н.э. У норвежского царя Ивара Бескостного тоже могло быть это заболевание. Первые его исследования начались в 1788 году шведом Улофом Якобом Экманом. Он описал это состояние в своей докторской диссертации и упомянул случаи, когда оно восходит к 1678 году. В 1831 году Эдмунд Аксманн описал это состояние на себе и двух братьях. Жан Лобштейн лечил это заболевание у взрослых в 1833 году. Виллем Вролик работал над этим заболеванием в 1850-х годах. Идея, что взрослая и новорожденная формы идентичны, пришла в 1897 году Мартину Бенно Шмидту . [67]

Эпидемиология [ править ]

В Соединенных Штатах частота несовершенного остеогенеза оценивается в 1 на 20 000 живорождений. [68] По оценкам, от 20 000 до 50 000 человек страдают от ОИ в США. Наиболее распространены типы I - IV, остальные очень редки. [69]

Частота примерно одинакова для разных групп, но по неизвестным причинам у шона и ндебеле из Зимбабве, по- видимому, выше соотношение между типом III и типом I, чем в других группах. [70] Похожая картина была обнаружена в сегментах населения Нигерии и Южной Африки . [ необходима цитата ] В этих различных случаях общее количество ОИ всех четырех типов было примерно таким же, как и у представителей любой другой национальности.

Общество и культура [ править ]

См. Также: Список людей с несовершенным остеогенезом

Общество " Хрупкие кости" - это британская благотворительная организация, которая поддерживает людей с этим заболеванием.

Австралия [ править ]

Австралийское общество OI было основано в 1977 году. Его цель - предлагать информацию об этом заболевании, поддерживать исследования и повышать осведомленность общественности о людях с несовершенным остеогенезом. Каждые два года фонд проводит конференцию для обсуждения образовательных мероприятий и поддержки Wishbone Day. [71]

Канада [ править ]

Канадское общество несовершенного остеогенеза было основано в 1983 году, это международная некоммерческая организация, которая помогает людям, страдающим от ОИ, обеспечивать уход за больными. Они оказывают эмоциональную поддержку, поощряют и поддерживают канадские медицинские исследования причин ОИ для всех типов вовлеченных. Эта организация также хранит и обновляет библиотеку медицинских исследований и результатов этого заболевания для общественности. [72]

Другие животные [ править ]

У собак ОИ является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что собаки с двумя копиями аллеля будут поражены. [73] Бигли, стандартные жесткошерстные таксы, золотистые ретриверы, пудели, бедлингтон-терьеры, норвежские лосиные собаки, а также стандартная и миниатюрная гладкошерстная такса, как известно, являются возможными переносчиками ОИ, а также мыши и некоторые породы рыб. [73] В Голден ретривер, это вызвано мутацией в COL1A1 , так и в гончих, то COL1A2 . Обнаружено, что отдельная мутация в гене SERPINH1 вызывает это состояние у такс. [74]Многие племенные организации и ветеринары предлагают тесты на ОИ, чтобы определить, является ли собака переносчиком ОИ. Собак, гетерозиготных по ОИ, следует вязать только с не-носителями. Никогда не следует скрещивать гомозиготных носителей, за исключением случаев, когда они являются носителями. [75]

Модели ОИ на животных имеют решающее значение для диагностики, лечения и возможного излечения своих аналогов на людях. Экспериментальные методы лечения и терапии, применяемые на животных, играют важную роль в успешном лечении ОИ у людей. [76] Хотя собаки, мыши, рыбы и люди не идентичны генетически, было официально признано, что некоторые животные модели представляют различные типы ОИ у людей. Исследования по лечению животных идут параллельно с успешным лечением ОИ у людей. [76]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p "несовершенный остеогенез" . Домашний справочник по генетике . 11 октября 2016 года. Архивировано 18 октября 2016 года . Проверено 15 октября +2016 .
  2. ^ Уильям, Бергер (2006). Болезни Эндрюса кожи: Клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. п. 517. ISBN 978-0721629216.
  3. ^ «Болезнь ломкости костей» . 1996 . Проверено 6 ноября 2018 .
  4. ^ a b c d e f g h i j "Обзор несовершенного остеогенеза" . НИАМС . Июнь 2015. Архивировано 18 октября 2016 года . Проверено 15 октября +2016 .
  5. ^ a b c d e «Что такое несовершенный остеогенез? Краткие факты: серия простых для чтения публикаций для общественности» . НИАМС . Ноябрь 2014. Архивировано 18 октября 2016 года . Проверено 15 октября +2016 .
  6. ^ "Несовершенный остеогенез" . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 .
  7. ^ Гронд-Гинсбах, C; Дебетт, S (март 2009 г.). «Связь нарушений соединительной ткани с расслоением шейной артерии» . Современная молекулярная медицина . 9 (2): 210–4. DOI : 10.2174 / 156652409787581547 . PMID 19275629 . S2CID 6127483 .  
  8. ^ Макнили, MF; Дончос Б.Н. Лафламм, Массачусетс; Губка, М; Садро, Коннектикут (декабрь 2012 г.). «Расслоение аорты при несовершенном остеогенезе: клинический случай и обзор литературы». Неотложная радиология . 19 (6): 553–6. DOI : 10.1007 / s10140-012-1044-1 . PMID 22527359 . S2CID 11109481 .  
  9. ^ Харрингтон, Дж; Sochett, E; Ховард, А (декабрь 2014 г.). «Обновленная информация об оценке и лечении несовершенного остеогенеза». Детские клиники Северной Америки . 61 (6): 1243–57. DOI : 10.1016 / j.pcl.2014.08.010 . PMID 25439022 . 
  10. ^ a b Дван, К; Филипи, Калифорния; Steiner, RD; Базель, Д (19 октября 2016 г.). «Бисфосфонатная терапия несовершенного остеогенеза» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 : CD005088. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005088.pub4 . PMC 6611487 . PMID 27760454 .  
  11. ^ a b Келли, Эвелин Б. (2012). Энциклопедия генетики и болезней человека . ABC-CLIO. п. 613. ISBN 9780313387135. Архивировано 5 ноября 2017 года.
  12. ^ Верник, Дэвид (2005-11-02). «Проблемы OI: потеря слуха» . Проверено 4 ноября 2018 года .
  13. ^ Senn, A (2012). «Генетическая неоднородность несовершенного остеогенеза» . Отология и невротология . 33 (9): 1562–1566. DOI : 10.1097 / MAO.0b013e31826bf19b . PMC 3498599 . PMID 22996160 .  
  14. ^ Хоггард N (2012-12-01). «Краниоспинальные аномалии и неврологические осложнения несовершенного остеогенеза: обзор изображений». Рентгенография . 32 (7): 2101–12. DOI : 10,1148 / rg.327125716 . PMID 23150860 . 
  15. ^ Альты, Филипп; Фасье, Франсуа; Хэмди, Реджи; Duhaime, Моррис; Глорье, Фрэнсис Х. (сентябрь 2002 г.). «Протрузия вертлужной впадины при несовершенном остеогенезе». Журнал детской ортопедии . 22 (5): 622–5. DOI : 10.1097 / 01241398-200209000-00010 . ISSN 0271-6798 . PMID 12198464 . S2CID 37895736 .   
  16. Перейти ↑ Lee, JH (сентябрь 1995 г.). «Проблемы с желудочно-кишечным трактом». Журнал костной и суставной хирургии. Американский объем . 77 (9): 1352–6. DOI : 10.2106 / 00004623-199509000-00010 . PMID 7673285 . 
  17. ^ "Запор и OI - Фонд несовершенного остеогенеза | OIF.org" . www.oif.org . Проверено 4 июня 2019 .
  18. ^ Б с д е е г Steiner RD, Pepin MG, Byers PH, Пагон RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Адам MP (28 января 2005 г.). « COL1A1 / 2 Несовершенный остеогенез» . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301472 . Архивировано 18 января 2017 года . Проверено 26 марта 2012 года .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  19. ^ a b c ван Дейк, Ф.С. Коббен, Дж. М.; Кариминеджад, А .; Maugeri, A .; Никкельс, PGJ; van Rijn, RR; Пальс, Г. (2011). «Несовершенный остеогенез: обзор с клиническими примерами» . Молекулярная синдромология . 2 (1): 1–20. DOI : 10.1159 / 000332228 . ISSN 1661-8777 . PMC 3343766 . PMID 22570641 .   
  20. ^ Сурабхи Субраманиан; Вибху Кришнан Вишванатан. «Несовершенный остеогенез» . StatPearls Publishing .CS1 maint: multiple names: authors list (link) Последнее обновление: 3 февраля 2019 г.
  21. ^ a b Шапиро Дж. Р., Литман С., Гровер М., Лу Дж. Т., Нагамани СК, Доусон BC, Болдридж Д.М., Бейнбридж М.Н., Кон Д.Х., Блазо М., Робертс Т.Т., Бреннен Ф.С., Ву И, Гиббс Р.А., Мелвин П., Кампо П.М. , Ли БХ (2013). «Фенотипическая изменчивость несовершенного остеогенеза типа V, вызванная мутацией IFITM5» . J. Bone Miner. Res . 28 (7): 1523–30. DOI : 10.1002 / jbmr.1891 . PMC 3688672 . PMID 23408678 .  
  22. Перейти ↑ Fuller E, Lin V, Bell M, Bharatha A, Yeung R, Aviv RI, Symons SP (2011). «Случай месяца №171: несовершенный остеогенез височной кости». Может Assoc Radiol J . 62 (4): 296–8. DOI : 10.1016 / j.carj.2010.04.002 . PMID 22018338 . S2CID 30745040 .  
  23. ↑ Страница 771 Архивировано 8 июня 2013 г. в Wayback Machine в: Chen, Harold (2006). Атлас генетической диагностики и консультирования . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-58829-681-8.
  24. ^ Глорье FH, Раух Ж, Плоткин Н, Уорд L, R Трэверс, Roughley Р, Лалич л, Глорье DF, Фасье F, епископ Нью - Джерси (2000). «Несовершенный остеогенез V типа: новая форма болезни хрупких костей» . J. Bone Miner. Res . 15 (9): 1650–1658. DOI : 10,1359 / jbmr.2000.15.9.1650 . PMID 10976985 . S2CID 13748803 .  
  25. ^ «Рецессивная форма OI, обнаруженная исследователем, финансируемым Фондом» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 12 августа 2007 года . Проверено 9 апреля 2008 .
  26. ^ a b Домашний справочник по генетике Архивировано 19 декабря 2008 г. в Wayback Machine : Генетические условия> Несовершенный остеогенез (обзор ноябрь 2007 г.)
  27. ^ "OMIM Entry - # 259440 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IX; OI9" . www.omim.org . Проверено 10 августа 2020 .
  28. ^ "OMIM Entry - # 613848 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE X; OI10" . www.omim.org . Проверено 10 августа 2020 .
  29. ^ "OMIM Entry - # 610968 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE XI; OI11" . www.omim.org . Проверено 11 ноября 2018 .
  30. ^ Сэм, JE; Дхармалингам, М. (2017). «Несовершенный остеогенез» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 21 (6): 903–908. DOI : 10.4103 / ijem.IJEM_220_17 . PMC 5729682 . PMID 29285457 .  
  31. ^ "Запись OMIM № 616229 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, ТИП XVI; OI16" . www.omim.org . Проверено 11 ноября 2018 .
  32. ^ Шапиро, Джей Р. (2014), "Клиническая и Генетическая классификация несовершенного остеогенеза и эпидемиология", несовершенный остеогенез ., Elsevier, стр 15-22, DOI : 10.1016 / b978-0-12-397165-4.00002-2 , ISBN 9780123971654
  33. ^ a b Сэм, Джастин Исоу; Дхармалингам, Мала (2017-11-01). «Несовершенный остеогенез» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 21 (6): 903–908. DOI : 10.4103 / ijem.IJEM_220_17 . PMC 5729682 . PMID 29285457 .  
  34. ^ a b « Справочник Springer », OMIM (TM) , Springer-Verlag, 2011 г., DOI : 10.1007 / springerreference_36173[ мертвая ссылка ]
  35. ^ "OMIM Entry - # 617952 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE XVIII; OI18" . www.omim.org . Проверено 7 августа 2020 .
  36. ^ Володарский М, Маркус Б., Коэн I, Старец-Хахам О, Флюссер Х, Ландау Д., Шелеф I, Лангер Y, Бирк О.С. (2013). «Делеционная мутация в TMEM38B, связанная с аутосомно-рецессивным несовершенным остеогенезом». Hum Mutat . 34 (4): 582–6. DOI : 10.1002 / humu.22274 . PMID 23316006 . S2CID 6036441 .  
  37. ^ Паломо Т, Т Vilaça, Lazareto-М Castro (1 декабря 2017 г.). «Несовершенный остеогенез: диагностика и лечение». Текущее мнение в эндокринологии, диабете и ожирении . 24 (6): 381–388. DOI : 10.1097 / MED.0000000000000367 . PMID 28863000 . S2CID 4555427 .  
  38. ^ Валадарис FR, Карнейро TB, Santos PM, Оливейра AC, Зейбел B (18 июля 2014). "Что нового в генетике и классификации несовершенного остеогенеза?" . J Pediatr (Рио Дж) . 90 (6): 536–541. DOI : 10.1016 / j.jped.2014.05.003 . PMID 25046257 . 
  39. ^ Forlino A, Кабрал WA, Barnes AM, Marini JC (14 июня 2011). «Новые взгляды на несовершенный остеогенез» . Nat Rev Endocrinol . 7 (9): 540–557. DOI : 10.1038 / nrendo.2011.81 . PMC 3443407 . PMID 21670757 .  
  40. ^ a b Форлино A, Марини JC (16 апреля 2016 г.). «Несовершенный остеогенез» . Ланцет . 387 (10028): 1657–1671. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (15) 00728-X . PMC 7384887 . PMID 26542481 .  
  41. ^ Drögemüller С, D Беккер, Бруннер А, Б Хаас, Кирхер Р, Р Зелигер, Фехр М, Baumann U, линдбладовский-Тох К, Лееб Т (2009). Барш Г.С. (ред.). «Миссенс-мутация в гене SERPINH1 у такс с несовершенным остеогенезом» . PLOS Genetics . 5 (7): e1000579. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000579 . PMC 2708911 . PMID 19629171 .  
  42. Перейти ↑ Rohrbach M, Giunta C (12 июля 2012 г.). «Несовершенный рецессивный остеогенез: клинические, рентгенологические и молекулярные данные». Am J Med Genet C Semin Med Genet . 160С (3) (3): 175–189. DOI : 10.1002 / ajmg.c.31334 . PMID 22791419 . S2CID 28592112 .  
  43. ↑ a b c d e Marini JC, Blissett AR (14 июня 2014 г.). «Новые гены в развитии костей: что нового в несовершенном остеогенезе» . J Clin Endocrinol Metab . 98 (8): 3095–3103. DOI : 10.1210 / jc.2013-1505 . PMC 3733862 . PMID 23771926 .  
  44. ^ a b Марини JC, Райх A, Смит SM (август 2014 г.). «Несовершенный остеогенез из-за мутации неколлагеновых генов: уроки биологии образования кости» . Текущее мнение в педиатрии . 26 (4): 500–507. DOI : 10,1097 / MOP.0000000000000117 . PMC 4183132 . PMID 25007323 .  
  45. ↑ Lim J, Grafe L, Alexander S, Lee B (15 февраля 2017 г.). «Генетические причины и механизмы несовершенного остеогенеза» . Кость . 102 : 40–49. DOI : 10.1016 / j.bone.2017.02.004 . PMC 5607741 . PMID 28232077 .  
  46. ^ a b Hanagata N (2 июня 2015 г.). «Мутации IFITM5 и несовершенный остеогенез». J Bone Miner Metab . 34 (2): 123–131. DOI : 10.1007 / s00774-015-0667-1 . PMID 26031935 . S2CID 3173191 .  
  47. ^ Марини Дж. К., Форлино А., Бэчингер HP, Епископ Нью-Джерси, Байерс PH и др. (18 августа 2018 г.). "Несовершенный остеогенез". Nat Rev Dis Primers . 3 : 17052. DOI : 10.1038 / nrdp.2017.52 . PMID 28820180 . S2CID 19825779 .  
  48. ^ Раух F, Glorieux FH (2004). "Несовершенный остеогенез". Ланцет . 363 (9418): 1377–85. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16051-0 . PMID 15110498 . S2CID 24081895 .  
  49. ^ a b Gautieri A, Uzel S, Vesentini S, Redaelli A, Buehler MJ (2009). «Молекулярные и мезомасштабные механизмы несовершенного остеогенеза» . Биофизический журнал . 97 (3): 857–865. DOI : 10.1016 / j.bpj.2009.04.059 . PMC 2718154 . PMID 19651044 .  
  50. ^ "Фонд несовершенного остеогенеза: быстрые факты" . Архивировано из оригинала на 2007-06-28 . Проверено 5 июля 2007 .
  51. ^ EL-Sobky, TA; Shawky, RM; Сакр, HM; Эльсайед, С.М. Эльсайед, Н.С. Ragheb, SG; Гамаль, Р. (15 ноября 2017 г.). «Систематизированный подход к рентгенологической оценке часто наблюдаемых генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор». J Musculoskelet Surg Res . 1 (2): 25. doi : 10.4103 / jmsr.jmsr_28_17 . S2CID 79825711 . 
  52. ^ Джеймсон, Джон Р .; Альберт, Кэролайн I .; Буссе, Бьорн; Смит, Питер А .; Харрис, Джеральд Ф. (29 марта 2013 г.). «Трехмерная микронная визуализация сети кортикальных костных каналов при несовершенном остеогенезе человека (НО)». В Уивере, Джон Б.; Молтен, Роберт С. (ред.). Медицинская визуализация 2013: биомедицинские приложения в молекулярной, структурной и функциональной визуализации . 8672 . Международное общество оптики и фотоники. стр. 86721L. DOI : 10.1117 / 12.2007209 . S2CID 13876569 . 
  53. ^ Westgren МЫ, Götherström с (3 июня 2015). «Трансплантация стволовых клеток до родов - реальный вариант лечения несовершенного остеогенеза?». Prenat Diagn . 35 (9): 827–832. DOI : 10.1002 / pd.4611 . PMID 25962526 . S2CID 10640427 .  
  54. ^ a b c Пепин М.Г., Байерс PH (14 ноября 2015 г.). «Что должен знать каждый клинический генетик о тестировании на несовершенный остеогенез при подозрении на жестокое обращение с детьми». Am J Med Genet C Semin Med Genet . 169 (4): 307–313. DOI : 10.1002 / ajmg.c.31459 . PMID 26566591 . S2CID 26045033 .  
  55. ^ "Является ли несовершенный остеогенез наследственным?" . 4 апреля 2014 . Проверено 7 ноября 2018 .
  56. ^ Glorieux FH, епископ Нью - Джерси, Плоткин H, Шабо G, G Лану, Трэверс R (1998). «Циклическое введение памидроната детям с тяжелым несовершенным остеогенезом» . N. Engl. J. Med . 339 (14): 947–52. DOI : 10.1056 / NEJM199810013391402 . PMID 9753709 . S2CID 19316414 .  Бесплатный полный текст
  57. ^ DiMeglio LA, Peacock M (2006). «Двухлетнее клиническое испытание перорального алендроната по сравнению с внутривенным введением памидроната у детей с несовершенным остеогенезом». J. Bone Miner. Res . 21 (1): 132–40. DOI : 10,1359 / JBMR.051006 . PMID 16355282 . S2CID 12996685 .  
  58. ^ Епископ Ник (2013). «Ризедронат у детей с несовершенным остеогенезом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . Ланцет . 382 (9902): 1424–1432. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (13) 61091-0 . PMID 23927913 . S2CID 25559791 .  
  59. ^ Ward Лиан M (2013). "Пероральные бисфосфонаты при несовершенном остеогенезе у детей?" . Ланцет . 382 (9902): 1388–1389. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (13) 61531-7 . PMID 23927912 . S2CID 5872511 .  
  60. ^ Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ (2006). «Влияние перорального алендроната на МПКТ у взрослых пациентов с несовершенным остеогенезом: 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование» . J. Bone Miner. Res . 21 (2): 300–6. DOI : 10,1359 / JBMR.051015 . PMID 16418786 . S2CID 34089615 .  
  61. ^ «Лидер в лечении несовершенного остеогена (OI)» . Архивировано 28 сентября 2007 года . Проверено 5 июля 2007 .CS1 maint: bot: original URL status unknown (link)
  62. ^ "Фонд несовершенного остеогенеза | OIF.org" . www.oif.org . Проверено 10 ноября 2018 .
  63. ^ а б Мина Бирия; Фатеме Машхади Аббас; Седиге Мозаффар; Рахиль Ахмади (2012). «Несовершенный дентиногенез, связанный с несовершенным остеогенезом» . Журнал стоматологических исследований . 9 (4): 489–494. PMC 3491340 . PMID 23162594 .  
  64. ^ К. Будай, Beiträge zur Lehre von der Osteogenesis imperfecta (1895)
  65. ^ Sillence DO, Senn A, Данкс DM (1979). «Генетическая гетерогенность несовершенного остеогенеза» . J. Med. Genet . 16 (2): 101–16. DOI : 10.1136 / jmg.16.2.101 . PMC 1012733 . PMID 458828 .  
  66. ^ "Фонд несовершенного остеогенеза: глоссарий" . Архивировано 07 августа 2007 года . Проверено 5 июля 2007 .
  67. ^ синд / 1743 в Кто это назвал?
  68. ^ Генетика несовершенного остеогенеза. Архивировано 30 декабря 2010 г. на Wayback Machine. Автор: Горацио Плоткин. Обновлено: 29 февраля 2016 г.
  69. ^ "Панель несовершенного остеогенеза" . Медицинский центр Университета Небраски . Проверено 30 июля 2019 .
  70. ^ Вильджоэн D, Бейтон Р (1987). «Несовершенный остеогенез III типа: древняя мутация в Африке?». Являюсь. J. Med. Genet . 27 (4): 907–12. DOI : 10.1002 / ajmg.1320270417 . PMID 3425600 . 
  71. ^ "Общество OI Австралии" . 2006 . Проверено 6 ноября 2018 .
  72. ^ Сандор, Макс (2008). «Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD)» . Проверено 6 ноября 2018 .
  73. ^ a b «Несовершенный остеогенез у собак - симптомы, причины, диагностика, лечение, восстановление, управление, стоимость» . WagWalking . Проверено 7 ноября 2018 .
  74. ^ Эккарда Дж, Kluth S, Dierks С, Филипп II, Distl O (2013). «Популяционный скрининг на мутации, связанные с несовершенным остеогенезом у такс» . Вет. Рек . 172 (14): 364. DOI : 10.1136 / vr.101122 . PMID 23315765 . S2CID 34816198 .  
  75. ^ "Несовершенный остеогенез - CAG - Центр генетики животных" . CAG - Центр генетики животных . Проверено 7 ноября 2018 .
  76. ^ a b Карриеро, Алессандра; Эндерли, Таня; Берч, Стефани; Темплет, Джара (сентябрь 2016 г.). «Животные модели несовершенного остеогенеза: приложения в клинических исследованиях» . Ортопедические исследования и обзоры . 8 : 41–55. DOI : 10.2147 / ORR.S85198 . ISSN 1179-1462 . PMC 6209373 . PMID 30774469 .   

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : Q78.0
  • МКБ - 9-СМ : 756,51
  • OMIM : 166200
  • MeSH : D010013
  • ЗаболеванияDB : 9342
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001573
  • eMedicine : ped / 1674
  • Пациент Великобритания : несовершенный остеогенез.
  • Сиротка : 666
  • Статья GeneReview / NCBI / NIH / UW о несовершенном остеогенезе
  • синд / 1743 в Кто это назвал?
  • Обзор несовершенного остеогенеза   NIH Остеопороз и связанные с ним заболевания костей ~ Национальный ресурсный центр