Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с PEGylated )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья посвящена пегилированию в фармацевтическом контексте. Для массового промышленного процесса см. Этоксилирование .
Полиэтиленгликоль

ПЭГилирование (или пегилирование ) - это процесс как ковалентного, так и нековалентного присоединения или амальгамирования полимерных цепей полиэтиленгликоля (ПЭГ, в аптеке называется макрогол ) с молекулами и макроструктурами, такими как лекарство, терапевтический белок или везикула, который затем описывается как ПЭГилированный . [1] [2] [3] [4]

ПЭГилирование обычно достигается путем инкубации реактивного производного ПЭГ с молекулой-мишенью. Ковалентное присоединение ПЭГ к лекарству или терапевтическому белку может «замаскировать» агент от иммунной системы хозяина (снижая иммуногенность и антигенность ) и увеличивать его гидродинамический размер (размер в растворе), что продлевает время его циркуляции за счет уменьшения почечного клиренса. ПЭГилирование также может обеспечивать растворимость в воде гидрофобных лекарств и белков. Доказав свои фармакологические преимущества и приемлемость, технология ПЭГилирования является основой растущей многомиллиардной индустрии. [5]

Методология [ править ]

Сравнение уриказы и ПЭГ-уриказы ; ПЭГ-уриказа включает 40 полимеров ПЭГ 10 кДа. Пегилирование улучшает его растворимость при физиологическом pH, увеличивает период полужизни в сыворотке и снижает иммуногенность без ущерба для активности. Верхние изображения показывают весь тетрамер, нижние изображения показывают один из лизинов, который является ПЭГилированным. (уриказа из PDB : 1uox и модель PEG-уриказы из ссылки; [6] включено только 36 полимеров PEG)

ПЭГилирование - это процесс присоединения цепей полимерного ПЭГ к молекулам, чаще всего к пептидам , белкам и фрагментам антител , который может повысить безопасность и эффективность многих терапевтических средств . [7] [8] Он вызывает изменения в физико-химических свойствах, включая изменения в конформации , электростатическом связывании , гидрофобности и т. Д. Эти физические и химические изменения увеличивают системное удерживание терапевтического агента. Кроме того, он может влиять на аффинность связывания терапевтического фрагмента с клеточными рецепторами и может изменять характер абсорбции и распределения.

Пегилирование за счет увеличения молекулярной массы молекулы может придать несколько существенных фармакологических преимуществ по сравнению с немодифицированной формой, например, улучшенная растворимость лекарственного средства , уменьшенная частота дозирования без снижения эффективности с потенциально сниженной токсичностью , увеличенным сроком службы в кровотоке, повышенной стабильностью лекарственного средства и улучшенным защита от протеолитической деградации; привязанные к Интернету формы также могут иметь право на патентную защиту. [9]

ПЭГилированные препараты [ править ]

Присоединение инертного и гидрофильного полимера , было впервые сообщено в 1970 году , чтобы продлить срок службы крови и контроля иммуногенности из белков . [10] В качестве полимера был выбран полиэтиленгликоль. [11] [12] В 1981 году Дэвис и Абуховски основали компанию Enzon, Inc., которая вывела на рынок три пегилированных препарата. Позже Абуховски основал и является генеральным директором Prolong Pharmaceuticals. [13]

Клиническая ценность ПЭГилирования в настоящее время хорошо известна. АДАГЕН (пегадемаза крупного рогатого скота), производимый Enzon Pharmaceuticals, Inc., США, был первым пегилированным белком, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 1990 года, который вышел на рынок. Он используется для лечения тяжелой формы синдрома комбинированной иммуногенности (ADA-SCID) в качестве альтернативы трансплантации костного мозга и замещению ферментов генной терапией . С момента появления АДАГЕНА появилось большое количество фармацевтических препаратов , содержащих пегилированный белок и пептид , а многие другие находятся на стадии клинических испытаний или разработки. Продажи двух самых успешных продуктов, Pegasys и Neulasta, превысили 5 миллиардов долларов в 2011 году. [14] [15]Все коммерчески доступные ПЭГилированные фармацевтические препараты содержат метоксиполи (этиленгликоль) или мПЭГ. Пегилированные фармацевтические препараты на рынке (в обратной хронологии по годам утверждения FDA) включают: [16]

  • Пегилированный липид используется в качестве наполнителя как в вакцине Moderna, так и в вакцине Pfizer – BioNTech от COVID-19 . Обе РНК-вакцины состоят из матричной РНК или мРНК, заключенной в пузырек из маслянистых молекул, называемых липидами. Для каждого используется собственная липидная технология. В обеих вакцинах пузырьки покрыты стабилизирующей молекулой полиэтиленгликоля. По состоянию на декабрь 2020 года есть некоторые опасения, что ПЭГ может вызвать аллергическую реакцию [17] [18], которая, по всей видимости, произошла к 19 декабря, по крайней мере, у трех «медицинских работников Аляски», которым вводили Pfizer – BioNTech. COVID-19 вакцина. [19]
  • Пегвалиаза (Биомарин) - ПЭГилированная рекомбинантная фенилаланинаммиаклиаза для лечения фенилкетонурии , одобренная FDA для США в мае 2018 г. [20] [21]
  • Adynovate - PEGylated Antihemophilic фактора VIII для лечения больных с гемофилией А . ( Baxalta , 2015) [22]
  • Липосома иринотекана (онивид) - пегилированный липосомальный тригидрат гидрохлорида иринотекана для лечения метастатического рака поджелудочной железы у взрослых, проходящих лечение на основе гемцитабина . ( Ипсен , 2015)
  • Plegridy - пегилированный интерферон бета-1a для лечения пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза . ( Биоген , 2014)
  • Налоксегол (Мовантик) - пегилированный налоксол для лечения запора, вызванного опиоидами, у взрослых пациентов с хронической нераковой болью (непегилированный метадон может вызывать нежелательные желудочно-кишечные реакции). ( AstraZeneca , 2014)
  • Пегинесатид (Омонтис) - ежемесячный препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, у взрослых пациентов на диализе ( Affymax / Takeda Pharmaceuticals , 2012)
  • Пеглотиказа (Krystexxa) - пегилированная уриказа для лечения подагры ( Savient , 2010)
  • Цертолизумаб пегол (Cimzia) - моноклональные антитела для лечения умеренного и тяжелого ревматоидного артрита и болезни Крона , воспалительного желудочно-кишечного расстройства ( Nektar / UCB Pharma , 2008)
  • Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (Mircera) - ПЭГилированная форма эритропоэтина для борьбы с анемией, связанной с хроническим заболеванием почек ( Roche , 2007)
  • Пегаптаниб (Macugen) - используется для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна ( Pfizer , 2004)
  • Pegfilgrastim (Neulasta) - PEGylated рекомбинантных метионильного человека гранулоцитарного колониестимулирующий фактор для тяжелого рака химиотерапии индуцированной нейтропении ( Amgen , 2002)
  • Пегвисомант (сомаверт) - антагонист рецептора мутеина гормона роста человека ПЭГ для лечения акромегалии ( Pfizer , 2002)
  • Пегинтерферон альфа-2а (Пегасис) - пегилированный интерферон альфа для использования при лечении хронического гепатита С и гепатита В ( Hoffmann-La Roche , 2002)
  • Пегинтерферон альфа-2b (ПегИнтрон) - пегилированный интерферон альфа для использования при лечении хронического гепатита С и гепатита В ( Schering-Plough / Enzon , 2000)
  • Липосома доксорубицина HCl (Doxil / Caelyx) - ПЭГилированная липосома, содержащая доксорубицин, для лечения рака (Alza, 1995)
  • Пегаспаргаза (Онкаспар) - ПЭГилированная L-аспарагиназа для лечения острого лимфобластного лейкоза у пациентов с гиперчувствительностью к нативной немодифицированной форме L-аспарагиназы ( Enzon , 1994). Этот препарат недавно был одобрен для использования на переднем крае.
  • Pegademase bovine (Adagen) - PEG- аденозиндезаминаза для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицитного заболевания (SCID) (Enzon, 1990)

Патентный процесс [ править ]

Система доставки лекарственного средства с ПЭГилированными липидными наночастицами (LNP) мРНК-вакцины, известной как мРНК-1273 , является предметом текущих патентных тяжб с Arbutus Biopharma , у которой Moderna ранее лицензировала технологию LNP. [23] [24] 4 сентября 2020 года Nature Biotechnology сообщила, что Moderna проиграла ключевую проблему в продолжающемся деле. [25]

Использование в исследованиях [ править ]

ПЭГилирование находит практическое применение в биотехнологии для доставки белков, [26] трансфекции клеток и редактирования генов в нечеловеческих клетках. [27]

Процесс [ править ]

Первой стадией ПЭГилирования является подходящая функционализация полимера ПЭГ на одном или обоих концах. ПЭГ, которые активируются на каждом конце одним и тем же реактивным фрагментом, известны как « гомобифункциональные », тогда как если присутствующие функциональные группы различны, то производное ПЭГ называют « гетеробифункциональным » или « гетерофункциональным ». Химически активные или активированные производные полимера PEG получают для присоединения PEG к желаемой молекуле. [28]

Общие процессы ПЭГилирования, используемые до настоящего времени для конъюгации белков, можно в общих чертах разделить на два типа, а именно периодический процесс в фазе раствора и периодический процесс с подпиткой на колонке. [29] Простой и общепринятый периодический процесс включает смешивание реагентов вместе в подходящем буферном растворе , предпочтительно при температуре от 4 до 6 ° C, с последующим разделением и очисткой желаемого продукта с использованием подходящей методики, основанной на его физико-химические свойства , включая эксклюзионную хроматографию (SEC), ионообменную хроматографию (IEX), хроматографию гидрофобного взаимодействия (HIC) имембраны или водные двухфазные системы ( ATPS ). [30] [31]

Выбор подходящей функциональной группы для производного PEG основан на типе доступной реакционноспособной группы в молекуле, которая будет связана с PEG. Для белков типичные реактивные аминокислоты включают лизин , цистеин , гистидин , аргинин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту , серин , треонин и тирозин . N-концевую аминогруппу и C-концевую карбоновую кислоту также можно использовать в качестве сайт-специфичного сайта путем конъюгирования с полимерами с альдегидными функциональными группами . [32]

Методы, используемые для образования производных PEG первого поколения, обычно включают реакцию полимера PEG с группой, которая реагирует с гидроксильными группами, обычно ангидридами , хлорангидридами , хлорформиатами и карбонатами . В химии ПЭГилирования второго поколения для конъюгации доступны более эффективные функциональные группы, такие как альдегид, сложные эфиры , амиды и т. Д.

Поскольку приложения ПЭГилирования становятся все более и более продвинутыми и сложными, возрастает потребность в гетеробифункциональных ПЭГ для конъюгации. Эти гетеробифункциональные ПЭГ очень полезны для связывания двух объектов, где необходим гидрофильный , гибкий и биосовместимый спейсер. Предпочтительными концевыми группами для гетеробифункциональных ПЭГ являются малеимид , винилсульфоны , пиридилдисульфид , амин , карбоновые кислоты и сложные эфиры NHS . [33] [34] [35]

Пегилированные агенты третьего поколения, где полимер имеет разветвленную, Y-образную или гребенчатую форму, обладают пониженной вязкостью и отсутствием скопления органов . [36] Недавно были разработаны ферментативные подходы к ПЭГилированию, что еще больше расширило инструменты конъюгации. [37] [38] Конъюгаты ПЭГ-белок, полученные ферментативными методами, уже используются в клинической практике, например: липегфилграстим , Ребинин , Esperoct .

Ограничения [ править ]

Непредсказуемость времени клиренса для ПЭГилированных соединений может привести к накоплению соединений с большим молекулярным весом в печени, что приведет к образованию телец включения без известных токсикологических последствий. [39] Кроме того, изменение длины цепи может привести к неожиданному времени выведения in vivo . [40] Кроме того, экспериментальные условия реакции ПЭГилирования (т.е. pH, температура, время реакции, общая стоимость процесса и молярное соотношение между производным ПЭГ и пептидом) также влияют на стабильность конечных продуктов ПЭГилирования. [41] Чтобы преодолеть вышеупомянутые ограничения, несколько исследователей предложили различные стратегии, такие как изменение размера (Mw), количества, расположения и типа связывания молекулы PEG [42]

См. Также [ править ]

  • Цитохром с
  • Интерферон
  • Матричная лазерная десорбция / ионизация
  • Протеомика
  • Твердые липидные наночастицы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Jokerst, СП; Лобовкина, Т .; Заре, РН; Гамбхир, СС (2011). «ПЭГилирование наночастиц для визуализации и терапии» . Наномедицина . 6 (4): 715–728. DOI : 10.2217 / nnm.11.19 . PMC  3217316 . PMID  21718180 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  2. ^ Кноп, К .; Hoogenboom, R .; Фишер, Д .; Шуберт, США (2010). «Поли (этиленгликоль) в доставке лекарств: плюсы и минусы, а также возможные альтернативы». Энгью. Chem. Int. Эд . 49 (36): 6288–6308. DOI : 10.1002 / anie.200902672 . PMID 20648499 . CS1 maint: uses authors parameter (link)
  3. ^ Веронезе, FM; Меро, А. (2008). «Влияние ПЭГилирования на биологические методы лечения». BioDrugs . 22 (5): 315–329. DOI : 10.2165 / 00063030-200822050-00004 . PMID 18778113 . S2CID 23901382 .  CS1 maint: uses authors parameter (link)
  4. ^ Веронезе, Франческо М .; Пасут, Джанфранко (ноябрь 2005 г.). «ПЭГилирование, успешный подход к доставке лекарств» . Открытие наркотиков сегодня . 10 (21): 1451–1458. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03575-0 . PMID 16243265 . 
  5. ^ Дамодаран В.Б .; Гонорар CJ (2010). «Белок PEGylation: обзор химии и технологических соображений» . Европейский фармацевтический обзор . 15 (1): 18–26.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  6. ^ Шерман, MR; Сайфер, MG; Перес-Руис, Ф (3 января 2008 г.). «ПЭГ-уриказа в лечении резистентной к лечению подагры и гиперурикемии». Расширенные обзоры доставки лекарств . 60 (1): 59–68. DOI : 10.1016 / j.addr.2007.06.011 . PMID 17826865 . 
  7. ^ Веронезе, FM; Харрис, JM (2002). «Введение и обзор пегилирования пептидов и белков». Расширенные обзоры доставки лекарств . 54 (4): 453–456. DOI : 10.1016 / S0169-409X (02) 00020-0 . PMID 12052707 . 
  8. ^ Порфирьева, Н.Н.; Moustafine, RI; Хуторянский, В.В. (01.01.2020). «ПЭГилированные системы в фармацевтике» (PDF) . Polymer Science, серия C . 62 (1): 62–74. DOI : 10.1134 / S181123822001004X . ISSN 1555-614X .  
  9. ^ Милла, П; Досио, Ф (13 января 2012 г.). «ПЭГилирование белков и липосом: мощная и гибкая стратегия улучшения доставки лекарств». Текущий метаболизм лекарств . 13 (1): 105–119. DOI : 10.2174 / 138920012798356934 . hdl : 2318/86788 . PMID 21892917 . 
  10. ^ Дэвис, Фрэнк Ф. (2002). «Происхождение пегнологии». Расширенные обзоры доставки лекарств . 54 (4): 457–8. DOI : 10.1016 / S0169-409X (02) 00021-2 . PMID 12052708 . 
  11. ^ Abuchowski, A; Ван Эс, Т; Пальчук, Северная Каролина; Дэвис, Ф. Ф. (1977). «Изменение иммунологических свойств бычьего сывороточного альбумина путем ковалентного присоединения полиэтиленгликоля». Журнал биологической химии . 252 (11): 3578–81. PMID 405385 . 
  12. ^ Abuchowski, A; Маккой-младший; Пальчук, Северная Каролина; Ван Эс, Т; Дэвис, Ф. Ф. (1977). «Влияние ковалентного присоединения полиэтиленгликоля на иммуногенность и циркулирующую жизнь каталазы бычьей печени». Журнал биологической химии . 252 (11): 3582–6. PMID 16907 . 
  13. ^ "Доктор Абрахам Абуховски, доктор философии - Дом" . extendpharma.com . Проверено 15 января 2020 .
  14. ^ Клаузер, Александр (руководитель), Roche Group по связям со СМИ, «Рош в 2011 году: сильные результаты и позитивные перспективы», www.roche.com/med-cor-2012-02-01-e.pdf, 1 февраля 2012 г., стр.7
  15. ^ «Годовой отчет Amgen за 2011 г. и финансовое резюме», [1] AnnualReport.pdf, 2011 г., 23 февраля 2012 г., стр. 71
  16. ^ Залипский, Самуил; Пасут, Джанфранко (01.01.2020), Пасут, Джанфранко; Zalipsky, Самуэль (ред.), "1 - Эволюция полимера конъюгации с белками" , полимер-белковые конъюгаты , Elsevier, стр 3-22,. DOI : 10.1016 / b978-0-444-64081-9.00001-2 , ISBN 978-0-444-64081-9, получено 2020-12-02
  17. ^ Кабанильяс, Беатрис; Акдис, Чезми; Новак, Наталия (2020). «Аллергические реакции на первую вакцину COVID ‐ 19: потенциальная роль полиэтиленгликоля?» . Аллергия . DOI : 10.1111 / all.14711 . S2CID 229284320 . 
  18. ^ Вейланд, Ной; ЛаФраньер, Шарон; Бейкер, Майк; Томас, Кэти (17 декабря 2020 г.). «2 медицинских работника Аляски получили неотложную помощь после вакцинации Pfizer» . Нью-Йорк Таймс .
  19. ^ Фиргер, Джессика; Колдуэлл, Трэвис (19 декабря 2020 г.). «У третьего медработника с Аляски аллергическая реакция на вакцину Covid-19» . Кабельная Новостная Сеть.
  20. ↑ Пауэрс, Мари (29 мая 2018 г.). «Заключительный экзамен по биомарину: Palynziq получает одобрение FDA для лечения фенилкетонурии у взрослых» . BioWorld .
  21. ^ Леви, Харви L .; Саркисян, Кристина Н .; Стивенс, Раймонд С.; Скрайвер, Чарльз Р. (июнь 2018 г.). «Фенилаланин-аммиаклиаза (PAL): от открытия к ферментной заместительной терапии фенилкетонурии». Молекулярная генетика и метаболизм . 124 (4): 223–229. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2018.06.002 . PMID 29941359 . 
  22. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472643.htm
  23. ↑ Auth DR, Powell MB (14 сентября 2020 г.). «Патентные вопросы подчеркивают риски современной вакцины COVID-19» . Нью-Йоркский юридический журнал . Дата обращения 1 декабря 2020 .
  24. ↑ Vardi N (29 июня 2020 г.). «Таинственная система доставки вакцины против коронавируса Moderna» . Forbes . Дата обращения 1 декабря 2020 .
  25. ^ «Moderna теряет ключевой патентный вызов» . Природа Биотехнологии . 38 (9): 1009. Сентябрь 2020 г. doi : 10.1038 / s41587-020-0674-1 . PMID 32887970 . S2CID 221504018 .  
  26. ^ Конъюгаты полимер-белок: от пегилирования и за его пределами . Пасут, Джанфранко., Залипский, Самуэль, 1954-. Амстердам: Эльзевир. 2020. ISBN 978-0-444-64082-6. OCLC  1127111107 .CS1 maint: others (link)
  27. ^ Балаш, Даниил; Годби, WT (29 октября 2010 г.). «Липосомы для использования в доставке генов» . Журнал доставки лекарств . 2011 : 326497. дои : 10,1155 / 2011/326497 . PMC 3066571 . PMID 21490748 .  
  28. ^ Pasut, G .; Веронезе, FM (2012). «Современные достижения в области пегилирования: универсальность, достигнутая после сорока лет исследований». Журнал контролируемого выпуска . 161 (2): 461–472. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2011.10.037 . PMID 22094104 . CS1 maint: uses authors parameter (link)
  29. ^ Плата, Конан Дж .; Ван Альстайн, Джеймс М. (2006). «PEG-белки: инженерия реакций и вопросы разделения». Химическая инженерия . 61 (3): 924. CiteSeerX 10.1.1.509.2865 . DOI : 10.1016 / j.ces.2005.04.040 . 
  30. ^ Веронезе, отредактированный Франческо М. (2009). «Очистка и характеристика белковых конъюгатов». Пегилированные белковые препараты, фундаментальная наука и клиническое применение (Online-Ausg. Ed.) Базель: Биркхойзер. С. 113–125. ISBN 978-3-7643-8679-5.CS1 maint: extra text: authors list (link)
  31. ^ Плата, Конан Дж. (2003). «Эксклюзивная реакционная хроматография (SERC): новый метод ПЭГилирования белков». Биотехнология и биоинженерия . 82 (2): 200–6. DOI : 10.1002 / bit.10561 . ЛВП : 10092/351 . PMID 12584761 . 
  32. ^ Плата, Конан Дж .; Дамодаран, Винод Б. (2012). «Производство ПЭГилированных белков». Технология производства биофармацевтических препаратов . п. 199. DOI : 10.1002 / 9783527653096.ch7 . ISBN 9783527653096.
  33. ^ «Полипептидные терапевтические средства и их использование». ВОИС (РСТ) . WO (138413A1). 2016 г.
  34. ^ «Способы и фармацевтические композиции для лечения кандидоза в крови». ВОИС (РСТ) . WO (126695A2). 2019.
  35. ^ «Составы и методы аргиназы». ВОИС (РСТ) . WO (8495A2). 2011 г.
  36. ^ Райан, Sinéad M; Мантовани, Джузеппе; Ван, Сюэсюань; Хэддлтон, Дэвид М; Брайден, Дэвид Дж (2008). «Достижения в области ПЭГилирования важных биотехнологических молекул: аспекты доставки». Экспертное заключение по доставке лекарств . 5 (4): 371–83. DOI : 10.1517 / 17425247.5.4.371 . PMID 18426380 . S2CID 97373496 .  
  37. ^ Мазо, Katia; Григолетто, Антонелла; Пасут, Джанфранко (2018), «Трансглутаминазные и сиалилтрансферазные ферментативные подходы для конъюгации полимеров с белками» , Успехи в химии белков и структурной биологии , Elsevier, 112 : 123–142, doi : 10.1016 / bs.apcsb.2018.01.003 , ISBN 978-0-12-814340-7, PMID  29680235 , получено 02.12.2020
  38. ^ да Силва Фрейтас, Дебора; Меро, Анна; Пасут, Джанфранко (2013-03-20). «Химическое и ферментативное ПЭГилирование hGH» . Биоконъюгатная химия . 24 (3): 456–463. DOI : 10.1021 / bc300594y . ISSN 1043-1802 . PMID 23432141 .  
  39. Перейти ↑ Kawai, F (2002). «Микробная деградация простых полиэфиров». Прикладная микробиология и биотехнология . 58 (1): 30–8. DOI : 10.1007 / s00253-001-0850-2 . PMID 11831473 . S2CID 7600787 .  
  40. Перейти ↑ Veronese, FM (2001). «Пегилирование пептидов и белков: обзор проблем и решений». Биоматериалы . 22 (5): 405–17. DOI : 10.1016 / s0142-9612 (00) 00193-9 . PMID 11214751 . 
  41. ↑ Дж. Гонсалес-Вальдес, М. Рито-Паломарес, Дж. Бенавидес, Достижения и тенденции в разработке, анализе и характеристике конъюгатов полимер-белок для биопроцессов с использованием «ПЭГ-метила», Anal. Биоанал. Chem. 403 (2012) 2225–2235. DOI: 10.1007 / s00216-012-5845-6.
  42. ^ Г. Чжан, Б. Хан, X. Лин, X. Ву, Х. Ян, Модификация антимикробного пептида с помощью полиэтиленгликоля с низкой молярной массой, J. Biochem. (Токио). 144 (2008) 781–788. DOI: 10.1093 / jb / mvn134. [19] S. Obuobi, Y. Wang, JS Khara, A. Riegger, SL Kuan, PLR Ee, Антимикробная и антибиотическая активность поверхностно-модифицированных наночастиц поликатионного альбумина с пониженной гемолитической активностью, Macromol. Biosci. 18 (2018) 1800196. DOI: 10.1002 / mabi.201800196.

Внешние ссылки [ править ]

  • ПЭГилирование , ScienceDirect (2017)