Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с PRO 140 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Леронлимаб
Моноклональное антитело
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный
ЦельCCR5
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • следственный
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
  (проверять)

Leronlimab (кодовое название PRO 140 , предварительного торгового названия Vyrologix ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело направлено против CCR5 рецептора находится на Т - лимфоцитах в человеческой системе иммунитета . Это исследуется в качестве потенциального терапии при лечении COVID-19 , [1] [2] тройной негативный рак молочной железы , [3] и ВИЧ - инфекции . [4] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США назначило PRO 140 для ускоренного утверждения . [5] В феврале 2008 года препарат вошел в фазу 2 клинических испытаний, а в 2015 году было начато исследование фазы 3. [6] [7] В феврале 2018 года Cytodyn Inc. сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 в ВИЧ-инфекция. [8] В 2020 году CytoDyn подала ускоренную заявку на получение лицензии на биологический препарат для лечения CCR5-тропной инфекции ВИЧ-1. [9] В августе 2020 года CytoDyn подал разрешение на экстренное использование для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести. [10]

Развитие [ править ]

PRO 140 разрабатывается Cytodyn Inc. В мае 2007 года результаты фазы I клинических испытаний препарата продемонстрировали «мощную, быструю, пролонгированную, дозозависимую, очень значительную противовирусную активность» для PRO 140. Участники с максимальной дозировкой группа получала 5 миллиграммов на килограмм и показала среднее снижение вирусной нагрузки на -1,83 log 10 . В среднем снижение более чем -1 log 10 на миллилитр сохранялось в течение от двух до трех недель только после однократной дозы препарата. [11] Наибольшее индивидуальное снижение РНК ВИЧ составляло до -2,5 log 10 среди пациентов, получавших как дозу 2, так и 5 мг / кг. [12]

В феврале 2018 года Cytodyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в испытании основной комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжаться еще 24 недели (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ. [13] В отчете говорится, что однократная подкожная инъекция PRO 140 на 350 мг привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо. Результаты первичной конечной точки эффективности были представлены на ASM Microbe 2018. В базовом испытании Леронлимаба в сочетании со стандартной антиретровирусной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение, 81% пациентов, завершивших испытание, достигли подавления вирусной нагрузки ВИЧ менее чем на 50 сП. / мл. Недавно одобренные препараты для этой группы населения варьируются от 43% через 24 недели до 45% через 48 недель при подавлении вирусной нагрузки <50 сП / мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В декабре 2019 года компания подтвердила планы завершить BLA в январе 2020 года с возможным одобрением FDA во 2 квартале 2020 года. CytoDyn также проводит исследовательское исследование монотерапии леронлимабом (PRO140) от ВИЧ. В случае успехаСамостоятельное введение леронлимаба один раз в неделю будет означать смену парадигмы в лечении ВИЧ.[14] [15]

CytoDyn в настоящее время также изучает возможность использования Leronlimab (PRO140) при лечении различных солидных опухолей. 18 февраля 2019 года, CytoDyn объявила , что начнет 8 доклинических исследований на меланому , рак поджелудочной , молочной железы , простаты , толстой кишки , легких , печени и рак желудка . 23 ноября 2018 года CytoDyn получил одобрение FDA на представление IND и разрешил начать клинические испытания фазы 1b / 2 для пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы (mTNBC). В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило леронлимабу (PRO 140) обозначение Fast Track для использования в сочетании с карбоплатином.для лечения пациентов с CCR5-положительными mTNBC. В июле 2019 года CytoDyn объявила о дозировании первого пациента с mTNBC в условиях сострадания. Одновременно проводится фаза 1b / 2 исследования для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, и ожидается получение основных данных в 2020 году. В случае успеха данные о пациентах с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциально ускоренного получения одобрения FDA США. [16] 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщил, что у первого пациента TNBC, которому вводили инъекцию в соответствии с его первоначальным протоколом (ранее не лечившимся от тройного отрицательного рака груди), были продемонстрированы значительно сниженные уровни циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО) и размер опухоли через две и пять недель -интервалы наблюдения в неделю по сравнению с исходными наблюдениями. ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в ​​онкологических испытаниях, при этом сниженные уровни предполагают долгосрочную клиническую пользу. [17] Недавние опубликованные исследования продемонстрировали, что леронлимаб снижает количество и размер новых метастазов рака груди человека на мышиной модели и уменьшает размер установленных метастазов, тем самым увеличивая выживаемость. [18]

В мае 2019 года, CytoDyn также инициировала доклиническое исследование Leronlimab (PRO 140) , чтобы предотвратить неалкогольный стеатогепатит с Cleveland Clinic . В ноябре компания сообщила о положительных результатах. [ требуется медицинская цитата ]

15 декабря 2020 года CytoDyn достигла полного участия в своем регистрационном исследовании фазы 3 для пациентов с COVID-19 от тяжелой до критической. Анализ данных о 390 пациентах начался 12 января 2021 года, и вскоре будут объявлены ожидаемые результаты.

Механизм действия [ править ]

PRO 140 - это лабораторное антитело, которое действует как ингибитор проникновения . [19] [20] PRO 140 связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует проникновению ВИЧ в клетки. PRO 140, гуманизированная форма антитела PA14, представляет собой моноклональное антитело против хемокинового рецептора CCR5 и может ингибировать CCR5 тропический ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Вхождение ВИЧ-1 опосредуется гликопротеинами оболочки ВИЧ-1 gp120 и gp41 . Gp120 связывает CD4и молекула рецептора CCR5co, и это запускает gp41-опосредованное слияние вирусной и клеточной мембран. CCR5 необходим для проникновения вируса и заражения здоровых клеток. PRO 140, моноклональное антитело против CCR5, может остановить проникновение ВИЧ в клетку и остановить репликацию вируса. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в ​​отдельном сайте корецептора CCR5, не влияя на его естественную активность. В отличие от других ингибиторов проникновения, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм торможения скорее конкурентный, чем аллостерический . [21] Таким образом, он должен быть введен, чтобы быть эффективным. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 в течение> 60 дней [22], что может позволить принимать его не так часто, как раз в две недели. [23][24] По сравнению с высокоактивной антиретровирусной терапией , которая, как было показано, обладает токсичностью, связанной с лечением, для ВИЧ-инфицированных пациентов, PRO140 не обладает множественной лекарственной устойчивостью или токсичностью. [21]

См. Также [ править ]

  • Открытие и разработка антагонистов рецепторов CCR5
  • Антиретровирусный

Внешние ссылки [ править ]

  • Анимация механизма PRO 140
  • Анимация механизма действия леронлимаба во время лечения рака на HER2.COM.

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Исследование для оценки эффективности и безопасности леронлимаба при COVID-19 от легкой до умеренной» . ClinicalTrials.gov . Проверено 14 авг 2020 .
  2. ^ «Исследование для оценки эффективности и безопасности леронлимаба для пациентов с тяжелым или критическим заболеванием коронавирусом 2019 (COVID-19)» . ClinicalTrials.gov . Дата обращения 14 августа 2020 .
  3. ^ «Леронлимаб (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC» . Clinicaltrials.gov . Проверено 14 авг 2020 .
  4. ^ «CytoDyn объявляет о приобретении PRO 140» . CytoDyn Inc. 17 октября, 2012. Архивировано из оригинального 25 сентября 2013 года . Проверено 18 декабря 2012 года .
  5. Перейти ↑ Lawler B (2 мая 2007 г.). «Интригующие результаты исследования Progenics» . Пестрый дурак .
  6. ^ «Фаза 2 клинических испытаний PRO 140 началась». Уход за больными СПИДом и ЗППП . 22 (2): 159–60. Февраль 2008 г. doi : 10.1089 / apc.2008.9960 . PMID 18273941 . 
  7. ^ "Cytodyn инициирует первый клинический сайт для фазы 3 испытания PRO 140 :: CytoDyn Inc. (CYDY)" . www.cytodyn.com . Проверено 22 августа 2015 .
  8. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .
  9. ^ «CytoDyn получает письмо с подтверждением BLA от FDA» . CytoDyn Inc . Проверено 14 августа 2020 .
  10. ^ Дом DW (12 августа 2020). «CytoDyn оптимистичен в отношении леронлимаба при COVID-19 на основе успеха объективной конечной точки (OTCMKTS: CYDY)» . В поисках альфы . Проверено 14 августа 2020 .
  11. ^ Дерек Thaczuk. ICAAC: Фаза 1 исследования предоставляет «доказательство концепции» PRO 140, моноклонального антитела против CCR5 . AIDSmap.com. 21 сентября 2007 г.
  12. ^ Лиз Хайлиман. Моноклональные антитела CCR5 Inhibitor PRO 140 вызывают длительное подавление ВИЧ в исследовании с однократной дозой . 28 сентября 2007 г. HIVandHepatitis.com
  13. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .
  14. ^ «CytoDyn представит результаты первичной конечной точки эффективности из своего основного испытания PRO 140 в последней сессии на ASM Microbe 2018 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .
  15. ^ «СУББОТА - AAR LB15 / СУББОТА - AAR LB15 - Результаты первичной эффективности PRO 140 SC в основном исследовании фазы 2b / 3 у пациентов с тяжелым лечением ВИЧ-1 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.abstractsonline.com . Проверено 19 апреля 2018 .
  16. ^ Исследование леронлимаба (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC
  17. ^ Первый пациент в исследовании CytoDyn с тройным отрицательным метастатическим раком молочной железы показывает значительное уменьшение циркулирующих опухолевых клеток (CTC) и уменьшение размера опухоли
  18. ^ Jiao X, Wang M, Zhang Z, Li Z, Ni D, Ashton AW, Tang HY, Speicher DW, Pestell RG и др. (Январь 2021 г.). «Леронлимаб, гуманизированное моноклональное антитело к CCR5, блокирует метастазирование клеток рака груди и усиливает гибель клеток, вызванную химиотерапией, повреждающей ДНК» . Исследование рака груди . 23 (1): 11. DOI : 10,1186 / s13058-021-01391-1 . PMC 7825185 . PMID 33485378 .  
  19. ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (май 2007). «Доступ запрещен? Состояние ингибирования корецепторов для предотвращения проникновения ВИЧ». Мнение эксперта по фармакотерапии . 8 (7): 923–33. DOI : 10.1517 / 14656566.8.7.923 . PMID 17472538 . S2CID 32675897 .  
  20. ^ Пугач P, Ketas TJ, Майкл E Мур JP (август 2008). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. DOI : 10.1016 / j.virol.2008.04.032 . PMC 2528836 . PMID 18519143 .  
  21. ^ а б Ли, Лун; Тиан, Цзинь Хуэй; Ян, Кеху; Чжан, Пэн; Цзя, Вэнь Цинь (26.07.2014). «Гуманизированный PA14 (моноклональное антитело против CCR5) для лечения людей с ВИЧ-инфекцией» . Кокрановская база данных систематических обзоров (7): CD008439. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008439.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC 7173721 . PMID 25063928 .   
  22. ^ «Препарат от ВИЧ Progenics Pharmaceuticals, PRO 140, получает ускоренное обозначение FDA». Архивировано 2 октября 2011 г. в Wayback Machine . Пресс-релиз, 22 февраля 2006 г. Progenics Pharmaceuticals. progenics.com.
  23. ^ «ПРО 140» . Progenics Pharmaceuticals. progenics.com.
  24. ^ Тим Хорн. «Одна доза PRO 140 имеет длительный эффект». 21 сентября 2007 г. POZ.com.