Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
CCR5
CCR5 + мембрана1.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2Л87 , 2РЛЛ , 2РРС , 2МЗХ , 4МБС

Идентификаторы
ПсевдонимыCCR5 , CC-CKR-5, CCCKR5, CCR-5, CD195, CKR-5, CKR5, CMKBR5, IDDM22, хемокиновый рецептор 5 с мотивом СС (ген / псевдоген), хемокиновый рецептор 5 с мотивом СС
Внешние идентификаторыOMIM : 601373 MGI : 107182 HomoloGene : 37325 GeneCard : CCR5
Расположение гена ( человек )
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек) [1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение CCR5
Геномное расположение CCR5
Группа3п21.31Начинать46 370 854 п.н. [1]
Конец46 466 206 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 9 (мышь)
Chr.Хромосома 9 (мышь) [2]
Хромосома 9 (мышь)
Геномное расположение CCR5
Геномное расположение CCR5
Группа9 F4 | 9 75,05 смНачинать124 121 543 п.н. [2]
Конец124 147 699 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• G-белок активность в отношении рецепторов
• корецептор активность
• хемокин (CC мотив) лиганд 5 связывания
• активности вируса рецептора
• активность преобразователя сигналу
• GO: связывание 0001948 белка
• активности рецептора хемокина
• активности рецептора CC хемокин
• актин связывания
• фосфатидилинозитол активности фосфолипазы C
• Связывание с хемокинами CC
• Связывание с хемокинами
Сотовый компонент• цитоплазма
• неотъемлемый компонент мембраны
• эндосома
• мембрана
• клеточная мембрана
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• внешняя сторона плазматической мембраны
• поверхность клетки
Биологический процесс• G-белком рецептор сигнальный путь
• сигнализации
• реакция на холестерин
• высвобождения поглощенных ионов кальция в цитозоле по саркоплазматического ретикулума
• позитивной регуляции концентрации ионов цитозольного кальция
• сигнализации клетка-клетка
• дендритных клеток хемотаксиса
• МАРК каскад
• хемотаксис
• клеточную защиту ответ
• сигнальный путь рецептора клеточной поверхности
• иммунный ответ
• воспалительный ответ
• клеточный ответ на липополисахарид
• транспорт ионов кальция
• кальций-опосредованная передача сигналов
• передача сигнала
• слияние вирусной мембраны с плазматической мембраной хозяина
• опосредованный хемокинами сигнальный путь
• вирусный процесс GO: 0022415
• защитный ответ
• негативная регуляция апоптотического процесса макрофагов
• цитокин-опосредованный сигнальный путь
• хемотаксис клеток
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1234

12774

Ансамбль

ENSG00000160791

ENSMUSG00000079227

UniProt

P51681

P51682

RefSeq (мРНК)

NM_001100168
NM_000579

NM_009917

RefSeq (белок)

NP_000570
NP_001093638

NP_034047

Расположение (UCSC)Chr 3: 46.37 - 46.38 МбChr 9: 124.12 - 124.15 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Присоединение ВИЧ к CD4 + Т-хелперной клетке: 1) вирусный белок gp120 прикрепляется к CD4. 2) переменная петля gp120 присоединяется к корецептору, CCR5 или CXCR4. 3) ВИЧ попадает в клетку.

Хемокиновый рецептор CC типа 5 , также известный как CCR5 или CD195 , представляет собой белок на поверхности белых кровяных телец, который участвует в иммунной системе, поскольку он действует как рецептор для хемокинов . [5]

У человека ген CCR5 , кодирующий белок CCR5, расположен на коротком (p) плече в положении 21 хромосомы 3 . Определенные группы населения унаследовали мутацию Delta 32 , которая привела к генетической делеции части гена CCR5. Гомозиготные носители этой мутации устойчивы к M-тропные штаммы с ВИЧ-1 инфекции . [6] [7] [8] [9] [10] [11]

Функция [ править ]

Белок CCR5 , принадлежит к бета - рецепторов хемокинов семейства интегральных мембранных белков . [12] [13] Это рецептор, связанный с G-белком [12], который функционирует как хемокиновый рецептор в группе хемокинов CC .

Родственные CCR5 лиганды включают CCL3 , CCL4 (также известные как MIP 1 α и 1 β соответственно) и CCL3L1 . [14] [15] CCR5, кроме того, взаимодействует с CCL5 ( хемотаксический цитокиновый белок, также известный как RANTES). [14] [16] [17]

CCR5 преимущественно экспрессируется на Т-клетках , макрофагах , дендритных клетках , эозинофилах , микроглии и субпопуляции клеток рака груди или простаты. [18] [19] Экспрессия CCR5 избирательно индуцируется в процессе трансформации рака и не экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках молочной железы или простаты. Примерно в 50% случаев рака груди человека экспрессируется CCR5, в первую очередь при тройном отрицательном раке молочной железы. [18] Ингибиторы CCR5 блокировали миграцию и метастазирование клеток рака груди и простаты, экспрессирующих CCR5, что позволяет предположить, что CCR5 может функционировать как новая терапевтическая мишень. [18][19] [20] Недавние исследования показывают, что CCR5 экспрессируется в подмножестве раковых клеток с характеристиками раковых стволовых клеток, которые, как известно, вызывают резистентность к терапии, и что ингибиторы CCR5 увеличивают количество клеток, убитых текущей химиотерапией. [21] Вероятно, что CCR5 играет роль в воспалительных реакциях на инфекцию, хотя его точная роль в нормальной иммунной функции неясна. Области этого белка также имеют решающее значение для связывания хемокинового лиганда, функционального ответа рецептора и активности корецептора ВИЧ. [22]

Последовательность первичного белка

ВИЧ [ править ]

Дополнительная информация: ВИЧ-тропизм и ингибитор проникновения

ВИЧ-1 чаще всего использует хемокиновые рецепторы CCR5 и / или CXCR4 в качестве корецепторов для проникновения в иммунологические клетки-мишени. [23] Эти рецепторы расположены на поверхности иммунных клеток хозяина, благодаря чему они обеспечивают способ проникновения вируса ВИЧ-1 для инфицирования клетки. [24] Структура гликопротеина оболочки ВИЧ-1 важна для проникновения вируса ВИЧ-1 в клетку-мишень. [24] Структура гликопротеина оболочки состоит из двух белковых субъединиц, отщепленных от предшественника белка Gp160, кодируемого геном env ВИЧ-1 : внешней субъединицы Gp120 и трансмембранной субъединицы Gp41. [24]Эта оболочечная структура гликопротеина расположена в виде шиповидной структуры, расположенной на поверхности вириона, и состоит из тримеров гетеродимеров Gp120-Gp41. [24] Белок оболочки Gp120 является имитатором хемокина. [23] Хотя ему не хватает уникальной структуры хемокина, он по-прежнему способен связываться с хемокиновыми рецепторами CCR5 и CXCR4. [23] Во время ВИЧ-1-инфекции субъединица гликопротеина оболочки Gp120 связывается с гликопротеином CD4 и корецептором ВИЧ-1, экспрессируемым на клетке-мишени, образуя гетеротримерный комплекс. [23] Формирование этого комплекса стимулирует высвобождение фузогенного пептида, заставляя вирусную мембрану сливаться с мембраной целевой клетки-хозяина. [23]Поскольку связывание только с CD4 может иногда приводить к отщеплению gp120, gp120 должен затем связываться с корецептором CCR5, чтобы слияние продолжалось. Тирозин-сульфированный амино-конец этого корецептора является «существенным детерминантом» связывания с гликопротеином gp120. [25] Корецептор также распознает область V1-V2 gp120 и мостиковый лист (антипараллельный четырехцепочечный β-лист, который соединяет внутренний и внешний домены gp120). Ствол V1-V2 может влиять на «использование корецептора через свой пептидный состав, а также степенью N-связанного гликозилирования». Однако, в отличие от V1-V2, петля V3 очень вариабельна и, таким образом, является наиболее важным детерминантом специфичности корецептора. [25] Нормальные лиганды этого рецептора, RANTES, MIP-1β и MIP-1α способны подавлять инфекцию ВИЧ-1 in vitro . У людей, инфицированных ВИЧ, вирусы, использующие CCR5, являются преобладающими видами, выделенными на ранних стадиях вирусной инфекции [26], что позволяет предположить, что эти вирусы могут иметь селективное преимущество во время передачи или острой фазы заболевания. Более того, по крайней мере, половина всех инфицированных на протяжении всего периода заражения несет в себе только вирусы, использующие CCR5.

CCR5 - это первичный корецептор, используемый gp120 последовательно с CD4. Это связывание приводит к тому, что gp41, другой белковый продукт gp160, высвобождается из своей метастабильной конформации и внедряется в мембрану клетки-хозяина. Хотя это не было подтверждено, связывание gp120-CCR5 включает два важных этапа: 1) Тирозин-сульфированный амино-конец этого корецептора является «существенной детерминантой» связывания с gp120 (как указано ранее) 2) После этапа 1 ., должно быть реципрокное действие (синергизм, взаимосвязь) между gp120 и трансмембранными доменами CCR5. [25]

CCR5 необходим для распространения штамма R5 вируса ВИЧ-1. [27] Знание механизма, с помощью которого этот штамм ВИЧ-1 опосредует инфекцию, побудило исследовать разработку терапевтических вмешательств для блокирования функции CCR5. [28] Был разработан ряд новых экспериментальных препаратов против ВИЧ, называемых антагонистами рецептора CCR5 , которые препятствуют связыванию между белком оболочки Gp120 и корецептором CCR5 ВИЧ. [27] Эти экспериментальные препараты включают PRO140 ( CytoDyn ), Vicriviroc (испытания фазы III были отменены в июле 2010 г.) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) (GlaxoSmithKline ) и Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Маравирок был одобрен для использования FDA в августе 2007 года. [27] Это единственный препарат, одобренный FDA для клинического применения, таким образом, он стал первым ингибитором CCR5. [25] Проблема этого подхода заключается в том, что, хотя CCR5 является основным корецептором, с помощью которого ВИЧ инфицирует клетки, это не единственный такой корецептор. Возможно, что под давлением отбора ВИЧ эволюционирует и использует другой корецептор. Однако исследование вирусной устойчивости к молекулярному антагонисту AD101CCR5, указывает на то, что устойчивые вирусы не переключаются на другой корецептор (CXCR4), но продолжают использовать CCR5: они либо связываются с альтернативными доменами CCR5, либо с рецептором с более высоким сродством. Однако, поскольку есть еще один доступный корецептор, вероятно, что отсутствие гена CCR5 не делает человека невосприимчивым к вирусу; для человека было бы просто сложнее заразиться этим. Также у вируса все еще есть доступ к CD4. В отличие от CCR5, который не требуется (о чем свидетельствуют те, кто ведет здоровый образ жизни даже при отсутствии гена в результате мутации delta32), CD4 имеет решающее значение для системы иммунной защиты организма. [29]Даже при отсутствии корецептора (даже CCR5) вирус все еще может вторгаться в клетки, если gp41 претерпит изменения (включая его цитоплазматический хвост), которые привели к независимости CD4 без необходимости CCR5 и / или CXCR4. как дверной проем. [30]

Рак [ править ]

Экспрессия CCR5 индуцируется в эпителиальных клетках груди и простаты после трансформации. Индукция экспрессии CCR5 способствует клеточной инвазии, миграции и метастазированию. Для индукции метастазирования необходимо вернуться к месту метастазирования. Было показано, что ингибиторы CCR5, включая маравирок и леронлимаб, блокируют метастазирование в легкие клеточных линий рака молочной железы человека. [18] В доклинических исследованиях иммунокомпетентных мышей ингибиторы CCR5 блокировали метастазы в кости и мозг. [19] Ингибиторы CCR5 также уменьшают инфильтрацию опухолевых макрофагов. [31] Фаза 1 клинического исследования ингибитора CCR5 у пациентов с метастатическим раком толстой кишки, подвергавшихся предварительному лечению, продемонстрировала объективный клинический ответ и снижение количества метастатических опухолей.[32]

Мозг [ править ]

Повышенные уровни CCR5 являются частью воспалительной реакции на инсульт. Блокирование CCR5 с помощью маравирока (препарата, одобренного для лечения ВИЧ) может ускорить восстановление после инсульта. [33] [34]

В развивающемся мозге хемокины, такие как CCR5, влияют на миграцию и связь нейронов. После инсульта они, кажется, уменьшают количество участков соединения на нейронах вблизи места повреждения. [33]

CCR5-Δ32 [ править ]

Смотрите также: Селективное давление на рецептор хемокина 5 (CCR5)

CCR5-Δ32 (или CCR5-D32 или CCR5 delta 32) является аллелем CCR5. [35] [36]

CCR5 Δ32 представляет собой делецию из 32 пар оснований, которая вводит преждевременный стоп-кодон в локус рецептора CCR5, в результате чего рецептор становится нефункциональным. [37] [38] CCR5 необходим для проникновения M-тропного вируса ВИЧ-1. [39] Лица, гомозиготные (обозначенные Δ32 / Δ32) по CCR5 Δ32, не экспрессируют функциональные рецепторы CCR5 на поверхности своих клеток и устойчивы к инфекции ВИЧ-1 , несмотря на многократные воздействия высокого риска. [39] Лица, гетерозиготные (+ / Δ32) по мутантному аллелю.имеют более чем 50% снижение функциональных рецепторов CCR5 на их клеточных поверхностях из-за димеризации между мутантными рецепторами и рецепторами дикого типа, которая препятствует транспорту CCR5 к поверхности клетки. [40] Гетерозиготы-носители устойчивы к ВИЧ-1 инфекции по сравнению с дикими типами, а при инфицировании гетерозиготы демонстрируют сниженную вирусную нагрузку и более медленное прогрессирование до СПИДа на 2-3 года по сравнению с дикими типами. [37] [39] [41] Также было показано, что гетерозиготность по этому мутантному аллелю улучшает вирусологический ответ на антиретровирусное лечение. [42] CCR5 Δ32 имеет частоту (гетерозиготного) аллеля 10% в Европе и частоту гомозигот 1%.

Недавние исследования показывают, что CCR5 Δ32 улучшает познавательные способности и память. В 2016 году исследователи показали, что удаление гена CCR5 у мышей значительно улучшило их память. [43] CCR5 является мощным подавителем нейрональной пластичности, обучения и памяти; Сверхактивация CCR5 вирусными белками может способствовать когнитивному дефициту, связанному с ВИЧ. [44]

История эволюции и возраст аллеля [ править ]

Аллель CCR5 Δ32 примечателен своим недавним происхождением, неожиданно высокой частотой и четким географическим распределением [45], которые вместе предполагают, что (а) он возник в результате единственной мутации и (б) исторически подвергался положительному отбору.

Два исследования использовали анализ сцепления для оценки возраста делеции CCR5 Δ32, предполагая, что количество рекомбинации и мутации, наблюдаемых в геномных областях, окружающих делецию CCR5 Δ32, будет пропорционально возрасту делеции. [36] [46] Используя выборку из 4000 человек из 38 этнических групп, Stephens et al. подсчитали, что делеция CCR5-Δ32 произошла 700 лет назад (275-1875, 95% доверительный интервал). Другая группа, Libert et al. (1998) использовали микросателлитные мутации для оценки возраста мутации CCR5 Δ32 как 2100 лет (700–4800, 95% доверительный интервал). На основе наблюдаемых событий рекомбинации они оценили возраст мутации в 2250 лет (900-4700, 95% доверительный интервал). [46]Третья гипотеза основана на градиенте частоты аллелей с севера на юг в Европе, который показывает, что самая высокая частота аллелей наблюдается в странах Северной Европы, а самая низкая частота аллелей - в южной Европе. Поскольку викинги исторически населяли эти страны, возможно, что аллель распространился по Европе из-за расселения викингов в 8-10 веках. [47] Позже викинги были заменены варягами в России, что, возможно, способствовало наблюдаемому изменению частоты аллелей с востока на запад. [45] [47]

Первоначально ВИЧ-1 был передан от шимпанзе ( Pan troglodytes ) человеку в начале 1900-х годов в Юго-Восточном Камеруне, Африка [48], через контакт с инфицированной кровью и биологическими жидкостями при разделке мяса диких животных. [49] Однако ВИЧ-1 фактически отсутствовал в Европе до 1980-х годов. [50] Таким образом, учитывая средний возраст примерно 1000 лет для аллеля CCR5-Δ32, можно установить, что ВИЧ-1 не оказывал давления отбора на человеческую популяцию достаточно долго, чтобы достичь нынешних частот. [45] Следовательно, другие патогены были предложены в качестве агентов положительной селекции на CCR5 Δ32, включая бубонную чуму ( Yersinia pestis ) иоспа ( Variola major ). Другие данные предполагают, что частота аллелей испытывала отрицательное давление отбора в результате патогенов, которые стали более широко распространенными во время римской экспансии. [51] Идея о том, что отрицательный отбор играет роль в низкой частоте аллеля, также подтверждается экспериментами с использованием мышей с нокаутом и вирусом гриппа A, которые продемонстрировали, что присутствие рецептора CCR5 важно для эффективного ответа на патоген. [52] [53]

Доказательства единственной мутации [ править ]

Несколько линий доказательств предполагают, что аллель Δ32 CCR5 эволюционировал только один раз. [45] Во-первых, CCR5 Δ32 имеет относительно высокую частоту в нескольких различных европейских популяциях, но сравнительно отсутствует в популяциях азиатских, ближневосточных и американских индейцев [36], предполагая, что единственная мутация произошла после расхождения европейцев от их африканских предков. [36] [37] [54] Во-вторых, анализ генетического сцепления показывает, что мутация происходит на однородном генетическом фоне, подразумевая, что наследование мутации произошло от общего предка. [46]Это было продемонстрировано путем демонстрации того, что аллель CCR5 Δ32 находится в сильном неравновесном сцеплении с высокополиморфными микросателлитами. Более 95% хромосом CCR5 Δ32 также несли аллель IRI3.1-0, а 88% несли аллель IRI3.2. Напротив, микросателлитные маркеры IRI3.1-0 и IRI3.2-0 были обнаружены только в 2 или 1,5% хромосом, несущих аллель CCR5 дикого типа. [46] Это свидетельство неравновесия по сцеплению поддерживает гипотезу о том, что большинство, если не все, аллели CCR5 Δ32 возникли в результате одного мутационного события. Наконец, аллель CCR5 Δ32 имеет уникальное географическое распределение, указывающее на единственное северное происхождение с последующей миграцией. Исследование, измеряющее частоты аллелей в 18 европейских популяциях, обнаружило градиент с севера на юг с самыми высокими частотами аллелей в финских иНаселение мордовии (16%), наименьшее на Сардинии (4%). [46]

Положительный выбор [ править ]

В отсутствие отбора одной мутации потребуется примерно 127 500 лет, чтобы она выросла до 10% популяционной частоты. [36] По оценкам, основанным на генетической рекомбинации и частоте мутаций, возраст аллеля составляет от 1000 до 2000 лет. Это несоответствие - признак положительного отбора.

Подсчитано, что ВИЧ-1 проник в популяцию людей в Африке в начале 1900-х годов; [48] однако о симптоматических инфекциях не сообщалось до 1980-х годов. Таким образом, эпидемия ВИЧ-1 еще слишком молода, чтобы быть источником положительного отбора, который привел к тому, что частота CCR5 Δ32 с нуля до 10% за 2000 лет. Стивенс и др. (1998), предполагают, что бубонная чума ( Yersinia pestis ) оказывала положительное селективное давление на CCR5 Δ32. [36] Эта гипотеза была основана на сроках и серьезности пандемии «черной смерти», в результате которой погибло 30% европейского населения всех возрастов в период с 1346 по 1352 год. [55]После Черной смерти были менее серьезные периодические эпидемии. В отдельных городах наблюдалась высокая смертность, но общая смертность в Европе составляла всего несколько процентов. [55] [56] [57] В 1655–1656 годах вторая пандемия, названная «Великой чумой», унесла жизни 15-20% населения Европы. [55] [58] [ сомнительно - обсудить ] Важно отметить, что эпидемии чумы носили прерывистый характер. Бубонная чума - это зоонозное заболевание, поражающее в первую очередь грызунов, распространяемое блохами и лишь изредка заражающее людей. [59] От человека к человеку не передается бубонная чума, хотя это может произойти при легочной чуме, которая поражает легкие. [60]Только при низкой плотности грызунов инфицированные блохи вынуждены питаться альтернативными хозяевами, такими как люди, и в этих обстоятельствах может возникнуть человеческая эпидемия. [59] Основываясь на популяционно-генетических моделях, Гальвани и Слаткин (2003) утверждают, что прерывистый характер эпидемий чумы не создавал достаточно сильной селективной силы, чтобы довести частоту аллелей CCR5 Δ32 до 10% в Европе. [35]

Чтобы проверить эту гипотезу, Гальвани и Слаткин (2003) смоделировали историческое давление отбора, вызванное чумой и оспой. [35] Чума была смоделирована в соответствии с историческими данными, [61] [62] в то время как возрастная смертность от оспы была определена на основе возрастного распределения захоронений оспы в Йорке (Англия) между 1770 и 1812 годами. [56] Оспа преимущественно поражает молодых, до репродуктивного возраста, поскольку они единственные не вакцинированные или умершие от перенесенной инфекции. Поскольку оспа преимущественно убивает представителей популяции до репродуктивного возраста, она создает более сильное избирательное давление, чем чума. [35]В отличие от чумы, оспа не имеет животного резервуара и передается только от человека к человеку. [63] [64] Авторы подсчитали, что если бы чума отбирала CCR5 Δ32, частота аллеля все равно была бы менее 1%, в то время как оспа оказывала селективную силу, достаточную для достижения 10%.

Гипотеза о том, что натуральная оспа оказывает положительный отбор на CCR5 Δ32, также является биологически правдоподобной, поскольку поксвирусы, такие как ВИЧ, проникают в лейкоциты с помощью хемокиновых рецепторов. [65] Напротив, Yersinia pestis - это бактерия с совершенно другой биологией.

Хотя европейцы - единственная группа, в которой есть субпопуляции с высокой частотой CCR5 Δ32, они не единственная популяция, которая была подвергнута селекции оспой, которая имела всемирное распространение до того, как была объявлена ​​искорененной в 1980 году. Самые ранние безошибочные описания оспы. оспа появилась в 5 веке нашей эры в Китае, в 7 веке нашей эры в Индии и Средиземноморье и в 10 веке нашей эры в Юго-Западной Азии. [64] Напротив, мутация CCR5 Δ 32 обнаруживается только в популяциях Европы, Западной Азии и Северной Африки. [66] Аномально высокая частота CCR5 Δ32 в этих популяциях, по-видимому, требует как уникального происхождения в Северной Европе, так и последующей селекции оспой.

Возможные затраты [ править ]

CCR5 Δ32 может быть полезным для хозяина при некоторых инфекциях (например, ВИЧ-1, возможно, оспой), но пагубным при других (например, клещевом энцефалите, вирусе Западного Нила). Будет ли функция CCR5 полезной или вредной в контексте данной инфекции, зависит от сложного взаимодействия между иммунной системой и патогеном.

В целом, исследования показывают, что мутация CCR5 Δ32 может играть пагубную роль в постинфекционных воспалительных процессах, которые могут повреждать ткани и создавать дальнейшую патологию. [67] Лучшее доказательство этой предполагаемой антагонистической плейотропии обнаружено при флавивирусных инфекциях. Как правило, многие вирусные инфекции протекают бессимптомно или вызывают лишь легкие симптомы у подавляющего большинства населения. Однако у некоторых незадачливых людей протекает особенно разрушительное клиническое течение, которое иначе необъяснимо, но, по-видимому, является генетически опосредованным. Было обнаружено, что пациенты, гомозиготные по CCR5 Δ32, имеют более высокий риск нейроинвазивной формы клещевого энцефалита (флавивирус). [68]Кроме того, функциональный CCR5 может потребоваться для предотвращения симптоматического заболевания после инфицирования вирусом Западного Нила , другим флавивирусом; CCR5 Δ32 был связан с ранним развитием симптомов и более выраженными клиническими проявлениями после заражения вирусом Западного Нила. [69]

Это открытие на людях подтвердило ранее наблюдаемый эксперимент на животной модели гомозиготности CCR5 Δ32. После заражения вирусом Западного Нила у мышей CCR5 Δ32 были заметно увеличены вирусные титры в центральной нервной системе и повышена смертность [70] по сравнению с мышами дикого типа, что позволяет предположить, что экспрессия CCR5 необходима для создания сильной защиты хозяина от Вирус Западного Нила.

Медицинские приложения [ править ]

Генетический подход с использованием интрател, которые блокируют экспрессию CCR5, был предложен в качестве лечения ВИЧ-1 инфицированных людей. [71] Когда Т-клетки были модифицированы так, что они больше не экспрессируют CCR5, были смешаны с немодифицированными Т-клетками, экспрессирующими CCR5, а затем заражены ВИЧ-1, модифицированные Т-клетки, которые не экспрессируют CCR5, в конечном итоге захватили культуру, поскольку ВИЧ-1 убивает немодифицированные Т-клетки. Этот же метод можно использовать in vivo для создания пула устойчивых к вирусам клеток у инфицированных людей. [71]

Эта гипотеза была проверена на пациенте со СПИДом, у которого также развился миелоидный лейкоз , и который лечился химиотерапией для подавления рака. Трансплантации костного мозга , содержащие стволовые клетки от совместимого донора затем была использованы для восстановления системы иммунитета. Однако трансплантат был выполнен от донора с 2 копиями гена мутации CCR5-Δ32. Через 600 дней пациент был здоров и имел неопределяемые уровни ВИЧ в крови, а также в исследованных тканях головного мозга и прямой кишки. [7] [72] Перед трансплантацией также были обнаружены низкие уровни ВИЧ X4 , который не использует рецептор CCR5. Однако после трансплантации этот тип ВИЧ также не был обнаружен.[7] Однако этот результат согласуется с наблюдением, что клетки, экспрессирующие вариантный белок CCR5-Δ32, лишенырецепторовCCR5 и CXCR4 на своей поверхности, тем самым обеспечивая устойчивость к широкому спектру вариантов ВИЧ, включая HIVX4. [73] Спустя более шести лет у пациента сохранилась устойчивость к ВИЧ, и было объявлено, что он излечился от ВИЧ-инфекции. [8]

Набор ВИЧ-положительных пациентов в клиническое испытание было начато в 2009 году, в котором клетки пациентов были генетически модифицированы нуклеазой цинкового пальца, чтобы нести признак CCR5-Δ32, а затем повторно введены в организм в качестве потенциального лечения ВИЧ. [74] [75] Результаты, представленные в 2014 году, были многообещающими. [11]

Вдохновленный первым человеком, который когда-либо вылечился от ВИЧ, пациентом из Берлина , StemCyte начал сотрудничество с банками пуповинной крови по всему миру для систематического скрининга образцов пуповинной крови на мутацию CCR5, начиная с 2011 года. [76] [77] [78]

В ноябре 2018 года Цзянькуй Хэ объявил, что отредактировал два человеческих эмбриона, чтобы попытаться отключить ген CCR5, который кодирует рецептор, который ВИЧ использует для проникновения в клетки. Он сказал, что девочки-близнецы, Лулу и Нана , родились несколькими неделями ранее, и что девочки все еще несут функциональные копии CCR5 вместе с отключенным CCR5 ( мозаицизм ), следовательно, они все еще уязвимы для ВИЧ. Работа была широко осуждена как неэтичная, опасная и преждевременная. [79] [80]

Дополнительная информация: Долгосрочный непрогрессор

См. Также [ править ]

  • Открытие и разработка антагонистов рецепторов CCR5
  • Ингибитор входа
  • ВИЧ-тропизм
  • Стивен Крон
  • Иммунитет к ВИЧ

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000160791 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079227 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ Jiao X, Nawab O, Patel T, Kossenkov AV, Halama N, Jaeger D, Pestell RG (октябрь 2019 г.). «Последние достижения, направленные на лечение рака CCR5 и его роль в иммуноонкологии» . Исследования рака . 79 (19): 4801–4807. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-19-1167 . PMC 6810651 . PMID 31292161 .  
  6. ↑ de Silva E, Stumpf MP (декабрь 2004 г.). «ВИЧ и аллель устойчивости к CCR5-Delta32» . Письма о микробиологии FEMS . 241 (1): 1–12. DOI : 10.1016 / j.femsle.2004.09.040 . PMID 15556703 . 
  7. ^ a b c Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E (февраль 2009 г.). «Долгосрочный контроль ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32 / Delta32». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (7): 692–8. DOI : 10.1056 / NEJMoa0802905 . PMID 19213682 . 
  8. ^ a b Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E, Schneider T (март 2011 г.). «Доказательства лечения ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32 / Δ32» . Кровь . 117 (10): 2791–9. DOI : 10.1182 / кровь-2010-09-309591 . PMID 21148083 . 
  9. ↑ Zhen A, Kitchen S (январь 2014 г.). «Генная терапия на основе стволовых клеток при ВИЧ-инфекции» . Вирусы . 6 (1): 1–12. DOI : 10,3390 / v6010001 . PMC 3917429 . PMID 24368413 .  
  10. Перейти ↑ Kay MA, Walker BD (март 2014 г.). «Инженерия клеточной устойчивости к ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 968–9. DOI : 10.1056 / NEJMe1400593 . PMID 24597871 . 
  11. ^ а б Тебас П., Штейн Д., Тан В.В., Фрэнк И., Ван С.К., Ли Дж. и др. (Март 2014 г.). «Редактирование генов CCR5 в аутологичных CD4 Т-клетках людей, инфицированных ВИЧ» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (10): 901–10. DOI : 10.1056 / NEJMoa1300662 . PMC 4084652 . PMID 24597865 .  
  12. ^ a b «CCR5 - хемокин (мотив CC) рецептор 5 (ген / псевдоген)» . Домашний справочник по генетике .
  13. ^ Самсон М, Лаббе О, Mollereau С, Vassart G, Парментир М (март 1996). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия нового гена рецептора CC-хемокина человека». Биохимия . 35 (11): 3362–7. DOI : 10.1021 / bi952950g . PMID 8639485 . 
  14. ^ a b Struyf S, Menten P, Lenaerts JP, Put W, D'Haese A, De Clercq E, Schols D, Proost P, Van Damme J (июль 2001 г.). «Различная связывающая способность природных изоформ LD78beta макрофагального воспалительного белка-1альфа с хемокиновыми рецепторами CC 1, 3 и 5 влияет на их активность против ВИЧ-1 и хемотаксические способности нейтрофилов и эозинофилов» . Европейский журнал иммунологии . 31 (7): 2170–8. DOI : 10.1002 / 1521-4141 (200107) 31: 7 <2170 :: АИД-IMMU2170> 3.0.CO; 2-Д . PMID 11449371 . 
  15. ^ Миякава Т, Obaru К, Маеда К., Харада S, Mitsuya H (февраль 2002 г.). «Идентификация аминокислотных остатков, критических для LD78beta, варианта макрофагального воспалительного белка-1альфа человека, связывания с CCR5 и ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 R5» . Журнал биологической химии . 277 (7): 4649–55. DOI : 10.1074 / jbc.M109198200 . PMID 11734558 . 
  16. ^ Slimani Н, Charnaux Н, Mbemba Е, Саффара л, Vassy R, Вита С, Gattegno л (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие RANTES с синдеканом-1 и синдеканом-4, экспрессируемым первичными макрофагами человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1617 (1-2): 80-8. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2003.09.006 . PMID 14637022 . 
  17. ^ Праудфет АЯ, Fritchley S, Borlat F, Шоу ДП, Vilbois Ж, Zwahlen С, Trkola А, D Маршантом, Клэпхемы PR - Уэллс Т.Н. (апрель 2001 г.). «Мотив BBXB в RANTES является основным сайтом связывания гепарина и контролирует селективность рецептора» . Журнал биологической химии . 276 (14): 10620–6. DOI : 10.1074 / jbc.M010867200 . PMID 11116158 . 
  18. ^ а б в г Веласко-Веласкес М., Цзяо X, Де Ла Фуэнте М., Пестелл Т.Г., Эртель А., Лисанти М.П., ​​Пестелл Р.Г. (август 2012 г.). «Антагонист CCR5 блокирует метастазирование базальных клеток рака молочной железы» . Исследования рака . 72 (15): 3839–50. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-3917 . PMID 22637726 . 
  19. ^ a b c Sicoli D, Jiao X, Ju X, Velasco-Velazquez M, Ertel A, Addya S, Li Z, Andò S, Fatatis A, Paudyal B, Cristofanilli M, Thakur ML, Lisanti MP, Pestell RG (декабрь 2014 г.) ). «Антагонисты рецептора CCR5 блокируют метастазирование в кость линий метастатических клеток рака предстательной железы, трансформированных онкогеном v-Src» . Исследования рака . 74 (23): 7103–14. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0612 . PMC 4294544 . PMID 25452256 .  
  20. ^ Веласко-Веласкес M, Xolalpa W, Pestell RG (ноябрь 2014). «CCL5 / CCR5 при раке груди». Эксперт считает, что цели . 18 (11): 1265–75. DOI : 10.1517 / 14728222.2014.949238 . PMID 25256399 . S2CID 7976259 .  
  21. ^ Цзяо X, Веласко-Веласкес MA, Ван М, Ли Z, Руи H, Пек AR, Коркола JE, Чен X, Сюй S, DuHadaway JB, Герреро-Родригес S, Addya S, Sicoli D, Mu Z, Zhang G, Стаки А., Чжан Х, Кристофанилли М., Фататис А., Грей Дж. У., Чжун Дж. Ф., Прендергаст Г. К., Пестелл Р. Г. (апрель 2018 г.). «CCR5 управляет восстановлением повреждений ДНК и увеличением стволовых клеток рака груди» . Cancer Res . 78 (7): 1657–71. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-0915 . PMC 6331183 . PMID 29358169 .  
  22. ^ Barmania F, перец MS (2013). «CC-хемокиновый рецептор пятого типа (CCR5): новая мишень для борьбы с ВИЧ-инфекцией» . Прикладная и трансляционная геномика . 2 (а): 3–16. DOI : 10.1016 / j.atg.2013.05.004 . PMC 5133339 . PMID 27942440 .  
  23. ^ a b c d e Мерфи PM (февраль 2001 г.). «Вирусная эксплуатация и подрыв иммунной системы посредством мимикрии хемокинов». Иммунология природы . 2 (2): 116–22. DOI : 10.1038 / 84214 . PMID 11175803 . S2CID 29364407 .  
  24. ^ Б с д Alkhatib G (март 2009). «Биология CCR5 и CXCR4» . Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 4 (2): 96–103. DOI : 10.1097 / COH.0b013e328324bbec . PMC 2718543 . PMID 19339947 .  
  25. ^ a b c d «Ингибиторы CCR5 и ВИЧ» .
  26. ^ Андерсон Дж, Akkina Р (сентябрь 2007). «Полный нокдаун CCR5 с помощью siRNA, экспрессируемых лентивирусным вектором, и защита трансгенных макрофагов от ВИЧ-1 инфекции» . Генная терапия . 14 (17): 1287–97. DOI : 10.1038 / sj.gt.3302958 . PMID 17597795 . 
  27. ^ a b c Либерман-Блюм SS, Fung HB, Bandres JC (июль 2008 г.). «Маравирок: антагонист рецептора CCR5 для лечения инфекции ВИЧ-1». Клиническая терапия . 30 (7): 1228–50. DOI : 10.1016 / s0149-2918 (08) 80048-3 . PMID 18691983 . 
  28. ^ Nazari R, S Joshi (август 2008). «CCR5 как мишень для генной терапии ВИЧ-1». Современная генная терапия . 8 (4): 264–72. DOI : 10.2174 / 156652308785160674 . PMID 18691022 . 
  29. ^ "Понимание генетики" . Технический музей инноваций, Сан-Хосе, Калифорния.
  30. ^ Тэйлор Б.М., Foulke JS, Flinko R, Хередиа А, DeVico А, Рейц М (июнь 2008). «Изменение gp41 вируса иммунодефицита человека приводит к снижению зависимости CCR5 и независимости от CD4» . Журнал вирусологии . 82 (11): 5460–71. DOI : 10,1128 / JVI.01049-07 . PMC 2395218 . PMID 18353949 .  
  31. ^ Франкенбергер С, D Рабе, Bainer R, Sankarasharma D, Chada К, Т Крауц, Гилад Y, Беккер л, Рознер MR (октябрь 2015 г.). «Подавители метастазов регулируют микросреду опухоли путем блокирования рекрутирования прометастатических макрофагов, связанных с опухолью» . Cancer Res . 75 (19): 4063–73. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3394 . PMC 4592465 . PMID 26238785 .  
  32. ^ Халама Н, Цёрниг I, Бертель А, Калерт C, Клупп Ф, Суарес-Кармона М, Сюттерлин Т, Бренд К, Краусс J, Ласичка Ф, Лерхл Т, Люкнер-Минден С, Ульрих А, Кох М, Вайц Дж, Schneider M, Buechler MW, Zitvogel L, Herrmann T, Benner A, Kunz C, Luecke S, Springfeld C, Grabe N, Falk CS, Jaeger D (апрель 2016 г.). «Использование опухолевых иммунных клеток при метастазах колоректального рака может быть эффективно направлено с помощью терапии против CCR5 у больных раком» . Раковая клетка . 29 (4): 587–601. DOI : 10.1016 / j.ccell.2016.03.005 . PMID 27070705 . 
  33. ^ a b «Препарат от ВИЧ может улучшить восстановление после инсульта» . ScienceMag . 2019-02-21 . Проверено 22 февраля 2019 .
  34. ^ Joy MT, Assayag EB, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M, Abduljawad N, Kliper E, Korczyn AD, Thareja NS, Kesner EL, Zhou M, Huang S, Silva TK, Katz N, Борнштейн Н.М., Сильва А.Дж., Шохами Э., Кармайкл СТ (21.02.2019). «CCR5 - терапевтическая цель для восстановления после инсульта и травмы головного мозга» . Cell . 176 (5): 1143–1157. DOI : 10.1016 / j.cell.2019.01.044 . PMC 7259116 . PMID 30794775 .  
  35. ^ a b c d Гальвани А.П., Слаткин М. (декабрь 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторических факторов селективного давления на аллель устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15276–9. Bibcode : 2003PNAS..10015276G . DOI : 10.1073 / pnas.2435085100 . PMC 299980 . PMID 14645720 .  
  36. ^ Б с д е е Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB, Шин HD, Smith МВт, Carrington М., и др. (Июнь 1998 г.). «Определение происхождения аллеля устойчивости к СПИДу CCR5-Delta32 по слиянию гаплотипов» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1507–15. DOI : 10.1086 / 301867 . PMC 1377146 . PMID 9585595 .  
  37. ^ a b c Дин М., Кэррингтон М., Винклер С., Хаттли Г.А., Смит М.В., Алликметс Р. и др. (Сентябрь 1996 г.). «Генетическое ограничение инфекции ВИЧ-1 и прогрессирование СПИДа посредством делеционного аллеля структурного гена CKR5. Исследование роста и развития гемофилии, Многоцентровое когортное исследование СПИДа, Многоцентровое когортное исследование гемофилии, городская когорта Сан-Франциско, ЖИВОЕ исследование» . Наука . 273 (5283): 1856–62. Bibcode : 1996Sci ... 273.1856D . DOI : 10.1126 / science.273.5283.1856 . PMID 8791590 . S2CID 21160580 .  
  38. ^ Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, Saragosti S, Lapoumeroulie C, Cognaux J, Forceille C, Muyldermans G, Verhofstede C, Burtonboy G, Georges M, Imai T, Rana S, Yi Y, Смит Р.Дж., Коллман Р.Г., Домс Р.В., Вассарт Дж., Парментье М. (август 1996 г.). «Устойчивость к ВИЧ-1 инфекции у людей европеоидной расы, несущих мутантные аллели гена хемокинового рецептора CCR-5». Природа . 382 (6593): 722–5. Bibcode : 1996Natur.382..722S . DOI : 10.1038 / 382722a0 . PMID 8751444 . S2CID 4370818 .  
  39. ^ a b c Лю Р., Пакстон В.А., Чхве С., Серадини Д., Мартин С.Р., Хорук Р., Макдональд М.Э., Стулманн Н., Куп Р.А., Ландау Н.Р. (август 1996 г.). «Гомозиготный дефект корецептора ВИЧ-1 объясняет устойчивость некоторых многократно подвергавшихся воздействию людей к инфекции ВИЧ-1». Cell . 86 (3): 367–77. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80110-5 . PMID 8756719 . S2CID 16965624 .  
  40. ^ Benkirane M, Джин DY, Chun РФ, Koup Р.А., Jeang KT (декабрь 1997). «Механизм трансдоминантного ингибирования CCR5-опосредованной инфекции ВИЧ-1 с помощью ccr5delta32» . Журнал биологической химии . 272 (49): 30603–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.49.30603 . PMID 9388191 . 
  41. ^ Майкл Н.Л., Луи Л.Г., Рорбо А.Л., Шульц К.А., Дайхофф Д.Е., Ван CE, Шеппард Х.В. (октябрь 1997 г.). «Роль полиморфизмов CCR5 и CCR2 в передаче ВИЧ-1 и прогрессировании заболевания». Природная медицина . 3 (10): 1160–2. DOI : 10.1038 / nm1097-1160 . PMID 9334732 . S2CID 23196048 .  
  42. ^ Laurichesse JJ, Персоз A, Теодора I, Rouzioux C, Delfraissy JF, Meyer L (май 2007). «Улучшенный вирусологический ответ на высокоактивную антиретровирусную терапию у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с делецией CCR5 Delta32» . Медицина ВИЧ . 8 (4): 213–9. DOI : 10.1111 / j.1468-1293.2007.00455.x . PMID 17461848 . S2CID 24900064 .  
  43. ^ «У китайских близнецов CRISPR, возможно, был непреднамеренно улучшен мозг» . Обзор технологий . Проверено 22 февраля 2019 .
  44. ↑ Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu S, Cai Y, Nagaoka Y, Sehgal M, Cai DJ, Lee YS, Fox K, Silva AJ (2016-12-20). «CCR5 является супрессором корковой пластичности, обучения и памяти гиппокампа» . eLife . 5 . DOI : 10.7554 / eLife.20985 . PMC 5213777 . PMID 27996938 .  
  45. ^ a b c d Galvani AP, Novembre J (февраль 2005 г.). «Эволюционная история мутации устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta32». Микробы и инфекции / Институт Пастера . 7 (2): 302–9. DOI : 10.1016 / j.micinf.2004.12.006 . PMID 15715976 . 
  46. ^ a b c d e Libert F, Cochaux P, Beckman G, Samson M, Axsenova M, Cao A, et al. (Март 1998 г.). «Мутация deltaccr5, обеспечивающая защиту от ВИЧ-1 в кавказских популяциях, имеет единственное недавнее происхождение в Северо-Восточной Европе» . Молекулярная генетика человека . 7 (3): 399–406. DOI : 10.1093 / HMG / 7.3.399 . PMID 9466996 . 
  47. ^ а б Лукотт G (2001). «Распространение делеции 32 пары оснований гена CCR5 в Западной Европе. Гипотеза о возможном распространении мутации викингами в исторические времена». Иммунология человека . 62 (9): 933–6. DOI : 10.1016 / S0198-8859 (01) 00292-0 . PMID 11543895 . 
  48. ^ a b Кил Б.Ф., Ван Хеуверсвин Ф., Ли И, Бейлс Э, Такехиса Дж., Сантьяго М.Л., Биболлет-Руш Ф, Чен Й, Уэйн Л.В., Лиежуа Ф., Лоул С. , Sharp PM, Shaw GM, Peeters M, Hahn BH (июль 2006 г.). «Шимпанзе - резервуары пандемического и непандемического ВИЧ-1» . Наука . 313 (5786): 523–6. Bibcode : 2006Sci ... 313..523K . DOI : 10.1126 / science.1126531 . PMC 2442710 . PMID 16728595 .  
  49. ^ Hahn BH, Shaw GM, De Cock К.М., Sharp PM (январь 2000). «СПИД как зооноз: последствия для науки и здравоохранения». Наука . 287 (5453): 607–14. Bibcode : 2000Sci ... 287..607H . DOI : 10.1126 / science.287.5453.607 . PMID 10649986 . 
  50. ^ Матич С. «ВИЧ / СПИД в Европе: переход от смертного приговора к ведению хронических заболеваний» (PDF) . Всемирная организация здоровья.
  51. ^ Фор E, Royer-Carenzi M (2008). «Формируется ли европейское пространственное распределение аллеля CCR5-Δ32, устойчивого к ВИЧ-1, в результате распада патоценоза из-за исторической римской экспансии?». Инфекция, генетика и эволюция . 8 (6): 864–874. DOI : 10.1016 / j.meegid.2008.08.007 . PMID 18790087 . 
  52. ^ Доусон ТС, Бек М.А., Kuziel штат Вашингтон, Хендерсон F, Маэд N (2000). «Противоположные эффекты дефицита CCR5 и CCR2 в воспалительном ответе легких на вирус гриппа А» . Американский журнал патологии . 156 (6): 1951–1959. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65068-7 . PMC 1850091 . PMID 10854218 .  
  53. ^ Escosteguy Варгас A, G Cechim, Ferraz Correa J, Gomes PA, де Соуза Маседо G, де Медейрус RM и др. (2009). «Плюсы и минусы отсутствующего хемокинового рецептора - Комментарии к теме« Формировано ли европейское пространственное распределение аллеля CCR5-Δ32, устойчивого к ВИЧ-1, в результате разрушения патоценоза из-за исторической римской экспансии? »Эрика Фор и Мануэлы Ройер. -Карензи (2008) ». Инфекция, генетика и эволюция . 9 (4): 387–389. DOI : 10.1016 / j.meegid.2009.01.001 . PMID 19472441 . 
  54. ↑ O'Brien SJ, Dean M (сентябрь 1997 г.). «В поисках генов устойчивости к СПИДу». Scientific American . 277 (3): 44–51. Bibcode : 1997SciAm.277c..44O . DOI : 10.1038 / Scientificamerican0997-44 . PMID 9274039 . 
  55. ^ a b c McEvedy C (февраль 1988 г.). «Бубонная чума». Scientific American . 258 (2): 118–23. Bibcode : 1988SciAm.258b.118M . DOI : 10.1038 / Scientificamerican0288-118 . PMID 3055286 . 
  56. ^ a b Галера C (1998). Демография ранних современных городов: Йорк в шестнадцатом и семнадцатом веках . Лондон: Макмиллан.
  57. Перейти ↑ Hatcher J (1977). Чума, население и английская экономика 1348-1530 гг . Лондон: Макмиллан.
  58. Перейти ↑ Gottfried R (1983). Черная смерть: природные и человеческие катастрофы в средневековой Европе . Нью-Йорк: Свободная пресса.
  59. ^ a b Килинг MJ, Гиллиган Калифорния (ноябрь 2000 г.). «Бубонная чума: метапопуляционная модель зооноза» . Труды Королевского общества B: биологические науки . 267 (1458): 2219–30. DOI : 10.1098 / rspb.2000.1272 . PMC 1690796 . PMID 11413636 .  
  60. Перейти ↑ Appleby AB (1980). «Исчезновение чумы: непрекращающаяся загадка». Обзор экономической истории . 33 (2): 161–73. DOI : 10.2307 / 2595837 . JSTOR 2595837 . PMID 11614424 .  
  61. ^ Рассел Дж (1948). Британское средневековое население . Альбукерке: Издательство Университета Нью-Мексико.
  62. ^ Twigg G (1984). Черная смерть: биологическая переоценка . Лондон: Батсфод.
  63. Перейти ↑ Chapin C (1913). «Различия в типах инфекционных заболеваний, как показывает история оспы в Соединенных Штатах, 1815-1912 гг.» . J Infect Dis . 13 (2): 171–196. DOI : 10.1093 / infdis / 13.2.171 .
  64. ^ а б Феннер Ф (1998). Историческая виньетка: жизнь с поксвирусами и издателями . Достижения в вирусных исследованиях . 51 . С. 1–33. DOI : 10.1016 / S0065-3527 (08) 60782-4 . ISBN 9780120398515. PMID  9891584 .
  65. ^ Лалани А.С., Мастера Дж, Цзэн Вт, Барретт Дж, Pannu R, Эверетт Н, Арендт CW, Макфэдден G (декабрь 1999). «Использование хемокиновых рецепторов поксвирусами». Наука . 286 (5446): 1968–71. DOI : 10.1126 / science.286.5446.1968 . PMID 10583963 . 
  66. ^ Novembre J, Гальвани А. П., Слаткин M (ноябрь 2005). «Географическое распространение аллеля устойчивости к ВИЧ CCR5 Delta32» . PLOS Биология . 3 (11): e339. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0030339 . PMC 1255740 . PMID 16216086 .  
  67. ↑ Klein RS (январь 2008 г.). «Движущаяся цель: множественные роли CCR5 в инфекционных заболеваниях» . Журнал инфекционных болезней . 197 (2): 183–6. DOI : 10.1086 / 524692 . PMID 18179384 . 
  68. ^ Kindberg Е, Mickiene А, Ах С, Akerlind В, Vene S, Линдквист л, Лундквист А, Свенсон л (январь 2008). «Делеция в гене хемокинового рецептора 5 (CCR5) связана с клещевым энцефалитом» . Журнал инфекционных болезней . 197 (2): 266–9. DOI : 10.1086 / 524709 . PMID 18179389 . 
  69. ↑ Lim JK, Louie CY, Glaser C, Jean C, Johnson B, Johnson H, McDermott DH, Murphy PM (январь 2008 г.). «Генетический дефицит хемокинового рецептора CCR5 является сильным фактором риска симптоматической инфекции вируса Западного Нила: метаанализ 4 когорт эпидемии в США» . Журнал инфекционных болезней . 197 (2): 262–5. DOI : 10.1086 / 524691 . PMID 18179388 . 
  70. ↑ Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM (октябрь 2005 г.). «Хемокиновый рецептор CCR5 способствует переносу лейкоцитов в мозг и выживанию при вирусной инфекции Западного Нила» . Журнал экспериментальной медицины . 202 (8): 1087–98. DOI : 10,1084 / jem.20042530 . PMC 2213214 . PMID 16230476 .  
  71. ^ a b Steinberger P, Andris-Widhopf J, Bühler B, Torbett BE, Barbas CF (январь 2000 г.). «Функциональная делеция рецептора CCR5 посредством внутриклеточной иммунизации дает клетки, устойчивые к CCR5-зависимой ВИЧ-1 инфекции и слиянию клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (2): 805–10. Bibcode : 2000PNAS ... 97..805S . DOI : 10.1073 / pnas.97.2.805 . PMC 15412 . PMID 10639161 .  
  72. ^ Schoofs M (2008-11-07). «Врач, мутация и потенциальное лекарство от СПИДа» . The Wall Street Journal . Проверено 15 декабря 2010 .
  73. ^ Агроэл л, Л Х, Qingwen Дж, VanHorn-Али Z, Николеска И.В., Макдермотт DH, Мерфи PM, Alkhatib G (март 2004). «Роль белка CCR5Delta32 в устойчивости к R5, R5X4 и X4 вирусу иммунодефицита человека типа 1 в первичных CD4 + клетках» . Журнал вирусологии . 78 (5): 2277–87. DOI : 10,1128 / JVI.78.5.2277-2287.2004 . PMC 369216 . PMID 14963124 .  
  74. ^ "Аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные в гене CCR5 нуклеазами цинкового пальца SB-728 для ВИЧ (цинковый палец)" . Национальные институты здоровья США. 2009-12-09 . Проверено 30 декабря 2009 .
  75. ↑ Wade N (28 декабря 2009 г.). «Цинковые пальцы могут быть ключом к возрождению генной терапии» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 30 декабря 2009 .
  76. ^ Corbyn Z (июль 2012). «Запущен план по поиску лекарства от ВИЧ». Ланцет . 380 (9838): 203–4. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (12) 61199-4 . PMID 22826833 . S2CID 34773481 .  
  77. ^ Гонсалес G, Парк S, Chen D, Armitage S, Shpall E, Behringer R (сентябрь 2011). «Идентификация и частота CCR5Δ32 / Δ32 ВИЧ-устойчивых единиц пуповинной крови из больниц Хьюстона» . Медицина ВИЧ . 12 (8): 481–6. DOI : 10.1111 / j.1468-1293.2010.00911.x . PMC 4021858 . PMID 21375684 .  
  78. ↑ Petz LD, Burnett JC, Li H, Li S, Tonai R, Bakalinskaya M, Shpall EJ, Armitage S, Kurtzberg J, Regan DM, Clark P, Querol S, Gutman JA, Spellman SR, Gragert L, Rossi JJ (2015 ). «Прогресс в лечении ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации гемопоэтических клеток» . Стволовые клетки и клонирование: достижения и приложения . 8 : 109–16. DOI : 10,2147 / SCCAA.S56050 . PMC 4524463 . PMID 26251620 .  
  79. ↑ Begley S (28 ноября 2018 г.). «На фоне шумихи китайский ученый защищает создание генно-отредактированных младенцев» . СТАТ .
  80. ^ Collins FS (2018-11-28). "Заявление китайского исследователя о первых младенцах, отредактированных генами" . Национальные институты здоровья (NIH) . Министерство здравоохранения и социальных служб США.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Уилкинсон Д. (сентябрь 1996 г.). «Кофакторы предоставляют ключи входа. ВИЧ-1». Текущая биология . 6 (9): 1051–3. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID  8805353 . S2CID  18710567 .
  • Бродер CC, Димитров Д.С. (1996). «ВИЧ и рецепторы трансмембранного домена 7» . Патобиология . 64 (4): 171–9. DOI : 10.1159 / 000164032 . PMID  9031325 .
  • Чоу Х, Мартин К.А., Фарзан М., Содроски Дж., Джерард Н.П., Джерард С. (июнь 1998 г.). «Структурные взаимодействия между хемокиновыми рецепторами, gp120 Env и CD4». Семинары по иммунологии . 10 (3): 249–57. DOI : 10.1006 / smim.1998.0127 . PMID  9653051 .
  • Шеппард Х.В., Селум С., Майкл Н.Л., О'Брайен С., Дин М., Кэррингтон М., Дондеро Д., Бухбиндер С.П. (март 2002 г.). «Инфекция ВИЧ-1 у лиц с генотипом CCR5-Delta32 / Delta32: приобретение вируса, индуцирующего синцитий, при сероконверсии». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 29 (3): 307–13. DOI : 10.1097 / 00042560-200203010-00013 . PMID  11873082 .
  • Фридман Б.Д., Лю QH, Дель Корно М., Коллман Р.Г. (2003). «Передача сигналов, опосредованная хемокиновым рецептором gp120 ВИЧ-1 в макрофагах человека». Иммунологические исследования . 27 (2–3): 261–76. DOI : 10.1385 / IR: 27: 2-3: 261 . PMID  12857973 . S2CID  32006625 .
  • Esté JA (сентябрь 2003 г.). «Попадание вирусов в качестве мишени для интервенции против ВИЧ». Современная лекарственная химия . 10 (17): 1617–32. DOI : 10.2174 / 0929867033457098 . PMID  12871111 .
  • Галло С.А., Финнеган С.М., Виард М., Равив Ю., Димитров А., Рават С.С., Пури А., Дурелл С., Блюменталь Р. (июль 2003 г.). «Опосредованная Env реакция слияния ВИЧ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 36–50. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID  12873764 .
  • Зайцева М., Педен К., Голдинг Х (июль 2003 г.). «Корецепторы ВИЧ: роль структуры, посттрансляционных модификаций и интернализации в слиянии вирусных клеток и в качестве мишеней для ингибиторов входа». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 51–61. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID  12873765 .
  • Ли К., Лю К.Х., Томкович Б., Йи Ю., Фридман Б.Д., Коллман Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Активация макрофагов посредством CCR5- и CXCR4-опосредованных сигнальных путей, вызванных gp120» . Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 676–82. DOI : 10,1189 / jlb.0503206 . PMID  12960231 . S2CID  11362623 .
  • Йи Й, Ли К., Лю К. Х., Фридман Б. Д., Коллман Р. Г. (2004). «Использование рецептора хемокина и передача сигналов макрофагов вирусом иммунодефицита человека типа 1 gp120: значение для нейропатогенеза». Журнал нейровирологии . 10 (Дополнение 1): 91–6. DOI : 10.1080 / 753312758 . PMID  14982745 . S2CID  9065929 .
  • Зайберт С., Сакмар Т.П. (2004). «Низкомолекулярные антагонисты CCR5 и CXCR4: новый многообещающий класс препаратов против ВИЧ-1». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (17): 2041–62. DOI : 10,2174 / 1381612043384312 . PMID  15279544 .
  • Катлер Ч.В., Джотвани Р. (2006). "Экспрессия в слизистой оболочке полости рта рецепторов, корецепторов и альфа-дефенсинов ВИЧ-1: таблица устойчивости или восприимчивости к ВИЧ-инфекции?" . Достижения в стоматологических исследованиях . 19 (1): 49–51. DOI : 10.1177 / 154407370601900110 . PMC  3750741 . PMID  16672549 .
  • Ajuebor MN, Кэри JA, Swain MG (август 2006 г.). "CCR5 при Т-клеточных заболеваниях печени: что происходит?" . Журнал иммунологии . 177 (4): 2039–45. DOI : 10.4049 / jimmunol.177.4.2039 . PMID  16887960 .
  • Липп М, Мюллер Г (2003). «Формирование адаптивного иммунитета: влияние CCR7 и CXCR5 на трафик лимфоцитов». Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 87 : 90–101. PMID  16888899 .
  • Балистрери ЧР, Карузо С., Гримальди М.П., ​​Листи Ф, Васто С., Орландо В., Кампанья А.М., Лио Д., Кандоре Дж. (Апрель 2007 г.). «Рецептор CCR5: биологические и генетические последствия при возрастных заболеваниях». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1100 (1): 162–72. Bibcode : 2007NYASA1100..162B . DOI : 10.1196 / анналы.1395.014 . PMID  17460174 . S2CID  8437349 .
  • Madsen HO, Poulsen K, Dahl O, Clark BF, Hjorth JP (март 1990 г.). «Ретропсевдогены составляют основную часть семейства генов альфа фактора удлинения 1 человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (6): 1513–6. DOI : 10.1093 / NAR / 18.6.1513 . PMC  330519 . PMID  2183196 .
  • Уэцуки Т., Наито А., Нагата С., Казиро Ю. (апрель 1989 г.). «Выделение и характеристика человеческого хромосомного гена фактора удлинения полипептидной цепи-1 альфа». Журнал биологической химии . 264 (10): 5791–8. PMID  2564392 .
  • Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (август 1989 г.). «Мышиный фактор элонгации 1 альфа (EF-1 альфа) посттрансляционно модифицирован новыми амидно-связанными этаноламин-фосфоглицериновыми фрагментами. Добавление этаноламин-фосфоглицерина к специфическим остаткам глутаминовой кислоты на EF-1 альфа». Журнал биологической химии . 264 (24): 14334–41. PMID  2569467 .
  • Энн Д.К., Ву М.М., Хуанг Т., Карлсон Д.М., Ву Р. (март 1988 г.). «Регулируемая ретинолом экспрессия гена в трахеобронхиальных эпителиальных клетках человека. Повышенная экспрессия фактора элонгации EF-1 альфа». Журнал биологической химии . 263 (8): 3546–9. PMID  3346208 .
  • Brands JH, Maassen JA, van Hemert FJ, Amons R, Möller W. (февраль 1986 г.). «Первичная структура альфа-субъединицы фактора удлинения человека 1. Структурные аспекты сайтов связывания гуанин-нуклеотидов» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 155 (1): 167–71. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09472.x . PMID  3512269 .

Внешние ссылки [ править ]

  • CCR5 - Хемокиновый рецептор 5 с мотивом CC (ген / псевдоген) - Homo sapiens (человек) Информация из базы данных NCBI Gene
  • Кристаллическая структура рецептора хемокина CCR5 Вращаемое масштабируемое трехмерное изображение с сайта rcsb.org
  • Видео и текст из документального фильма PBS об открытии CCR5
  • «Хемокиновые рецепторы: CCR5» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Литература HuGENavigator по ВИЧ-инфекциям и CCR5 от CDC - (обратите внимание, авторы не могут быть сотрудниками CDC, и на странице нет уведомления об общественном достоянии, поэтому нельзя считать, что это общественное достояние )
  • Компания Schering-Plough начинает фазу III исследований CCR5-викривирока у леченных ВИЧ-инфицированных пациентов .
  • HIVcoPred Сервер для прогнозирования использования корецепторов ВИЧ (CCR5). PLoS ONE 8 (4): e61437
  • Расположение генома человека CCR5 и страница сведений о гене CCR5 в браузере генома UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P51681 (CC хемокиновый рецептор типа 5) в PDBe-KB .