Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сочетание двух аминокислот в растворе. Незащищенный амин одного реагирует с незащищенной группой карбоновой кислоты другого с образованием пептидной связи . В этом примере вторая реакционная группа (амин / кислота) в каждом из исходных материалов несет защитную группу .

В области органической химии , синтез пептидов является получение пептидов , соединений , в которых множественные аминокислоты , которые связаны с помощью амидных связей, также известный как пептидных связей . Пептиды химически синтезируются путем реакции конденсации карбоксильной группы одной аминокислоты с аминогруппой другой. Стратегии защитных групп обычно необходимы для предотвращения нежелательных побочных реакций с различными боковыми цепями аминокислот. [1] Химический синтез пептидов чаще всего начинается с карбоксильного конца пептида (С-конец) и продолжается к аминоконцу (N-конец). [2] Биосинтез белков (длинных пептидов) в живых организмах происходит в обратном направлении.

Химический синтез пептидов можно проводить с использованием классических методов растворной фазы, хотя в большинстве исследований и разработок они были заменены твердофазными методами (см. Ниже). [3] Однако синтез в фазе раствора сохраняет свою полезность в крупномасштабном производстве пептидов для промышленных целей.

Химический синтез облегчает производство пептидов, которые трудно экспрессируются в бактериях, включение неприродных аминокислот, модификацию пептидного / белкового остова и синтез D-белков, которые состоят из D-аминокислот .

Твердофазный синтез [ править ]

Установленный метод производства синтетических пептидов в лаборатории известен как твердофазный пептидный синтез (SPPS). [2] Разработанный Робертом Брюсом Меррифилдом , [4] [5] SPPS позволяет быстро собирать пептидную цепь посредством последовательных реакций производных аминокислот на нерастворимом пористом носителе.

Твердая подложка состоит из небольших шариков полимерной смолы, функционализированных реакционноспособными группами (такими как аминогруппы или гидроксильные группы), которые связаны с образующейся пептидной цепью. [2] Поскольку пептид остается ковалентно прикрепленным к подложке на протяжении всего синтеза, избыток реагентов и побочных продуктов можно удалить промыванием и фильтрацией. Этот подход позволяет избежать сравнительно трудоемкого выделения пептида-продукта из раствора после каждой стадии реакции, которое может потребоваться при использовании обычного синтеза в фазе раствора.

Каждая аминокислота, которая должна быть связана с N-концом пептидной цепи, должна быть защищена на ее N-конце и боковой цепи с использованием соответствующих защитных групп, таких как Boc (кислотолабильная) или Fmoc (лабильная по основанию), в зависимости от боковой цепи и используемая стратегия защиты (см. ниже). [1]

Общая процедура SPPS представляет собой один из повторяющихся циклов альтернативных реакций снятия защиты с N-конца и связывания. Смолу можно промывать между каждым этапом. [2] Сначала со смолой связывается аминокислота. Затем с амина снимают защиту и затем связывают со свободной кислотой второй аминокислоты. Этот цикл повторяется до тех пор, пока желаемая последовательность не будет синтезирована. Циклы SPPS могут также включать этапы кэппинга, которые блокируют реакцию концов непрореагировавших аминокислот. В конце синтеза неочищенный пептид отщепляется от твердой подложки с одновременным удалением всех защитных групп с использованием реагента сильных кислот, таких как трифторуксусная кислота или нуклеофил. [2]Неочищенный пептид может быть осажден из неполярного растворителя, такого как диэтиловый эфир, для удаления органических растворимых побочных продуктов. Неочищенный пептид можно очистить с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ . [6] Процесс очистки, особенно более длинных пептидов, может быть трудным, потому что необходимо удалить небольшие количества нескольких побочных продуктов, которые очень похожи на продукт. По этой причине так называемые процессы непрерывной хроматографии, такие как MCSGP , все чаще используются в коммерческих целях для максимального увеличения выхода без ущерба для уровней чистоты. [7]

SPPS ограничен выходом реакции , и обычно пептиды и белки в диапазоне 70 аминокислот расширяют пределы синтетической доступности. [2] Синтетическая сложность также зависит от последовательности; обычно последовательности, склонные к агрегации, такие как амилоиды [8] , получить сложно. Доступ к более длинным длинам можно получить, используя подходы лигирования, такие как нативное химическое лигирование , при котором два более коротких синтетических пептида с полностью снятой защитой могут быть объединены в раствор.

Реагенты для связывания пептидов [ править ]

Важной особенностью, которая сделала возможным широкое применение SPPS, является получение чрезвычайно высоких выходов на стадии связывания. [2] Требуются высокоэффективные условия образования амидной связи. [9] [10] [11] и добавление избытка каждой аминокислоты (от 2 до 10 раз). Минимизация рацемизации аминокислот во время связывания также имеет жизненно важное значение для предотвращения эпимеризации в конечном пептидном продукте.

Образование амидной связи между амином и карбоновой кислотой происходит медленно , и для этого обычно требуются «связывающие реагенты» или «активаторы». Существует широкий спектр реагентов сочетания, отчасти из-за их различной эффективности для конкретных сочетаний [12] [13], многие из этих реагентов коммерчески доступны.

Карбодиимид [ править ]

Образование амидной связи с использованием DIC / HOBt. [11]

Карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) и диизопропилкарбодиимид (DIC), часто используются для образования амидной связи. [11] Реакция протекает через образование высокореакционноспособной O- ацилизо- мочевины . Этот реакционноспособный промежуточный продукт подвергается атаке пептидного N-концевого амина, образуя пептидную связь. Формирование O -acyliso мочевины протекает наиболее быстро в неполярных растворителях , таких как дихлорметан. [14]

DIC особенно полезен для SPPS, поскольку в жидком виде он легко распределяется, а побочный продукт мочевины легко вымывается. Напротив, родственный карбодиимид 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC) часто используется для связывания пептидов в фазе раствора, поскольку его побочный продукт мочевина может быть удален промыванием во время водной обработки . [11]

HOBt
HOAt
Соседний групповой эффект HOAt

Активация карбодиимида открывает возможность рацемизации активированной аминокислоты. [11] Рацемизацию можно обойти с помощью добавок, «подавляющих рацемизацию», таких как триазолы, 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол (HOAt). Эти реагенты атакуют промежуточное соединение O- ацилизомочевины с образованием активного сложного эфира , который впоследствии вступает в реакцию с пептидом с образованием желаемой пептидной связи. [15] Этил cyanohydroxyiminoacetate (Oxyma), добавка для карбодиимида связи, действует в качестве альтернативы HOAt. [16]

Соли аминия / урония и фосфония [ править ]

Пептидные связующие реагенты на основе урония

Некоторые связывающие реагенты полностью исключают карбодиимид и включают фрагмент HOAt / HOBt в виде аминий / урониевой или фосфониевой соли ненуклеофильного аниона ( тетрафторборат или гексафторфосфат ). [10] Примеры аминий / урониевых реагентов включают HATU (HOAt), HBTU / TBTU (HOBt) и HCTU (6-ClHOBt). HBTU и TBTU различаются только выбором аниона. Фосфониевые реагенты включают PyBOP (HOBt) и PyAOP (HOAt).

Эти реагенты образуют такие же активные сложные эфиры, что и условия активации карбодиимида, но различаются скоростью начальной стадии активации, которая определяется природой углеродного скелета связывающего реагента. [17] Кроме того, аминий / урониевые реагенты способны реагировать с N-концом пептида с образованием неактивного побочного продукта гуанидино , тогда как фосфониевые реагенты - нет.

Ангидрид пропанафосфоновой кислоты [ править ]

С конца 2000-х годов ангидрид пропанфосфоновой кислоты , коммерчески продаваемый под различными названиями, такими как «T3P», стал полезным реагентом для образования амидной связи в коммерческих приложениях. Он превращает кислород карбоновой кислоты в уходящую группу, побочные продукты связывания пептидов которой растворимы в воде и легко смываются. При сравнении характеристик ангидрида пропанфосфоновой кислоты и других пептидных связывающих реагентов для получения нонапептидного лекарственного средства было обнаружено, что этот реагент превосходит другие реагенты в отношении выхода и низкой эпимеризации. [18]

Твердые опоры [ править ]

Сшитый полистирол является наиболее распространенной твердой подложкой, используемой в SPPS.

Твердые носители для пептидного синтеза выбираются по физической стабильности, чтобы обеспечить быструю фильтрацию жидкостей. Подходящие носители инертны по отношению к реагентам и растворителям, используемым во время SPPS, хотя они должны набухать в используемых растворителях, чтобы обеспечить проникновение реагентов и позволить присоединение первой аминокислоты. [19]

Три основных типа твердых опор: опоры гелевого типа, опоры поверхностного типа и композиты. [19] Усовершенствования твердых носителей, используемых для синтеза пептидов, повышают их способность противостоять повторному использованию TFA во время стадии снятия защиты SPPS. [20] Используются две первичные смолы в зависимости от того, требуется ли карбоновая кислота на С-конце или амид. Смола Ванга с 1996 г. была наиболее часто используемой смолой для пептидов с С-концевыми карбоновыми кислотами. [21] [ требуется обновление ]

Схемы защиты групп [ править ]

Как описано выше, использование защитных групп N-концевых и боковых цепей необходимо во время синтеза пептидов, чтобы избежать нежелательных побочных реакций, таких как самосочетание активированной аминокислоты, ведущее к ( полимеризации ). [1] Это будет конкурировать с предполагаемой реакцией связывания пептида, что приведет к низкому выходу или даже к полной неспособности синтезировать желаемый пептид.

Существуют две основные схемы ортогональных защитных групп для использования в твердофазном синтезе пептидов: так называемые подходы Boc / Bzl и Fmoc / t Bu. [2] Стратегия Boc / Bzl использует TFA- лабильную N-концевую защиту Boc наряду с защитой боковой цепи, которая удаляется с помощью безводного фтористого водорода на последней стадии отщепления (с одновременным отщеплением пептида от твердой подложки). Fmoc / tBu SPPS использует лабильную по основанию N-концевую защиту Fmoc с защитой боковой цепи и смоляными связями, которые являются кислотолабильными (окончательное кислотное расщепление осуществляется посредством обработки TFA).

Оба подхода, включая преимущества и недостатки каждого, более подробно описаны ниже.

Boc / Bzl SPPS [ править ]

Основная статья: Трет-бутилоксикарбонильная защитная группа
Расщепление группы Boc

Первоначальный метод синтеза пептидов основывался на трет- бутилоксикарбониле (или, проще говоря, «Boc») в качестве временной N-концевой α-аминозащитной группы. Группа Boc удаляется кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA). Это формирует положительно заряженную аминогруппу в присутствии избытка TFA (обратите внимание, что аминогруппа не протонирована на изображении справа), которая нейтрализуется и связывается с поступающей активированной аминокислотой. [22] Нейтрализация может происходить либо до связывания, либо in situ во время основной реакции связывания.

Подход Boc / Bzl сохраняет свою полезность в снижении агрегации пептидов во время синтеза. [23] Кроме того, Boc / Bzl SPPS может быть предпочтительнее подхода Fmoc / t Bu при синтезе пептидов, содержащих чувствительные к основанию фрагменты (такие как депсипептиды ), поскольку обработка основанием требуется во время стадии снятия защиты с Fmoc (см. Ниже).

Постоянные защитные группы боковой цепи, используемые во время Boc / Bzl SPPS, обычно представляют собой группы на основе бензила или бензила. [1] Окончательное удаление пептида с твердой подложки происходит одновременно со снятием защиты с боковой цепи с использованием безводного фтороводорода путем гидролитического расщепления. Конечный продукт представляет собой фторидную соль, которую относительно легко солюбилизировать. Поглотители, такие как крезол, должны быть добавлены к HF, чтобы предотвратить образование нежелательных продуктов реактивными трет- бутил-катионами. Недостатком этого подхода является возможность разложения пептида фтористым водородом.

Fmoc / t Bu SPPS [ править ]

Смотрите также: Флуоренилметилоксикарбонильная защитная группа
Расщепление группы Fmoc. Лечение Fmoc-защищенный амин с пиперидином приводит к протонной абстракции от метиновой группы из флуоренила кольцевой системы. Это приводит к высвобождению карбамата , который разлагается на диоксид углерода ( CO 2 ) и свободный амин. Также образуется дибензофульвен . Эта реакция может происходить из-за кислотности флуоренильного протона в результате стабилизации образовавшегося ароматического аниона. Dibenzofulvene побочный продукт может реагировать с нуклеофиламитакие как пиперидин (который находится в большом избытке) или потенциально высвобожденный амин. [24]

Использование N-концевой защиты Fmoc позволяет использовать более мягкую схему снятия защиты, чем используется для Boc / Bzl SPPS, и эта схема защиты действительно ортогональна в условиях SPPS. Для снятия защиты с Fmoc используется основание, обычно 20-50% пиперидина в ДМФ . [19] Таким образом, подвергнутый воздействию амин является нейтральным, и, следовательно, нейтрализация пептид-смола не требуется, как в случае подхода Boc / Bzl. Отсутствие электростатического отталкивания между пептидными цепями может привести к повышенному риску агрегации с Fmoc / t.Бу SPPS однако. Поскольку освобожденная флуоренильная группа является хромофором, снятие защиты с Fmoc можно контролировать по УФ-поглощению реакционной смеси, стратегия, которая используется в автоматических синтезаторах пептидов.

Способность группы Fmoc расщепляться в относительно мягких основных условиях, будучи при этом стабильной к кислоте, позволяет использовать защитные группы боковой цепи, такие как Boc и t Bu, которые могут быть удалены в более мягких условиях кислотного окончательного расщепления (TFA), чем те, которые используются для окончательное расщепление в Boc / Bzl SPPS (HF). Поглотители, такие как вода и триизопропилсилан (TIPS), добавляются во время окончательного расщепления, чтобы предотвратить побочные реакции с реактивными катионными частицами, высвобождаемыми в результате снятия защиты боковой цепи. Полученный неочищенный пептид получают в виде соли TFA, которую потенциально труднее солюбилизировать, чем соли фторида, образующиеся в Boc SPPS.

Fmoc / t Bu SPPS менее экономичен в отношении атомов , поскольку флуоренильная группа намного больше, чем группа Boc. Соответственно, цены на аминокислоты Fmoc были высокими до тех пор, пока в 1990-х не началось крупномасштабное пилотирование одного из первых синтезированных пептидных препаратов, энфувиртида , когда рыночный спрос скорректировал относительные цены на Fmoc- и Boc-аминокислоты.

Другие защитные группы [ править ]

Бензилоксикарбонил [ править ]
Смотрите также: Карбоксибензил

Группа (Z) представляет собой другую аминозащитную группу карбаматного типа, впервые использованную Максом Бергманном при синтезе олигопептидов. [25] Его удаляют в жестких условиях с использованием HBr в уксусной кислоте или в более мягких условиях каталитического гидрирования . Хотя он периодически используется для защиты α-аминов при синтезе пептидов, он почти исключительно используется для защиты боковых цепей.

Группы Alloc и разные [ править ]

Аллилоксикарбонильная (аллок) защитная группа иногда используется для защиты аминогруппы (или группы карбоновой кислоты или спирта), когда требуется схема ортогонального снятия защиты . Его также иногда используют при образовании циклического пептида на смоле, когда пептид связан со смолой функциональной группой боковой цепи. Группу Alloc можно удалить с помощью тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) . [26]

Для специальных применений, таких как этапы синтеза с использованием белковых микроматриц , используются защитные группы, иногда называемые «литографическими», которые поддаются фотохимии при определенной длине волны света и поэтому могут быть удалены во время литографических операций. [ необходима цитата ]

Региоселективное образование дисульфидной связи [ править ]

Образование множества нативных дисульфидов остается сложной задачей для синтеза нативных пептидов твердофазными методами. Комбинация случайных цепей обычно приводит к нескольким продуктам с неродными дисульфидными связями. [27] Постадийное образование дисульфидных связей, как правило, является предпочтительным методом и осуществляется с использованием тиоловых защитных групп. [28] Различные защитные группы тиола обеспечивают множественную ортогональную защиту. Эти ортогонально защищенные цистеины включаются во время твердофазного синтеза пептида. Последовательное удаление этих групп для селективного воздействия на свободные тиоловые группы приводит к образованию дисульфидов ступенчатым образом. Необходимо учитывать порядок удаления групп, чтобы одновременно удалялась только одна группа.

Тиолзащитные группы, используемые в синтезе пептидов, требующие более позднего формирования региоселективной дисульфидной связи, должны обладать множеством характеристик. [ необходима цитата ] [ необходима проверка ] Во-первых, они должны быть обратимыми с условиями, которые не влияют на незащищенные боковые цепи. Во-вторых, защитная группа должна выдерживать условия твердофазного синтеза. В-третьих, удаление тиолзащитной группы должно быть таким, чтобы оно не затрагивало другие тиолзащитные группы, если желательна ортогональная защита. То есть удаление PG A не должно влиять на PG B. Некоторые из обычно используемых тиоловых защитных групп включают ацетамидометил (Acm), трет-бутил (But), 3-нитро-2-пиридинсульфенил (NPYS), 2- пиридин-сульфенил (Pyr) итритильные (Trt) группы. [ необходима цитата ] Важно отметить, что группа NPYS может заменить Acm PG, чтобы получить активированный тиол. [29]

Используя этот метод, Кисо и его коллеги сообщили о первом полном синтезе инсулина в 1993 году. [30] В этой работе A-цепь инсулина была получена со следующими защитными группами на месте его цистеинов: CysA6 (But), CysA7 (Acm ) и CysA11 (But), оставляя CysA20 незащищенным. [30]

Синтез пептидов с помощью микроволн [ править ]

См. Также: микроволновая химия

Синтез пептидов с помощью микроволн использовали для завершения длинных пептидных последовательностей с высокой степенью выхода и низкой степенью рацемизации. [31] [32]

Синтез длинных пептидов [ править ]

Поэтапное удлинение, при котором аминокислоты последовательно соединяются шаг за шагом, идеально подходит для небольших пептидов, содержащих от 2 до 100 аминокислотных остатков. Другой метод - это конденсация фрагментов , при которой связываются пептидные фрагменты. Хотя первый может удлинить пептидную цепь без рацемизации , выход падает, если только он используется для создания длинных или высокополярных пептидов. Конденсация фрагментов лучше, чем ступенчатое удлинение для синтеза сложных длинных пептидов, но ее использование должно быть ограничено для защиты от рацемизации. Конденсация фрагментов также нежелательна, поскольку связанный фрагмент должен быть в большом избытке, что может быть ограничением в зависимости от длины фрагмента. [ необходима цитата ]

Новой разработкой для получения более длинных пептидных цепей является химическое лигирование : незащищенные пептидные цепи хемоселективно реагируют в водном растворе. Первый кинетически контролируемый продукт перестраивается с образованием амидной связи. Наиболее распространенная форма нативного химического лигирования использует тиоэфир пептида, который реагирует с концевым остатком цистеина. [ необходима цитата ]

Другие методы, применимые для ковалентного связывания полипептидов в водном растворе, включают использование расщепленных интеинов , [33] спонтанное образование изопептидной связи [34] и лигирование сортировки . [35]

Чтобы оптимизировать синтез длинных пептидов , в Медикон-Вэлли был разработан метод преобразования пептидных последовательностей . [ необходима цитата ] Простая пре-последовательность (например, лизин (Lysn); глутаминовая кислота (Glun); (LysGlu) n), которая включена на С-конец пептида, чтобы индуцировать структуру, подобную альфа-спирали . Это может потенциально увеличить биологический период полужизни , улучшить стабильность пептидов и ингибировать ферментативную деградацию без изменения фармакологической активности или профиля действия. [36] [37]

Циклические пептиды [ править ]

О циклизации смол [ править ]

Пептиды можно циклизовать на твердой подложке. Можно использовать различные реагенты циклизации, такие как HBTU / HOBt / DIEA, PyBop / DIEA, PyClock / DIEA. [ необходимая цитата ] Пептиды «голова к хвосту» могут быть изготовлены на твердой подложке. Снятие защиты с С-конца в некоторой подходящей точке делает возможной циклизацию на смоле за счет образования амидной связи с N-концом со снятой защитой. После циклизации пептид отщепляется от смолы ацидолизом и очищается. [ необходима цитата ]

Стратегия твердофазного синтеза циклических пептидов не ограничивается присоединением через боковые цепи Asp, Glu или Lys. Цистеин имеет очень реактивную сульфгидрильную группу в боковой цепи. Дисульфидный мостик создается, когда атом серы одного цистеина образует единую ковалентную связь с другим атомом серы второго цистеина в другой части белка. Эти мостики помогают стабилизировать белки, особенно секретируемые клетками. Некоторые исследователи используют модифицированные цистеины, используя S-ацетомидометил (Acm), чтобы блокировать образование дисульфидной связи, но сохраняют цистеин и исходную первичную структуру белка. [ необходима цитата ]

Циклизация вне смолы [ править ]

Циклизация вне смолы - это твердофазный синтез ключевых промежуточных соединений с последующей ключевой циклизацией в фазе раствора, окончательное снятие защиты с любых замаскированных боковых цепей также осуществляется в фазе раствора. Это имеет недостатки, заключающиеся в том, что эффективность твердофазного синтеза теряется на стадиях в фазе раствора, что требуется очистка от побочных продуктов, реагентов и непревращенного материала, и что могут образовываться нежелательные олигомеры , если речь идет об образовании макроцикла . [38]

Использование пентафторфениловых эфиров (FDPP, [39] PFPOH [40] ) и BOP-Cl [41] полезно для циклизации пептидов.

См. Также [ править ]

  • Синтез олигонуклеотидов
  • Щелкнувший пептидный полимер
  • Синтез пептида Бейли

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Исидро-Льобет А., Альварес М., Альберисио Ф. (июнь 2009 г.). «Аминокислотные защитные группы» (PDF) . Химические обзоры . 109 (6): 2455–504. DOI : 10.1021 / cr800323s . hdl : 2445/69570 . PMID  19364121 .
  2. ^ a b c d e f g h Чан WC, Белый PD (2000). Синтез твердофазных пептидов Fmoc: практический подход . Оксфорд, Великобритания: ОУП. ISBN 978-0-19-963724-9.
  3. ^ Жарадат, Da'san ММ (28 ноября 2017). «Тринадцать десятилетий пептидного синтеза: ключевые разработки в твердофазном синтезе пептидов и образовании амидных связей, используемых при лигировании пептидов». Аминокислоты . 50 (1): 39–68. DOI : 10.1007 / s00726-017-2516-0 . ISSN 0939-4451 . PMID 29185032 . S2CID 3680612 .   
  4. ^ Меррифилд РБ (1963). «Твердофазный синтез пептидов. I. Синтез тетрапептида». Варенье. Chem. Soc. 85 (14): 2149–2154. DOI : 10.1021 / ja00897a025 .
  5. Перейти ↑ Mitchell AR (2008). «Брюс Меррифилд и твердофазный пептидный синтез: историческая оценка» . Биополимеры . 90 (3): 175–84. DOI : 10.1002 / bip.20925 . PMID 18213693 . S2CID 30382016 .  
  6. ^ Mant CT, Chen Y, Z Ян, Попа ТВ, Ковач JM, Миллс JB, Tripet BP, Ходжес RS (2007). Характеристика пептидов и протоколы применения . Методы молекулярной биологии. 386 . Humana Press. С. 3–55. DOI : 10.1007 / 978-1-59745-430-8_1 . ISBN 978-1-59745-430-8. PMC  7119934 . PMID  18604941 .
  7. ^ Lundemann-Hombourger Оливье (май 2013). «Идеальное пептидное растение» (PDF) . Журнал Specialty Chemicals : 30–33.
  8. ^ Tickler А.К., Clippingdale А.Б., Уэйд JD (2004). «Амилоид-бета как« сложная последовательность »в твердофазном пептидном синтезе». Protein Pept. Lett . 11 (4): 377–84. DOI : 10.2174 / 0929866043406986 . PMID 15327371 . 
  9. ^ Чтобы проиллюстрировать влияние субоптимальных выходов сочетания для данного синтеза, рассмотрим случай, когда каждая стадия сочетания должна была иметь выход не менее 99%: это привело бы к общему выходу сырца 77% для пептида из 26 аминокислот (при условии, что 100%). % выхода при каждом снятии защиты); если бы каждая связь была эффективна 95%, общий выход составил бы 25%.
  10. ^ а б Эль-Фахам А, Альберисио Ф (ноябрь 2011 г.). «Пептидные связывающие реагенты, больше, чем суп из букв». Химические обзоры . 111 (11): 6557–602. DOI : 10.1021 / cr100048w . PMID 21866984 . 
  11. ^ a b c d e Montalbetti CA, Falque V (2005). «Образование амидной связи и пептидное связывание». Тетраэдр . 61 (46): 10827–10852. DOI : 10.1016 / j.tet.2005.08.031 .
  12. ^ Валер, Эрик; Брэдли, Марк (2009). «Образование амидной связи: за пределами мифа о связывающих реагентах». Chem. Soc. Ред . 38 (2): 606–631. DOI : 10.1039 / B701677H . PMID 19169468 . 
  13. ↑ Эль-Фахам, Айман; Альберисио, Фернандо (9 ноября 2011 г.). «Реагенты для связывания пептидов, больше, чем суп из букв». Химические обзоры . 111 (11): 6557–6602. DOI : 10.1021 / cr100048w . PMID 21866984 . 
  14. ^ Сингх, Сандип (январь 2018). «CarboMAX - улучшенное связывание пептидов при повышенных температурах» (PDF) . AP Примечание . 0124 : 1–5.
  15. ^ Мадлен М. Джулли, Кеннет М. Лассен (2010). «Эволюция образования амидной связи» . Arkivoc . viii : 189–250.CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  16. ^ Subirós-Funosas R, Prohens R, R Барбас, Эль-Faham A, Albericio F (сентябрь 2009). «Oxyma: эффективная добавка для синтеза пептидов, заменяющая HOBt и HOAt на основе бензотриазола с меньшим риском взрыва». Химия . 15 (37): 9394–403. DOI : 10.1002 / chem.200900614 . PMID 19575348 . 
  17. ^ Albericio F, Бофилл JM, Эль-Faham A, A Кейтс S (1998). «Использование связывающих реагентов на основе ониевой соли в синтезе пептидов». J. Org. Chem . 63 (26): 9678–9683. DOI : 10.1021 / jo980807y .
  18. ^ J. Hiebl и др., J. Pept. Res. (1999), 54, 54
  19. ^ a b c Альберисио Ф (2000). Твердофазный синтез: Практическое руководство (1-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press. п. 848. ISBN 978-0-8247-0359-2.
  20. Перейти ↑ Feinberg RS, Merrifield RB (1974). «Хлорметилирование смол для твердофазного пептидного синтеза, катализируемое хлоридом цинка». Тетраэдр . 30 (17): 3209–3212. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 97575-1 .
  21. ^ Hermkens PH, Ottenheijm HC, Rees DC (1997). «Твердофазные органические реакции II: обзор литературы, ноябрь 95 - ноябрь 96». Тетраэдр . 53 (16): 5643–5678. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (97) 00279-2 .
  22. ^ Schnolzer М.А., Джонс A, D Alewood, Kent SB (2007). "Нейтрализация in situ в синтезе твердофазных пептидов Boc-химии". Int. J. Peptide Res. Терапия . 13 (1–2): 31–44. DOI : 10.1007 / s10989-006-9059-7 . S2CID 28922643 . 
  23. ^ Beyermann M, Бинерт M (1992). «Синтез сложных пептидных последовательностей: сравнение Fmoc- и BOC-методик». Буквы тетраэдра . 33 (26): 3745–3748. DOI : 10.1016 / 0040-4039 (92) 80014-B .
  24. Перейти ↑ Jones J (1992). Синтез аминокислот и пептидов . Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета.
  25. Перейти ↑ Bergmann M , Zervas L (1932). "Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft . 65 (7): 1192–1201. DOI : 10.1002 / cber.19320650722 .
  26. ^ Thieriet N, Альсина Дж, Giralt Е, Ж Guibé, Albericio F (1997). «Использование Alloc-аминокислот в твердофазном синтезе пептидов. Тандемные реакции снятия защиты-сочетания с использованием нейтральных условий». Буквы тетраэдра . 38 (41): 7275. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (97) 01690-0 .
  27. ^ Чжан, J.-W., Ву CR, Лю Вт, Чжан JW (1991). «Образование дисульфидной связи в пептидах диметилсульфоксидом. Область применения и применение». Варенье. Chem. Soc . 113 (17): 6657–6662. DOI : 10.1021 / ja00017a044 .
  28. ^ Зибер Р, Камбер В, Хартманн А, Jöhl А, Riniker В, Rittel Вт (январь 1977). «[Полный синтез человеческого инсулина. IV. Описание завершающих этапов (авторский перевод)]». Helvetica Chimica Acta . 60 (1): 27–37. DOI : 10.1002 / hlca.19770600105 . PMID 838597 . 
  29. ^ Ottl Дж, Battistuta R, Пипер М, Tschesche Н, Боде Вт, Кюн К, Мородер л (ноябрь 1996 года). «Дизайн и синтез гетеротримерных пептидов коллагена со встроенным цистиновым узлом. Модели катаболизма коллагена матриксными металлопротеазами». Письма FEBS . 398 (1): 31–6. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (96) 01212-4 . PMID 8946948 . S2CID 24688988 .  
  30. ^ а б Акаджи К., Фуджино К., Тацуми Т., Кисо Ю. (1993). «Полный синтез человеческого инсулина региоселективным образованием дисульфида с использованием силилхлорид-сульфоксидного метода». Журнал Американского химического общества . 115 (24): 11384–11392. DOI : 10.1021 / ja00077a043 .
  31. ^ Pedersen, Søren L .; Тофтенг, А. Пернилль; Малик, Лейла; Дженсен, Кнуд Дж. (2012). «Микроволновое нагревание в твердофазном синтезе пептидов». Chem. Soc. Ред . 41 (5): 1826–1844. DOI : 10.1039 / C1CS15214A . PMID 22012213 . 
  32. ^ Каппе, К. Оливер; Стадлер, Александр; Даллингер, Дорис (2012). Микроволны в органической и лекарственной химии . Методы и принципы медицинской химии. 52 (Второе изд.). Вайли. ISBN 9783527331857.
  33. ^ Aranko А.С., Wlodawer А, Iwai Н (август 2014). «Природный рецепт расщепления интеинов» . Белковая инженерия, дизайн и отбор . 27 (8): 263–71. DOI : 10,1093 / белок / gzu028 . PMC 4133565 . PMID 25096198 .  
  34. ^ Реддингтон SC, Хоуарт M (декабрь 2015). «Секреты ковалентного взаимодействия для биоматериалов и биотехнологий: SpyTag и SpyCatcher» . Текущее мнение в химической биологии . 29 : 94–9. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2015.10.002 . PMID 26517567 . 
  35. ^ Харидаш В, С Sadanandan, Dheepthi НУ (сентябрь 2014). «Биоорганические стратегии на основе Сортазы для синтеза макромолекул». ChemBioChem . 15 (13): 1857–67. DOI : 10.1002 / cbic.201402013 . PMID 25111709 . S2CID 28999405 .  
  36. ^ Капуста DR, Торкилдсен C, Kenigs В.А., Meier E, Vinge М.М., Квист C, Петерсен JS (август 2005). «Фармакодинамическая характеристика ZP120 (Ac-RYYRWKKKKKKK-NH2), нового, функционально селективного частичного агониста рецептора пептида FQ ноцицептина / орфанина с аквадатической активностью, сберегающей натрий-калий». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 314 (2): 652–60. DOI : 10,1124 / jpet.105.083436 . PMID 15855355 . S2CID 27318583 .  
  37. ^ Рицци A, D Рицци, Marzola G, Реголи D, Ларсен BD, Петерсен JS, Кало G (октябрь 2002). «Фармакологическая характеристика нового лиганда рецептора ноцицептина / орфанина FQ, ZP120: исследования in vitro и in vivo на мышах» . Британский журнал фармакологии . 137 (3): 369–74. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0704894 . PMC 1573505 . PMID 12237257 .  
  38. ↑ Скотт П. (13 октября 2009 г.). Линкерные стратегии в твердофазном органическом синтезе . Джон Вили и сыновья. С. 135–137. ISBN 978-0-470-74905-0.
  39. ^ Николау К.К., Натараджан С., Ли Х, Джейн Н.Ф., Хьюз Р., Соломон М.Э., Раманджулу Дж. М., Бодди С. Н., Такаянаги М. (1998). «Полный синтез ванкомицина агликона - Часть 1: Синтез аминокислот 4–7 и построение скелета кольца AB-COD». Энгью. Chem. Int. Эд. 37 (19): 2708–2714. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981016) 37:19 <2708 :: AID-ANIE2708> 3.0.CO; 2-E . PMID 29711605 .  
  40. ^ Восточная SP, Joullié MM (1998). «Синтетические исследования 14-членных циклопептидных алкалоидов». Tetrahedron Lett. 39 (40): 7211–7214. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (98) 01589-5 .
  41. Перейти ↑ Baker R, Castro JL (1989). «Общий синтез (+) - макбецина I». Chem. Commun. (6): 378–381. DOI : 10.1039 / C39890000378 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Стюарт Дж. М., Молодой Дж. Д. (1984). Твердофазный синтез пептидов (2-е изд.). Рокфорд, Иллинойс: Химическая компания Пирса. п. 91. ISBN 978-0-935940-03-9.
  • Кент, Стивен Б.Х. (1988). «Химический синтез пептидов и белков». Ежегодный обзор биохимии . 57 . Пало-Альто, Калифорния: Ежегодные обзоры. С. 957–989. DOI : 10.1146 / annurev.bi.57.070188.004521 . PMID  3052294 .
  • Атертон Э., Шеппард Р.К. (1989). Твердофазный синтез пептидов: практический подход . Оксфорд, Англия: IRL Press. ISBN 978-0-19-963067-7.
  • Чан В., Уайт П., ред. (2000). Синтез твердофазных пептидов Fmoc: практический подход . Серия практических подходов, выпуск 222. Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press. ISBN 0199637245. Проверено 12 ноября +2016 .
  • Поля Великобритании (февраль 2002 г.). «Введение в пептидный синтез» . Текущие протоколы в науке о белке . Глава 18: 18.1.1–18.1.9. DOI : 10.1002 / 0471140864.ps1801s26 . ISBN 978-0-471-14086-3. PMC  3564544 . PMID  18429226 .
  • Боданский, М. (2012). Принципы синтеза пептидов . Реакционная способность и структура: концепции органической химии, том 16. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Science & Business Media. ISBN 978-3642967634. Проверено 12 ноября +2016 .
  • Боданский М, Боданский А (2013). Практика синтеза пептидов . Реакционная способность и структура: концепции органической химии, том 21. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-96835-8. Проверено 12 ноября +2016 .
  • Бенуатон Н.Л. (2016). Химия синтеза пептидов . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press / Taylor & Frances. ISBN 978-1-4200-2769-3. Проверено 12 ноября +2016 .
  • Laconde G, Desroses M (2016). Синтетические протоколы связывания реагентов в синтезе амидов . Монпелье, Франция: Helixem. ISBN 978-1-4200-2769-3. Архивировано из оригинального (коммерческого блога) 26 октября 2013 года . Проверено 12 ноября +2016 .

Внешние ссылки [ править ]