Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ацетатная защита кетона с этиленгликолем в ход восстановлени сложного эфира , снижение по сравнению с диолом , когда незащищенные.

Защитная группа или защитная группа вводит в молекулу путем химической модификацией функциональной группы для получения хемоселективности в последующей химической реакции. Он играет важную роль в многоступенчатом органическом синтезе . [1]

Во многих приготовлениях тонких органических соединений некоторые определенные части их молекул не могут выжить в необходимых реагентах или химической среде. Затем эти части или группы должны быть защищены . Например, алюмогидрид лития представляет собой высокореактивный, но полезный реагент, способный восстанавливать сложные эфиры до спиртов . Он всегда будет реагировать с карбонильными группами, и этого нельзя ни в коем случае препятствовать. Когда требуется восстановление сложного эфира в присутствии карбонила, необходимо предотвратить атаку гидрида карбонила. Например, карбонил превращается в ацеталь , который не реагирует с гидридами. Затем ацеталь называютзащитная группа для карбонила. После завершения стадии с участием гидрида ацеталь удаляют (путем реакции с водной кислотой), возвращая исходный карбонил. Этот шаг называется снятием защиты .

Защитные группы чаще используются в небольших лабораторных работах и ​​на начальных этапах разработки, чем в процессах промышленного производства, поскольку их использование добавляет дополнительные этапы и затраты на материалы. Однако наличие дешевого хирального строительного блока может преодолеть эти дополнительные затраты (например, шикимовая кислота для осельтамивира ).

Общие защитные группы [ править ]

Группы защиты от алкоголя [ править ]

Защита спиртов :

Защита спирта тетрагидропираниловым эфиром с последующим снятием защиты. На обоих этапах требуются кислотные катализаторы.
  • Ацетил (Ас) - удаляется кислотой или основанием (см. Ацетоксигруппа ).
  • Бензоил (Bz) - удаляется кислотой или основанием, более стабилен, чем группа Ас.
  • Бензил (Bn) - удаляется гидрогенолизом . Группа Bn широко используется в химии сахаров и нуклеозидов.
  • β-Метоксиэтоксиметиловый эфир (МЕМ) - удаляется кислотой.
  • Диметокситритил, [бис- (4-метоксифенил) фенилметил] (DMT) - удаляется слабой кислотой. Группа DMT широко используется для защиты 5'-гидроксигруппы в нуклеозидах, особенно в синтезе олигонуклеотидов .
  • Метоксиметиловый эфир (МОМ) - удаляется кислотой.
  • Метокситритил [(4-метоксифенил) дифенилметил] (ММТ) - удаляется кислотой и гидрогенолизом.
  • п- Метоксибензиловый эфир (PMB) - удаляется кислотой, гидрогенолизом или окислением.
  • п- Метоксифениловый эфир (PMP) - удаляется окислением.
  • Метилтиометиловый эфир - удаляется кислотой.
  • Пивалоил ( Piv ) - удаляется кислотными, щелочными или восстановителями. Он значительно более стабилен, чем другие защитные группы ацила.
  • Тетрагидропиранил (THP) - удаляется кислотой.
  • Тетрагидрофуран (THF) - удаляется кислотой.
  • Тритил (трифенилметил, Tr) - удаляется кислотой и гидрогенолизом.
  • Силиловый эфир (к наиболее популярным относятся триметилсилил (ТМС), трет- бутилдиметилсилил (TBDMS),три- изо -propylsilyloxymethyl (ТОМ) и триизопропилсилил (TIPS) простые эфиры) - Удалены кислотой или фторид - иона. (например, NaF, TBAF ( фторид тетра- н- бутиламмония , HF-Py или HF-NEt 3 )). Группы TBDMS и TOM используются для защиты 2'-гидрокси-функции в нуклеозидах, особенно при синтезе олигонуклеотидов .
  • Метиловые эфиры - расщепление осуществляется TMSI в дихлорметане, ацетонитриле или хлороформе. Альтернативный метод расщепления метиловых эфиров - BBr 3 в DCM.
  • Этоксиэтиловые эфиры (ЭЭ) - расщепление более тривиально, чем простые эфиры, например 1 н. Соляная кислота [2]

Защитные группы амина [ править ]

BOC глицин . Трет - бутилоксикарбонил группа отмечена синим .

Защита аминов :

  • Карбобензилокси (Cbz) группа - удаляется гидрогенолизом
  • п- Метоксибензилкарбонильная (Moz или MeOZ) группа - удаляется гидрогенолизом , более лабильна, чем Cbz
  • трет- Бутилоксикарбонильная (BOC) группа (обычная для твердофазного пептидного синтеза ) - удаляется концентрированной сильной кислотой (такой как HCl или CF 3 COOH) или нагреванием до> 80 ° C.
  • 9-Флуоренилметилоксикарбонильная ( Fmoc ) группа ( обычная при твердофазном синтезе пептидов ) - удаляется основанием, таким как пиперидин
  • Ацетил (Ас)Группа является обычной в синтезе олигонуклеотидов для защиты N4 в цитозине и N6 в нуклеиновых основаниях аденина и удаляется обработкой основанием, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином . Ас слишком стабилен, чтобы его можно было легко удалить из алифатических амидов.
  • Бензоил (Bz)Группа является обычной в синтезе олигонуклеотидов для защиты N4 в цитозине и N6 в нуклеиновых основаниях аденина и удаляется обработкой основанием, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином. Bz слишком стабилен, чтобы его можно было легко удалить из алифатических амидов.
  • Бензильная (Bn) группа - удаляется гидрогенолизом
  • Карбаматная группа - удаляется кислотой и мягким нагреванием.
  • п- Метоксибензил (PMB) - удаляется гидрогенолизом , более лабильн, чем бензил
  • 3,4-Диметоксибензил (DMPM) - удаляется гидрогенолизом , более лабильн, чем п- метоксибензил
  • п- Метоксифенильная (PMP) группа - удаляется нитратом церия (IV) аммония (CAN)
  • Тозильная (Ts) группа - удаляется концентрированной кислотой (HBr, H 2 SO 4 ) и сильными восстановителями ( натрий в жидком аммиаке или нафталинид натрия )
  • Группа Troc (трихлорэтилхлорформиат) - удаляется введением Zn в присутствии уксусной кислоты
  • Другие сульфаниламидные (нозильные и Nps) группы - удаляются йодидом самария, гидридом трибутилолова [3]

Карбонильные защитные группы [ править ]

Защита карбонильных групп:

  • Ацетали и кетали - удаляются кислотой. Обычно ациклические ацетали расщепляются легче, чем циклические ацетали.
  • Ацилалы - удаляются кислотами Льюиса .
  • Дитианы - удаляются солями металлов или окислителями.

Защитные группы карбоновых кислот [ править ]

Защита карбоновых кислот :

  • Метиловые эфиры - удаляются кислотой или щелочью.
  • Бензиловые эфиры - удаляются гидрогенолизом.
  • трет- Бутиловые эфиры - удаляются кислотой, основанием и некоторыми восстановителями.
  • Сложные эфиры 2,6-дизамещенных фенолов (например, 2,6-диметилфенол , 2,6-диизопропилфенол , 2,6-ди- трет- бутилфенол ) - удаляются при комнатной температуре метанолизом, катализируемым DBU, в условиях высокого давления. [4]
  • Силиловые эфиры - удаляются кислотными, щелочными и металлоорганическими реагентами.
  • Ортоэфиры - удаляются мягкой водной кислотой с образованием сложного эфира, который удаляется в соответствии со свойствами сложного эфира.
  • Оксазолин - удаляется сильной горячей кислотой (pH <1, T> 100 ° C) или щелочью (pH> 12, T> 100 ° C), но не, например, LiAlH 4 , литийорганическими реагентами или реагентами Гриньяра (магнийорганические)

Фосфатные защитные группы [ править ]

  • 2-цианоэтил- снято мягкой базой. Группа широко используется в синтезе олигонуклеотидов .
  • Метил (Me)- удаляется сильными нуклеофилами ec . тиофенол / TEA.

Концевые защитные группы алкинов [ править ]

  • Пропаргиловые спирты в реакции Фаворского ,
  • Силильные группы, особенно в защите самого ацетилена . [5]

Другое [ править ]

  • Фотолабильные защитные группы

Ортогональная защита [ править ]

Ортогональная защита L-тирозина (защитные группы отмечены синим цветом , аминокислота показана черным ). ( 1 ) Fmoc-защищенная аминогруппа , ( 2 ) защищенная бензиловым эфиром карбоксильная группа и ( 3 ) защищенная трет- бутиловым эфиром фенольная гидроксильная группа тирозина.

Ортогональная защита - это стратегия, позволяющая специфически снять защиту с одной защитной группы в многократно защищенной структуре, не затрагивая другие. Например, аминокислота тирозин может быть защищена в виде сложного бензилового эфира по карбоксильной группе, флуоренилметиленоксикарбамата по аминогруппе и трет- бутилового эфира по фенольной группе. Бензиловый эфир можно удалить гидрогенолизом, флуоренилметиленоксигруппу (Fmoc) - основаниями (такими как пиперидин) и фенольным трет- бутиловым эфиром, расщепленным кислотами (например, трифторуксусной кислотой).

Типичный пример для этого применения, синтез Fmoc-пептида, в котором пептиды выращивают в растворе и на твердой фазе, очень важен. [6] Защитные группы при твердофазном синтезе в отношении условий реакции, таких как время реакции, температура и реагенты, могут быть стандартизованы, так что они выполняются с помощью машины, при этом выходы могут быть намного выше 99%. В противном случае разделение полученной смеси продуктов реакции практически невозможно. [7]

Техника была введена в области синтеза пептидов с помощью Роберт Брюс Merrifield в 1977 году [8] В качестве доказательства концепции ортогональной снятия защиты демонстрируется в фотохимической реакции переэтерификации с триметилсилилдиазометаном , использующей кинетический изотопный эффект : [9]

Благодаря этому эффекту квантовый выход для снятия защиты правой сложноэфирной группы снижается, и она остается неизменной. Существенно, что при размещении атомов дейтерия рядом с левой сложноэфирной группой или при изменении длины волны до 254 нм получается другой моноарен.

Критика [ править ]

Использование защитных групп повсеместно, но не без критики. [10] На практике их использование добавляет к синтезу две стадии (последовательность защиты-снятия защиты), одна или обе из которых могут значительно снизить химический выход . Что особенно важно, дополнительная сложность препятствует использованию полного синтетического синтеза при открытии лекарств . Напротив, в биомиметическом синтезе защитные группы не используются. В качестве альтернативы Баран представил новый синтез соединения гапалиндола U без защитных групп. Ранее опубликованный синтез [11] [12] [13] по Барану содержал 20 этапов с множественными манипуляциями с защитными группами (два подтвержденных):

Защищенный и незащищенный синтез морского алкалоида гапалиндола U.
Синтез Хидеаки Муратаке в 1990 году с использованием тозильных защитных групп (показаны синим).
Синтез без защитных групп Фила Барана , опубликованный в 2007 году.

Промышленное применение [ править ]

Хотя использование защитных групп не является предпочтительным в промышленных синтезах, они все еще используются в промышленных условиях, например:

  • Осельтамивир (Тамифлю, противовирусный препарат) синтез компании Рош
  • Сукралоза (подсластитель)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Теодора В. Грин, Питер GM Wuts (1999). Защитные группы в органическом синтезе (3-е изд.). Дж. Вили. ISBN 978-0-471-16019-9.CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  2. ^ Камая, Ясуши; Т. Хигучи (2006). «Метаболизм 3,4-диметоксициннамилового спирта и производных Coriolus versicolor» . Письма о микробиологии FEMS . 24 (2–3): 225–229. DOI : 10.1111 / j.1574-6968.1984.tb01309.x .
  3. ↑ Мусса, Зиад; Д. Ромо (2006). «Мягкое снятие защиты с первичных N- (п-толуолсуфонил) амидов с помощью SmI 2 после трифторацетилирования». Synlett . 2006 (19): 3294–3298. DOI : 10,1055 / с-2006-951530 .
  4. ^ Romanski, J .; Новак, П .; Kosinski, K .; Юрчак, Дж. (Сентябрь 2012 г.). «Переэтерификация стерически затрудненных сложных эфиров под высоким давлением». Tetrahedron Lett. 53 (39): 5287–5289. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2012.07.094 .
  5. ^ Клейден, Джонатан; Гривс, Ник; Уоррен, Стюарт; Уотерс, Питер (2000). Органическая химия . Издательство Оксфордского университета . С.  1291 . ISBN 978-0198503460.
  6. ^ Чан, Вэн С .; Белый, Питер Д. (2004). Твердофазный синтез пептидов Fmoc . Издательство Оксфордского университета . ISBN 978-0-19-963724-9.
  7. ^ Вэн С. Чен, Питер Д. Уайт: Fmoc твердофазного пептидного синтеза , С. 10-12.
  8. ^ Меррифилд, РБ; Barany, G .; Cosand, WL; Энгельгард, М .; Мойсов, С. (1977). "Труды 5-го Американского симпозиума по пептидам". Биохимическое образование . 7 (4): 93–94. DOI : 10.1016 / 0307-4412 (79) 90078-5 .
  9. ↑ Blanc, Aurélien; Боше, Кристиан Г. (2007). «Изотопные эффекты в фотохимии: приложение к хроматической ортогональности» (PDF) . Орг. Lett. 9 (14): 2649–2651. DOI : 10.1021 / ol070820h . PMID 17555322 .  
  10. ^ Баран, Фил S .; Маймон, Томас Дж .; Рихтер, Джереми М. (22 марта 2007 г.). «Полный синтез морских природных продуктов без использования защитных групп». Природа . 446 (7134): 404–408. Bibcode : 2007Natur.446..404B . DOI : 10,1038 / природа05569 . PMID 17377577 . 
  11. ^ Синтетические исследования морских алкалоидов гапалиндолов. Часть I Полный синтез (±) -апалиндолов J и M Tetrahedron , Том 46, выпуск 18, 1990 , страницы 6331–6342 Хидеаки Муратаке и Мицутака Нацумэ doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 96005-3
  12. ^ Синтетические исследования морских алкалоидов гапалиндолов. Часть 2. Восстановление алюмогидридным литием богатой электронами двойной связи углерод-углерод, сопряженной с индольным ядром Тетраэдр , том 46, выпуск 18, 1990 , страницы 6343–6350 Хидеаки Муратаке и Мицутака Нацумэ doi : 10.1016 / S0040-4020 (01 ) 96006-5
  13. ^ Синтетические исследования морских алкалоидов гапалиндолов. Часть 3 Полный синтез (±) -апалиндолов H и U Tetrahedron , Том 46, выпуск 18, 1990 , страницы 6351–6360 Хидеаки Муратаке, Харуми Кумагами и Мицутака Нацумэ doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 96007-7

Внешние ссылки [ править ]

  • Введение защитной группы и механизма снятия защиты
  • Заметки по этому предмету для старших курсов бакалавриата от профессора Риццо.
  • Еще один набор учебных примечаний в виде учебника с инструкциями и комментариями от проф. Гроссман и Каммерс.
  • Обзор профессора Коциенского.
  • Пользовательский сайт, на котором приводится классический текст Грина и Ватса о стабильности нескольких ключевых групп из обширных таблиц этого справочника.
  • Защита группы от organic-reaction.com