Pericentrin ( kendrin ), также известный как PCnt и pericentrin-B ( PCNTB ), представляет собой белок , который у человека кодируется PCnt гена на хромосоме 21. [3] [4] [5] [6] Этот белок локализуется к центросома и рекрутирует белки в перицентриолярный матрикс (PCM), чтобы гарантировать правильное формирование центросомы и митотического веретена и, таким образом, непрерывное развитие клеточного цикла . [3] [7] [8] [9] [10]Этот ген участвует во многих заболеваниях и расстройствах , включая врожденные нарушения, такие как микроцефальный остеодиспластический первичный карликовость типа II (MOPDII) и синдром Секкеля . [7] [8]
Структура [ править ]
PCNT представляет собой белок массой 360 кДа, который содержит ряд доменов в виде спиральной спирали и высококонсервативный целевой мотив PCM, называемый доменом PACT, рядом с его С-концом . [3] [6] [7] [8] [9] [11] [12] Домен PACT отвечает за нацеливание белка на центросомы и прикрепление его к стенкам центриолей во время интерфазы . [7] [8] Кроме того, PCNT имеет пять ядерных экспортных последовательностей, которые все способствуют его ядерному экспорту в цитоплазму , а также однуСигнал ядерной локализации, состоящий из трех кластеров основных аминокислот , каждый из которых способствует ядерной локализации белка. [7]
PCNTB, гомолог кДНК PCNT, был идентифицирован и описан Li et al. чтобы идентичность последовательностей составляла 61%, а сходство - 75%. Однако по сравнению с PCNT, PCNTB содержит дополнительный домен спиральной спирали и уникальный C-конец из 1000 остатков , что позволяет предположить, что эти два могут быть отдельными белками в новом суперсемействе CPM . [6] Как и в случае PCNT, C-конец PCNTB содержит функциональные домены для локализации центриоли и связывания CEP215 . N-конец может также содержать функциональный домен , который связывается с доменом С-концевого и этой ассоциацией требуется для взаимодействия с центриолью. [13]
Функция [ править ]
Белок, кодируемый этим геном, экспрессируется в цитоплазме и центросоме на протяжении всего клеточного цикла и, в меньшей степени, в ядре . Это неотъемлемый компонент PCM, который представляет собой каркас центросомы, который закрепляет нуклеирующие комплексы микротрубочек и другие центросомные белки. [3] [6] [7] [9] [13] [14] В одной модели PCNT комплексы с CEP215 и фосфорилируются с помощью PLK1 , что приводит к привлечению и организации компонентов PCM, созреванию центросом и образованию веретена. [8] [13]Белок контролирует зародышеобразование микротрубочек, взаимодействуя с компонентом зародышеобразования микротрубочек γ-тубулином , таким образом прикрепляя кольцевой комплекс γ-тубулина к центросоме, который важен для формирования биполярного веретена и сборки хромосом в раннем митозе . [3] [7] [8] [9] [10] Это обеспечивает нормальное функционирование и организацию центросом, митотических веретен и цитоскелета , и, как следствие, регуляцию развития клеточного цикла и контрольных точек . [3] [7] [8] [9] [14]Подавление PCNT нарушало митотические контрольные точки и задерживало клетку на контрольной точке G2 / M , что приводило к гибели клетки. [12] [14] Более того, функционирование микротрубочек также было нарушено, что привело к моно- или мультиполярным веретенам, хромосомному смещению , преждевременному разделению сестринских хроматид и анеуплоидии . [8] [14]
ПХНТ очень распространен в скелетных мышцах , что указывает на то, что он может участвовать в действии мышечного инсулина . [9] PCNT также участвует в развитии нейронов посредством взаимодействия с DISC1, регулируя организацию микротрубочек. [10]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в гене PCNT связаны с синдромом Дауна (СД); два типа первичной карликовости , MOPDII и синдром Секкеля; задержка внутриутробного развития плода ; кардиомиопатия ; ранний диабет 2 типа ; хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ); биполярное аффективное расстройство ; и другие врожденные нарушения . [7] [8] [10] [12] [13] [14]В частности, низкий рост и небольшой размер мозга, характерные для MOPDII и синдрома Секкеля, были приписаны дисфункции центросом и нарушению роста клеток в результате нарушения функции PCNT. [7] Кроме того, преждевременное старение , инволюция головного мозга, воспалительные и иммунные реакции связаны с DS, связанными с мутациями PCNT , в то время как тяжелая инсулинорезистентность , диабет и дислипидемия характерны для MOPDII, связанного с мутациями PCNT . [9] [12]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что PCNT взаимодействует с:
- кальмодулин , [3]
- сепараз , [13]
- CEP215 , [8]
- CHD3 / 4 , [7]
- протеинкиназа А , [7]
- протеинкиназа С , [7]
- ДИСК1 , [7]
- белки комплекса γ-тубулина , [7] и
- PCM1 . [6] [7]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000160299 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b c d e f g "Ген Энтреза: перицентрин (кендрин) PCNT" .
- ↑ Chen H, Gos A, Morris MA, Antonarakis SE (август 1996). «Локализация человеческого гомолога гена перицентрина мыши (PCNT) на хромосоме 21qter». Геномика . 35 (3): 620–4. DOI : 10.1006 / geno.1996.0411 . PMID 8812505 .
- ^ Флори MR, Moser MJ, Monnat RJ, Davis TN (май 2000). «Идентификация человеческого центросомного кальмодулин-связывающего белка, который имеет гомологию с перицентрином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 5919–23. Bibcode : 2000PNAS ... 97.5919F . DOI : 10.1073 / pnas.97.11.5919 . PMC 18534 . PMID 10823944 .
- ^ a b c d e Li Q, Hansen D, Killilea A, Joshi HC, Palazzo RE, Balczon R (февраль 2001 г.). «Кендрин / перицентрин-B, белок центросомы, гомологичный перицентрину, который образует комплекс с PCM-1». Журнал клеточной науки . 114 (Pt 4): 797–809. PMID 11171385 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Лю Цюй, Ю Дж, Чжуо X, Цзян Ц., Чжан Ц. (август 2010 г.). «Перицентрин содержит пять NES и NLS, необходимые для его ядерно-цитоплазматического переноса во время клеточного цикла» . Клеточные исследования . 20 (8): 948–62. DOI : 10.1038 / cr.2010.89 . PMID 20567258 .
- ^ Б с д е е г ч я J Kim S, K Мана (2014). «Важность взаимодействия CEP215-перицентрин для созревания центросом во время митоза» . PLOS ONE . 9 (1): e87016. Bibcode : 2014PLoSO ... 987016K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0087016 . PMC 3899370 . PMID 24466316 .
- ^ Б с д е е г Хуанг-Doran I, Bicknell LS, Финукейна FM, Rocha N, Porter КМ, Tung YC, Szekeres F, A, Крука Нолан JJ, O'Driscoll M, M, Bober O'Rahilly S, Джексон А.П., Семпл РК (март 2011 г.). «Генетические дефекты перицентрина человека связаны с тяжелой инсулинорезистентностью и диабетом» . Диабет . 60 (3): 925–35. DOI : 10,2337 / db10-1334 . PMC 3046854 . PMID 21270239 .
- ^ a b c d Симидзу С., Мацузаки С., Хаттори Т., Кумамото Н., Миёси К., Катаяма Т., Тохьяма М. (декабрь 2008 г.). «Взаимодействие DISC1-кендрин участвует в формировании сети центросомных микротрубочек». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 377 (4): 1051–6. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2008.10.100 . PMID 18955030 .
- Перейти ↑ Gillingham AK, Munro S (декабрь 2000 г.). «Домен PACT, консервативный центросомный направленный мотив в спиральных белках AKAP450 и перицентрине» . EMBO Reports . 1 (6): 524–9. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvd105 . PMC 1083777 . PMID 11263498 .
- ^ а б в г Салеми М., Бароне С., Романо С., Саллуццо Р., Карачи Ф., Кантарелла Р. А., Саллуццо М. Г., Драго Ф, Романо С., Боско П. (ноябрь 2013 г.). «Экспрессия перицентрина при синдроме Дауна». Неврологические науки . 34 (11): 2023–5. DOI : 10.1007 / s10072-013-1529-Z . PMID 23979692 . S2CID 1823570 .
- ^ a b c d e Ли К., Ри К. (июль 2012 г.). «Зависимое от разделения расщепление перицентрина B необходимо и достаточно для отделения центриолей во время митоза» . Клеточный цикл . 11 (13): 2476–85. DOI : 10.4161 / cc.20878 . PMID 22722493 .
- ^ a b c d e Unal S, Alanay Y, Cetin M, Boduroglu K, Utine E, Cormier-Daire V, Huber C, Ozsurekci Y, Kilic E, Simsek Kiper OP, Gumruk F (февраль 2014 г.). «Поразительные гематологические аномалии у пациентов с микроцефальным остеодиспластическим первичным карликованием типа II (MOPD II): потенциальная роль перицентрина в кроветворении». Детская кровь и рак . 61 (2): 302–5. DOI : 10.1002 / pbc.24783 . PMID 24106199 . S2CID 13192693 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Накадзима Д., Окадзаки Н., Ямакава Х., Кикуно Р., Охара О., Нагасе Т. (июнь 2002 г.). «Конструирование готовых к экспрессии клонов кДНК для генов KIAA: ручное культивирование 330 клонов кДНК KIAA» . Исследования ДНК . 9 (3): 99–106. DOI : 10.1093 / dnares / 9.3.99 . PMID 12168954 .
- Чен Х., Гос А., Моррис М.А., Антонаракис С.Е. (август 1996 г.). «Локализация человеческого гомолога гена перицентрина мыши (PCNT) на хромосоме 21qter». Геномика . 35 (3): 620–4. DOI : 10.1006 / geno.1996.0411 . PMID 8812505 .
- Исикава К., Нагасе Т., Накадзима Д., Секи Н., Охира М., Миядзима Н., Танака А., Котани Н., Номура Н., Охара О. (октябрь 1997 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. VIII. 78 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . Исследования ДНК . 4 (5): 307–13. DOI : 10.1093 / dnares / 4.5.307 . PMID 9455477 .
- Дивиани Д., Лангеберг Л.К., Докси С.Дж., Скотт Д.Д. (апрель 2000 г.). «Перицентрин закрепляет протеинкиназу А на центросоме через недавно идентифицированный RII-связывающий домен». Текущая биология . 10 (7): 417–20. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (00) 00422-X . PMID 10753751 . S2CID 2535595 .
- Флори М.Р., Мозер М.Дж., Моннат Р.Дж., Дэвис Т.Н. (май 2000 г.). «Идентификация человеческого центросомного кальмодулин-связывающего белка, который имеет гомологию с перицентрином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 5919–23. Bibcode : 2000PNAS ... 97.5919F . DOI : 10.1073 / pnas.97.11.5919 . PMC 18534 . PMID 10823944 .
- Хаттори М., Фудзияма А., Тейлор Т.Д., Ватанабе Х., Яда Т., Парк Х.С., Тойода А., Исии К., Тотоки Ю., Чой Д.К., Гронер И., Соеда Э, Оки М., Такаги Т., Сакаки Ю., Таудиен С., Блехшмидт К. , Polley A, Menzel U, Delabar J, Kumpf K, Lehmann R, Patterson D, Reichwald K, Rump A, Schillhabel M, Schudy A, Zimmermann W, Rosenthal A, Kudoh J, Schibuya K, Kawasaki K, Asakawa S, Shintani A, Sasaki T, Nagamine K, Mitsuyama S, Antonarakis SE, Minoshima S, Shimizu N, Nordsiek G, Hornischer K, Brant P, Scharfe M, Schon O, Desario A, Reichelt J, Kauer G, Blocker H, Ramser J, Бек А., Клагес С., Хенниг С., Риссельманн Л., Даганд Э, Хааф Т., Вермейер С., Борзим К., Гардинер К., Низетич Д., Фрэнсис Ф., Лехрах Х., Райнхардт Р., Яспо М.Л. (май 2000 г.). «Последовательность ДНК хромосомы 21 человека» . Природа . 405(6784): 311–9. Bibcode : 2000Natur.405..311H . DOI : 10.1038 / 35012518 . PMID 10830953 .
- Ли Кью, Хансен Д., Киллилея А., Джоши ХК, Палаццо РЭ, Балцон Р (февраль 2001 г.). «Кендрин / перицентрин-B, белок центросомы, гомологичный перицентрину, который образует комплекс с PCM-1». Журнал клеточной науки . 114 (Pt 4): 797–809. PMID 11171385 .
- Такахаши М., Ямагива А., Нисимура Т., Мукаи Х., Оно Й. (сентябрь 2002 г.). «Центросомные белки CG-NAP и кендрин обеспечивают сайты зарождения микротрубочек, закрепляя кольцевой комплекс гамма-тубулин» . Молекулярная биология клетки . 13 (9): 3235–45. DOI : 10.1091 / mbc.E02-02-0112 . PMC 124155 . PMID 12221128 .
- Флори MR, Дэвис TN (сентябрь 2003 г.). «Центросомные белки перицентрин и кендрин кодируются альтернативно сплайсированными продуктами одного гена». Геномика . 82 (3): 401–5. DOI : 10.1016 / S0888-7543 (03) 00119-8 . PMID 12906865 .
- Чанг Ф., Ре Ф., Себастьян С., Сазер С., Любан Дж. (Апрель 2004 г.). «Vpr ВИЧ-1 вызывает дефекты митоза, цитокинеза, ядерной структуры и центросом» . Молекулярная биология клетки . 15 (4): 1793–801. DOI : 10,1091 / mbc.E03-09-0691 . PMC 379276 . PMID 14767062 .
- Миёси К., Асанума М., Миядзаки И., Диас-Корралес Ф.Д., Катаяма Т., Тохьяма М., Огава Н. (май 2004 г.). «DISC1 локализуется в центросоме, связываясь с кендрином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 317 (4): 1195–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.03.163 . PMID 15094396 .
- Jurczyk A, Gromley A, Redick S, San Agustin J, Witman G, Pazour GJ, Peters DJ, Doxsey S (август 2004 г.). «Перицентрин образует комплекс с внутрижладжеллярными транспортными белками и полицистином-2 и необходим для сборки первичных ресничек» . Журнал клеточной биологии . 166 (5): 637–43. DOI : 10.1083 / jcb.200405023 . PMC 2172416 . PMID 15337773 .
- Судзуки Ю., Ямасита Р., Широта М., Сакакибара Ю., Чиба Дж., Мидзусима-Сугано Дж., Накаи К., Сугано С. (сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных областях» . Геномные исследования . 14 (9): 1711–8. DOI : 10.1101 / gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
- Голубков В.С., Чеканов А.В., Докси С.Дж., Стронгин А.Ю. (декабрь 2005 г.). «Центросомальный перицентрин является прямой мишенью для расщепления матричной металлопротеиназы мембранного типа 1 у людей, но не у мышей: потенциальные последствия для туморогенеза» . Журнал биологической химии . 280 (51): 42237–41. DOI : 10.1074 / jbc.M510139200 . PMID 16251193 .
- Nousiainen M, Silljé HH, Sauer G, Nigg EA, Körner R (апрель 2006 г.). «Фосфопротеомный анализ митотического веретена человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (14): 5391–6. Bibcode : 2006PNAS..103.5391N . DOI : 10.1073 / pnas.0507066103 . PMC 1459365 . PMID 16565220 .
