Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Пероксисом рецептор , активируемый пролифератором альфа ( PPAR-α ), также известный как NR1C1 (ядерных рецепторов подсемейства 1, группы C, элемент 1), представляет собой ядерный рецептор белка , который в организме человека кодируется PPARA гена . [5] Вместе с дельта -рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом , PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом . Он был первым членом семейства PPAR, клонированным в 1990 году Стивеном Грином, и был идентифицирован как ядерный рецептор для разнообразного класса канцерогенов гепатита грызунов.что вызывает пролиферацию пероксисом . [6]

Выражение [ править ]

PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные производные жирных кислот, такие как определенные члены семейства 15-гидроксикозатетраеновых кислот метаболитов арахидоновой кислоты, например 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, и 15 (S) -HpETE и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота , метаболит линолевой кислоты . Многие эффекты пальмитолеиновой кислоты связаны с активацией PPAR-альфа. [7] Синтетические лиганды включают фибратные препараты, которые используются для лечения гиперлипидемии., а также разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, вместе называемых пролифераторами пероксисом.

Функция [ править ]

Транскриптом PPARalpha печени мыши
Транскриптом PPARalpha гепатоцитов человека

PPAR-α является фактором транскрипции и основным регулятором липидного обмена в печени. PPAR-альфа активируется в условиях депривации энергии и необходим для процесса кетогенеза , ключевого адаптивного ответа на длительное голодание. [8] [9] Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот за счет активации генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также пероксисомном и митохондриальном β-окислении жирных кислот . [10]

Распределение тканей [ править ]

Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые окисляют жирные кислоты с высокой скоростью. У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаруживаются в печени и коричневой жировой ткани, за которыми следуют сердце и почки. [11] Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаруживаются в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. Человеческий PPAR-альфа, по-видимому, более равномерно экспрессируется в различных тканях с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.

Исследования нокаутов [ править ]

Исследования с использованием мышей, лишенных функционального PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходим для индукции пролиферации пероксисом разнообразным набором синтетических соединений, называемых пролифераторами пероксисом. [12] У мышей, лишенных PPAR-альфа, также наблюдается нарушенная реакция на голодание, характеризующаяся серьезными метаболическими нарушениями, включая низкий уровень кетоновых тел в плазме , гипогликемию и ожирение печени . [8]

Фармакология [ править ]

PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов , класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в сыворотке и повышают уровень холестерина ЛПВП . [13] Хотя клинические преимущества лечения фибратами наблюдались, общие результаты неоднозначны и привели к оговоркам относительно широкого применения фибратов для лечения ишемической болезни сердца , в отличие от статинов . Агонисты PPAR-альфа могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени . PPAR-альфа также может быть местом действия некоторых противосудорожных средств . [14] [15]

Целевые гены [ править ]

PPAR-α управляет биологическими процессами, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования профилей экспрессии генов показали, что целевые гены PPAR-альфа исчисляются сотнями. [10] Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4 , ACOX1 и CPT1 . Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать комплексные карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа в качестве главного регулятора липидного метаболизма посредством регуляции многочисленных генов, участвующих в различных аспектах липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и печени человека., поместили PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение жирных кислот и внутриклеточное связывание, митохондриальное β-окисление и пероксисомное окисление жирных кислот, кетогенез , обмен триглицеридов, глюконеогенез и синтез / секрецию желчи .

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:

  • AIP , [16]
  • EP300 [17] [18]
  • HSP90AA1 , [16]
  • NCOA1 , [17] [19] и
  • NCOR1 . [18]

См. Также [ править ]

  • Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
  • Фибрейт

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000186951 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Шер Т, Йи Х.Ф., МакБрайд О.В., Гонсалес Ф.Дж. (июнь 1993 г.). «Клонирование кДНК, хромосомное картирование и функциональная характеристика рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека». Биохимия . 32 (21): 5598–604. DOI : 10.1021 / bi00072a015 . PMID 7684926 . 
  6. ^ Issemann I, Зеленый S (октябрь 1990). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Природа . 347 (6294): 645–54. Bibcode : 1990Natur.347..645I . DOI : 10.1038 / 347645a0 . PMID 2129546 . S2CID 4306126 .  
  7. ^ Де Соуза CO, Vannice Г.К., Rosa Нето JC, Колдер PC (2018). «Является ли пальмитолеиновая кислота правдоподобной нефармакологической стратегией для предотвращения или контроля хронических метаболических и воспалительных заболеваний?» (PDF) . Молекулярное питание и пищевые исследования . 62 (1). DOI : 10.1002 / mnfr.201700504 . PMID 28980402 .  
  8. ^ a b Керстен С., Сейду Дж., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж., Десвернь Б., Вали В. (июнь 1999 г.). «Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, опосредует адаптивный ответ на голодание» . J Clin Invest . 103 (11): 1489–98. DOI : 10.1172 / JCI6223 . PMC 408372 . PMID 10359558 .  
  9. ^ Grabacka МЫ, Pierzchalska М, декан М, Райса К (2016). «Регулирование метаболизма кетоновых тел и роль PPARα» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): E2093. DOI : 10.3390 / ijms17122093 . PMC 5187893 . PMID 27983603 .  
  10. ^ а б Керстен S (2014). «Интегрированная физиология и системная биология PPARα» . Молекулярный метаболизм . 3 (4): 354–371. DOI : 10.1016 / j.molmet.2014.02.002 . PMC 4060217 . PMID 24944896 .  
  11. ^ Braissant О, Foufelle Ж, Скотто С, Dauça М, Wahli Вт (январь 1995). «Дифференциальная экспрессия рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR): распределение PPAR-альфа, -бета и -гамма в тканях у взрослых крыс» . Эндокринология . 137 (1): 354–66. DOI : 10.1210 / endo.137.1.8536636 . PMID 8536636 . 
  12. ^ Ли СС, Пино Т., Драго Дж., Ли Э.Дж., Оуэнс Дж. В., Кроц Д.Л., Фернандес-Сальгуэро П.М., Вестфаль Х., Гонсалес Ф.Дж. (июнь 1995 г.). «Целенаправленное нарушение альфа-изоформы гена рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, у мышей приводит к отмене плейотропных эффектов пролифераторов пероксисом» . Mol Cell Biol . 15 (6): 3012–22. DOI : 10,1128 / MCB.15.6.3012 . PMC 230532 . PMID 7539101 .  
  13. ^ Staels B, Maes M, Zambon A (сентябрь 2008). «Фибраты пероксисом и будущие агонисты PPARα в лечении сердечно-сосудистых заболеваний». Nat Clin Pract Cardiovasc Med . 5 (9): 542–53. DOI : 10.1038 / ncpcardio1278 . PMID 18628776 . S2CID 23332777 .  
  14. ^ Puligheddu M, Pillolla G, M Мелис, Лекка S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013). «Агонисты PPAR-альфа как новые противоэпилептические препараты: доклинические данные» . PLOS ONE . 8 (5): e64541. Bibcode : 2013PLoSO ... 864541P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064541 . PMC 3664607 . PMID 23724059 .  
  15. ^ Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A , Де Сарро Дж. (2013). «Противоэпилептическое действие N-пальмитоилэтаноламина через активацию рецепторов CB1 и PPAR-α в генетической модели абсансной эпилепсии». Нейрофармакология . 69 : 115–26. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.017 . PMID 23206503 . S2CID 27701532 .  
  16. ^ a b Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (февраль 2003 г.). «Доказательства того, что рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, образует комплекс с белком теплового шока массой 90 кДа и X-ассоциированным белком 2 вируса гепатита В» . J. Biol. Chem . 278 (7): 4467–73. DOI : 10.1074 / jbc.M211261200 . PMID 12482853 . 
  17. ^ a b Доуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривы Д. Д., Лейд М. (декабрь 1997 г.). «p300 действует как коактиватор для рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 . 
  18. ^ a b Доуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривы Д. Д., Лейд М. (май 1999 г.). «Идентификация корепрессора ядерного рецептора как альфа-взаимодействующего белка, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 274 (22): 15901–7. DOI : 10.1074 / jbc.274.22.15901 . PMID 10336495 . 
  19. ^ Treuter Е, Albrektsen Т, Йоханссон л, Leers J, JA Густафссон (июнь 1998 г.). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерного рецептора» . Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. DOI : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID 9626662 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). «Сравнительный анализ регуляции генов с помощью фактора транскрипции PPARalpha между мышью и человеком» . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0006796 . PMC  2729378 . PMID  19710929 .
  • Бергер Дж, Моллер Д.Е. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Rev. Med . 53 : 409–35. DOI : 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 . PMID  11818483 .
  • Kuenzli S, Saurat JH (2003). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом в кожной биологии». Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. DOI : 10.1046 / j.1365-2133.2003.05532.x . PMID  12932225 . S2CID  644071 .
  • Мандард С., Мюллер М., Керстен С. (2004). «Гены-мишени альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (4): 393–416. DOI : 10.1007 / s00018-003-3216-3 . PMID  14999402 . S2CID  39380100 .
  • ван Раалте DH, Ли М., Притчард PH, Васан К.М. (2005). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -альфа: фармакологическая мишень с многообещающим будущим». Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. DOI : 10,1023 / Б: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID  15497675 . S2CID  24728859 .
  • Лефевр П., Кинетти Дж., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. (2006). «Разбирая роли PPAR альфа в энергетическом обмене и сосудистом гомеостазе» . J. Clin. Инвестируйте . 116 (3): 571–80. DOI : 10.1172 / JCI27989 . PMC  1386122 . PMID  16511589 .
  • Мукерджи Р., Джоу Л., Нунан Д., Макдоннелл Д.П. (1995). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) человека и крысы, демонстрируют сходное распределение в тканях, но различную чувствительность к активаторам PPAR». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 51 (3–4): 157–66. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (94) 90089-2 . PMID  7981125 . S2CID  28301985 .
  • Мията К.С., Маккоу С.Е., Патель Х.В., Рачубинский Р.А., Капоне Дж. П. (1996). «Рецептор орфанного ядерного гормона LXR альфа взаимодействует с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и ингибирует передачу сигналов пролифератора пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. DOI : 10.1074 / jbc.271.16.9189 . PMID  8621574 .
  • Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. К. (1996). «Клонирование и идентификация дезоксиуридинтрифосфатазы крысы в ​​качестве ингибитора альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. DOI : 10.1074 / jbc.271.44.27670 . PMID  8910358 .
  • Тагвуд JD, Олдридж TC, Ламбе KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: структуры и функции». Анна. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID  8993548 .
  • Ли Х, Гомес П. Дж., Чен Дж. Д. (1997). «RAC3, коактиватор, связанный со стероидными / ядерными рецепторами, который связан с SRC-1 и TIF2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . DOI : 10.1073 / pnas.94.16.8479 . PMC  22964 . PMID  9238002 .
  • Доуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривы Д. Д., Лейд М. (1998). «p300 действует как коактиватор для рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID  9407140 .
  • Иноуэ И., Шино К., Нодзи С., Авата Т., Катаяма С. (1998). «Экспрессия альфа-рецептора, активированного пролифератором пероксисом (PPAR-альфа) в первичных культурах эндотелиальных клеток сосудов человека». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 246 (2): 370–4. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.8622 . PMID  9610365 .
  • Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерного рецептора» . Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. DOI : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID  9626662 .
  • Рубино Д., Дриггерс П., Арбит Д., Кемп Л., Миллер Б., Косо О, Пальяи К., Грей К., Гуткинд С., Сегарс Дж. (1998). «Характеристика Brx, нового члена семейства Dbl, который модулирует действие рецептора эстрогена» . Онкоген . 16 (19): 2513–26. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201783 . PMID  9627117 .
  • Юань С.Х., Ито М., Фонделл Д.Д., Фу З.Й., Родер Р.Г. (1998). «Компонент TRAP220 коактиваторного комплекса белка, ассоциированного с рецептором тироидного гормона (TRAP), взаимодействует непосредственно с ядерными рецепторами лиганд-зависимым образом» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . DOI : 10.1073 / pnas.95.14.7939 . PMC  20908 . PMID  9653119 .
  • Чинетти Дж., Григлио С., Антонуччи М., Торра И. П., Делерив П., Майд З., Фрючарт Дж. К., Чепмен Дж., Наджиб Дж., Стэлс Б. (1998). «Активация рецепторов, активируемых пролифератором альфа и гамма, вызывает апоптоз человеческих макрофагов, происходящих из моноцитов» . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. DOI : 10.1074 / jbc.273.40.25573 . PMID  9748221 .
  • Костет П., Лежандр С., Море Дж., Эдгар А., Галтье П., Пино Т. (1998). «Дефицит альфа-изоформы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, приводит к прогрессирующей дислипидемии с половым диморфным ожирением и стеатозом» . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. DOI : 10.1074 / jbc.273.45.29577 . PMID  9792666 .
  • Масуда Н., Ясумо Х, Фурусава Т, Цукамото Т, Садано Х, Осуми Т (1998). «Фактор-1, связывающий ядерный рецептор (NRBF-1), белок, взаимодействующий с широким спектром рецепторов ядерных гормонов». Джин . 221 (2): 225–33. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID  9795230 .
  • Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). «Комплексный анализ PPARalpha-зависимой регуляции метаболизма липидов в печени с помощью профилирования экспрессии» . PPAR Res . 2007 : 1–13. DOI : 10.1155 / 2007/26839 . PMC  2233741 . PMID  18288265 .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в открытом доступе .