Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

ПАУ
Фенилаланингидроксилаза.jpg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1DMW , 1J8T , 1J8U , 1KW0 , 1LRM , 1MMK , 1MMT , 1TDW , 1TG2 , 2PAH , 3PAH , 4ANP , 5PAH , 6PAH , 5FII

Идентификаторы
ПсевдонимыПАУ , PH, PKU, PKU1, фенилаланингидроксилаза
Внешние идентификаторыOMIM : 612349 MGI : 97473 HomoloGene : 234 GeneCards : PAH
Расположение гена ( человек )
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение ЛАГ
Геномное расположение ЛАГ
Группа12q23.2Начинать102 836 889 п.н. [1]
Конец102 958 410 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 10 (мышь)
Chr.Хромосома 10 (мышь) [2]
Хромосома 10 (мышь)
Группа10 C1 | 10 43,64 смНачинать87 521 795 п.н. [2]
Конец87 584 136 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• связывание ионов железа
• активность фенилаланин-4-монооксигеназы
• связывание ионов металлов
• активность монооксигеназы
• каталитическая активность
• оксидоредуктазная активность, действующая на парные доноры, с включением или восстановлением молекулярного кислорода, восстановленным птеридином в качестве одного донора и включением одного атома кислорода
• оксидоредуктазная активность
Сотовый компонент• цитозоль
Биологический процесс• биосинтетического процесс катехоламинов
• нейромедиатор биосинтетического процесса
• Процесс L-фенилаланин катаболического
• сотовой кислоты биосинтетического процесс амина
• ароматической аминокислота семейства метаболический процесс
• метаболизм
• окислительно-восстановительный процесс
• тирозин биосинтетического процесса
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5053

18478

Ансамбль

ENSG00000171759

ENSMUSG00000020051

UniProt

P00439

P16331

RefSeq (мРНК)

NM_000277
NM_001354304

NM_008777

RefSeq (белок)

NP_000268
NP_001341233

NP_032803

Расположение (UCSC)Chr 12: 102,84 - 102,96 МбChr 10: 87,52 - 87,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фенилаланингидроксилаза ( PAH ) ( EC 1.14.16.1 ) - это фермент, который катализирует гидроксилирование ароматической боковой цепи фенилаланина с образованием тирозина . ПАУ является одним из трех членов биоптерин- зависимых гидроксилаз ароматических аминокислот , класса монооксигеназ, которые используют тетрагидробиоптерин (BH 4 , кофактор птеридина ) и негемовое железо для катализа. В ходе реакции молекулярный кислород гетеролитически отщепляется с последовательным встраиванием одного атома кислорода в BH 4.и фенилаланиновый субстрат. [5] [6] У людей мутации в кодирующем его гене, PAH , могут привести к метаболическому нарушению фенилкетонурии .

Реакция, катализируемая ПАУ


Ферментный механизм [ править ]

Считается, что реакция проходит через следующие этапы:

  1. образование мостика Fe (II) -OO-BH 4 .
  2. гетеролитический разрыв связи OO с образованием промежуточного продукта феррилоксогидроксилирования Fe (IV) = O
  3. атака на Fe (IV) = O для гидроксилирования фенилаланинового субстрата до тирозина. [7]
Механизм ПАУ, часть I

Формирование и расщепление моста железо-пероксиптерин. Хотя данные убедительно подтверждают, что Fe (IV) = O как промежуточное соединение гидроксилирования, [8] механистические детали, лежащие в основе образования мостика Fe (II) -OO-BH 4 перед гетеролитическим расщеплением, остаются спорными. Были предложены два пути, основанные на моделях, которые различаются близостью железа к кофактору птерина и числом молекул воды, которые, как предполагается, координируются железом во время катализа. Согласно одной модели, комплекс железа с диоксидом кислорода первоначально образуется и стабилизируется как резонансный гибрид Fe 2+ O 2 и Fe 3+ O 2 - . Затем активированный O 2 атакует BH 4., образуя переходное состояние, характеризующееся разделением зарядов между электронодефицитным кольцом птерина и богатыми электронами частицами дикислорода. [9] Затем образуется мостик Fe (II) -OO-BH 4 . С другой стороны, формирование этого мостика моделировалось в предположении, что BH4 находится в первой координационной оболочке железа и что железо не координируется с какими-либо молекулами воды. Эта модель предсказывает другой механизм с участием радикала птерина и супероксида в качестве критических промежуточных продуктов. [10] После образования Fe (II) -OO-BH 4мостик разрывается в результате гетеролитического разрыва связи OO с Fe (IV) = O и 4a-гидрокситетрагидробиоптерином; таким образом, молекулярный кислород является источником обоих атомов кислорода, используемых для гидроксилирования птеринового кольца и фенилаланина.

Механизм ПАУ, часть II

Гидроксилирование фенилаланина промежуточным феррилоксо. Поскольку механизм включает промежуточное соединение гидроксилирования Fe (IV) = O (в отличие от пероксиптерина), окисление кофактора BH 4 и гидроксилирование фенилаланина могут быть разделены, что приводит к непродуктивному потреблению BH4 и образованию H2O2. [7] Однако при производстве промежуточное соединение Fe (IV) = O добавляется к фенилаланину в реакции электрофильного ароматического замещения, которая восстанавливает железо из феррила в двухвалентное состояние. [7]Хотя первоначально был предложен ареноксид или радикальный промежуточный продукт, анализ родственных триптофана и тирозингидроксилаз показал, что реакция вместо этого протекает через катионный промежуточный продукт, который требует, чтобы Fe (IV) = O координировался с водным лигандом, а не с гидроксогруппой. . [7] [11] Этот катионный промежуточный продукт впоследствии подвергается 1,2-гидридному NIH-сдвигу с образованием промежуточного диенона, который затем таутомеризуется с образованием тирозинового продукта. [12] Кофактор птерина регенерируется путем гидратации карбиноламинового продукта ПАУ до хиноноида дигидробиоптерина (qBH 2 ), который затем восстанавливается до BH 4 . [13]

Регулирование ферментов [ править ]

PAH предлагается использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [14] [15]

ПАУ млекопитающих существует в равновесии, состоящем из тетрамеров двух различных архитектур, с одной или несколькими димерными формами как частью равновесия. Такое поведение согласуется с диссоциативным аллостерическим механизмом. [15]

Многие исследования показывают, что ПАУ млекопитающих демонстрирует поведение, сравнимое с порфобилиногенсинтазой (PBGS), где, как сообщается, различные факторы, такие как pH и связывание лиганда, влияют на активность фермента и стабильность белка. [15]

Структура [ править ]

Мономер ПАУ (51,9 кДа) состоит из трех отдельных доменов: регуляторного N-концевого домена (остатки 1–117), который содержит Phe-связывающий субдомен ACT, каталитического домена (остатки 118–427) и C-концевого домена. (остатки 428–453), ответственные за олигомеризацию идентичных мономеров. Был проведен обширный кристаллографический анализ, особенно каталитического домена, координированного птерином и железом, для изучения активного сайта. Структура N-концевого регуляторного домена также была определена, и вместе с решенной структурой гомологичного C-концевого домена тетрамеризации тирозингидроксилазы была предложена структурная модель тетрамерного PAH. [13]Используя рентгеновскую кристаллографию, структура полноразмерного ПАУ крысы была определена экспериментально и показала автоингибированную форму фермента или форму состояния покоя. [16] Форма состояния покоя (RS-PAH) архитектурно отличается от активированной формы (A-PAH). [17] Полноразмерная структура A-PAH в настоящее время отсутствует, но был определен стабилизированный Phe интерфейс ACT-ACT, который характерен для A-PAH, и была предложена структурная модель A-PAH, основанная на анализе SAXS. [18] [19]

Модель активного центра ПАУ, связанного с BH4, железом и аналогом фенилаланина. (из PDB 1KW0) Аналог фенилаланина , BH4 , железо , Fe (II) -координированные остатки His и Glu

Каталитический домен [ править ]

Решенные кристаллические структуры каталитического домена показывают, что активный центр состоит из открытого и просторного кармана, выстланного в основном гидрофобными остатками, хотя также присутствуют три остатка глутаминовой кислоты, два гистидина и тирозин, связывающий железо. [13] Существуют противоречивые данные о состоянии координации атома двухвалентного железа и его близости к BH4 в активном центре. Согласно кристаллографическому анализу, Fe (II) координируется водой, His285, His290 и Glu330 (расположение лицевой триады 2-his-1-карбоксилата) с октаэдрической геометрией. [20]Включение аналога Phe в кристаллическую структуру изменяет как железо из шести- в пятикоординированное состояние, включая одиночную молекулу воды, так и бидентатную координацию с Glu330 и открывая место для связывания кислорода. При этом BH4 смещается в сторону атома железа, хотя кофактор птерина остается во второй координационной сфере. [21] С другой стороны, конкурирующая модель, основанная на анализе ЯМР и молекулярного моделирования, предполагает, что все скоординированные молекулы воды вытесняются из активного центра во время каталитического цикла, в то время как BH4 становится напрямую скоординированным с железом. [22] Как обсуждалось выше, устранение этого несоответствия будет важно для определения точного механизма катализа ПАУ.

N-концевой регуляторный домен [ править ]

Регуляторная природа N-концевого домена (остатки 1–117) обеспечивается его структурной гибкостью. [23] Анализ обмена водород / дейтерий показывает, что аллостерическое связывание Phe глобально изменяет конформацию ПАУ, так что активный центр менее закрывается, поскольку поверхность раздела между регуляторным и каталитическим доменами все больше подвергается воздействию растворителя. [23] [24] [25]Это наблюдение согласуется с кинетическими исследованиями, которые показывают изначально низкую скорость образования тирозина для полноразмерных ПАУ. Однако это время задержки не наблюдается для усеченного PAH, лишенного N-концевого домена, или если полноразмерный фермент предварительно инкубируют с Phe. Удаление N-концевого домена также устраняет время задержки, увеличивая при этом сродство к Phe почти в два раза; не наблюдается разницы в V max или K m для кофактора тетрагидробиоптерина. [26] Дополнительное регулирование обеспечивается Ser16; фосфорилирование этого остатка не изменяет конформацию фермента, но снижает концентрацию Phe, необходимую для аллостерической активации. [25]Этот N-концевой регуляторный домен не наблюдается в бактериальных ПАУ, но демонстрирует значительную структурную гомологию с регуляторным доменом фосфогилцератдегидрогеназы, фермента в пути биосинтеза серина. [25]

Домен тетрамеризации [ править ]

Прокариотический ПАУ является мономерным, тогда как эукариотический ПАУ существует в равновесии между гомотетрамерными и гомодимерными формами. [7] [13] Интерфейс димеризации состоит из петель, связанных с симметрией, которые связывают идентичные мономеры, в то время как перекрывающийся C-концевой домен тетрамеризации опосредует ассоциацию конформационно различных димеров, которые характеризуются различной относительной ориентацией каталитического и тетрамеризационного доменов. (Флэтмарк, Эрландсен). Возникающее в результате нарушение симметрии тетрамера проявляется в разной площади поверхности границ раздела димеризации и отличает ПАУ от тетрамерно-симметричной тирозингидроксилазы. [13]Механизм обмена доменов был предложен для опосредования образования тетрамера из димеров, в котором C-концевые альфа-спирали взаимно изменяют свою конформацию вокруг гибкой C-концевой шарнирной области с пятью остатками, чтобы сформировать структуру спиральной спирали, сдвигая равновесие. в сторону тетрамерной формы. [7] [13] [27] Хотя как гомодимерные, так и гомотетрамерные формы ПАУ каталитически активны, они демонстрируют различную кинетику и регуляцию. Помимо пониженной каталитической эффективности, димер не проявляет положительной кооперативности по отношению к L-Phe (который при высоких концентрациях активирует фермент), предполагая, что L-Phe аллостерически регулирует PAH, влияя на взаимодействие димер-димер. [27]

Биологическая функция [ править ]

ПАУ является критическим ферментом в метаболизме фенилаланина и катализирует лимитирующую стадию его полного катаболизма до диоксида углерода и воды. [13] [28] Регулирование потока через фенилаланин-ассоциированные пути имеет решающее значение для метаболизма млекопитающих, о чем свидетельствует токсичность высоких уровней этой аминокислоты в плазме, наблюдаемых при фенилкетонурии (см. Ниже). Основным источником фенилаланина являются протеины, поступающие с пищей, но относительно небольшая часть этого пула используется для синтеза протеинов. [28] Вместо этого большая часть принятого внутрь фенилаланина катаболизируется через ПАУ с образованием тирозина.; добавление гидроксильной группы позволяет разорвать бензольное кольцо на последующих катаболических стадиях. Трансаминирование до фенилпирувата , метаболиты которого выводятся с мочой, представляет собой другой путь обмена фенилаланина, но преобладает катаболизм через ПАУ. [28]

У людей этот фермент экспрессируется как в печени, так и в почках, и есть некоторые указания на то, что он может дифференцированно регулироваться в этих тканях. [29] ПАУ необычен среди гидроксилаз ароматических аминокислот из-за его участия в катаболизме; С другой стороны, тирозин- и триптофангидроксилазы в первую очередь экспрессируются в центральной нервной системе и катализируют лимитирующие скорость шаги в биосинтезе нейромедиаторов / гормонов. [13]

Актуальность болезни [ править ]

Дефицит активности PAH из-за мутаций в PAH вызывает гиперфенилаланинемию (HPA), а когда уровень фенилаланина в крови повышается более чем в 20 раз по сравнению с нормальной концентрацией, возникает метаболическое заболевание фенилкетонурия (PKU). [28] ФКУ является генотипически и фенотипически гетерогенным: было идентифицировано более 300 различных патогенных вариантов, большинство из которых соответствуют миссенс-мутациям, которые отображаются в каталитическом домене. [13] [20]Когда когорта идентифицированных мутантов PAH экспрессировалась в рекомбинантных системах, ферменты проявляли измененное кинетическое поведение и / или пониженную стабильность, что согласуется со структурным картированием этих мутаций как в каталитическом, так и в тетрамеризационном доменах фермента. [13] BH4 4 вводился в качестве фармакологического лечения, и было показано, что он снижает уровень фенилаланина в крови у части пациентов с фенилкетонурией, генотипы которых приводят к некоторой остаточной активности ПАУ, но не имеют дефектов в синтезе или регенерации BH4 4 . Последующие исследования показывают, что в случае некоторых мутантов PAH избыток BH4 4 действует как фармакологический шаперон.для стабилизации мутантных ферментов с нарушенной сборкой тетрамера и повышенной чувствительностью к протеолитическому расщеплению и агрегации. [30] Мутации, которые были идентифицированы в локусе PAH, задокументированы в базе знаний локуса фенилаланингидроксилазы (PAHdb, https://web.archive.org/web/20130718162051/http://www.pahdb.mcgill.ca/ ) .

Поскольку фенилкетонурия может вызвать необратимый ущерб, крайне важно, чтобы дефицит фенилаланингидроксилазы определялся на ранней стадии развития. Первоначально это было сделано с использованием анализа ингибирования бактерий, известного как тест Гатри . Сейчас ФКУ является частью скрининга новорожденных во многих странах, и повышенные уровни фенилаланина выявляются вскоре после рождения путем измерения с помощью тандемной масс-спектрометрии . Посадка человека на диету с низким содержанием фенилаланина и высоким содержанием тирозина может помочь предотвратить любые долгосрочные нарушения их развития.

Связанные ферменты [ править ]

См. Также: Биоптерин-зависимая гидроксилаза ароматических аминокислот

Фенилаланингидроксилаза тесно связана с двумя другими ферментами:

  • триптофангидроксилаза (номер ЕС 1.14.16.4), которая контролирует уровень серотонина в головном мозге и желудочно-кишечном тракте
  • тирозингидроксилаза (номер ЕС 1.14.16.2), которая контролирует уровни дофамина , адреналина и норадреналина в головном мозге и мозговом веществе надпочечников.

Эти три фермента гомологичны, то есть считается, что они произошли от одной и той же древней гидроксилазы.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000171759 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020051 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Перейти ↑ Fitzpatrick PF (1999). «Тетрагидроптерин-зависимые аминокислотные гидроксилазы». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 355–81. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.355 . PMID 10872454 . 
  6. Перейти ↑ Kaufman S (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин». Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. PMID 13525410 . 
  7. ^ Б с д е е Fitzpatrick PF (декабрь 2003). «Механизм гидроксилирования ароматических аминокислот» . Биохимия . 42 (48): 14083–91. DOI : 10.1021 / bi035656u . PMC 1635487 . PMID 14640675 .  
  8. ^ Панай AJ, Ли M, Кребс C, Bollinger JM, Фицпатрик PF (март 2011). «Доказательства наличия высокоспиновых форм Fe (IV) в каталитическом цикле бактериальной фенилаланингидроксилазы» . Биохимия . 50 (11): 1928–33. DOI : 10.1021 / bi1019868 . PMC 3059337 . PMID 21261288 .  
  9. ^ Bassan A, Blomberg MR, Сигбана PE (январь 2003). «Механизм расщепления кислородом в тетрагидробиоптерин-зависимых аминокислотных гидроксилазах». Химия . 9 (1): 106–15. DOI : 10.1002 / chem.200390006 . PMID 12506369 . 
  10. ↑ Olsson E, Martinez A, Teigen K, Jensen VR (март 2011 г.). «Образование оксогидроксилирующих частиц железа в каталитическом цикле гидроксилаз ароматических аминокислот». Химия . 17 (13): 3746–58. DOI : 10.1002 / chem.201002910 . PMID 21351297 . 
  11. ^ Bassan A, Blomberg MR, Сигбана PE (сентябрь 2003). «Механизм ароматического гидроксилирования активированным ядром FeIV = O в тетрагидробиоптерин-зависимых гидроксилазах». Химия . 9 (17): 4055–67. DOI : 10.1002 / chem.200304768 . PMID 12953191 . 
  12. ^ Pavon JA, Фицпатрик PF (сентябрь 2006). «Понимание каталитических механизмов фенилаланина и триптофангидроксилазы из кинетических изотопных эффектов на ароматическое гидроксилирование» . Биохимия . 45 (36): 11030–7. DOI : 10.1021 / bi0607554 . PMC 1945167 . PMID 16953590 .  
  13. ^ a b c d e f g h i j Flatmark T, Stevens RC (август 1999). «Структурное понимание гидроксилаз ароматических аминокислот и их мутантных форм, связанных с заболеванием». Химические обзоры . 99 (8): 2137–2160. DOI : 10.1021 / cr980450y . PMID 11849022 . 
  14. ^ Selwood T, Джаффе EK (март 2012). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. DOI : 10.1016 / j.abb.2011.11.020 . PMC 3298769 . PMID 22182754 .  
  15. ^ a b c Джаффе Е.К., Стит Л., Лоуренс С.Х., Андрейк М., Данбрак Р.Л. (февраль 2013 г.). «Новая модель аллостерической регуляции фенилаланингидроксилазы: последствия для болезней и терапии» . Архивы биохимии и биофизики . 530 (2): 73–82. DOI : 10.1016 / j.abb.2012.12.017 . PMC 3580015 . PMID 23296088 .  
  16. ↑ Arturo EC, Gupta K, Héroux A, Stith L, Cross PJ, Parker EJ, Loll PJ, Jaffe EK (март 2016 г.). «Первая структура полноразмерной фенилаланингидроксилазы млекопитающих раскрывает архитектуру аутоингибированного тетрамера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (9): 2394–9. DOI : 10.1073 / pnas.1516967113 . PMC 4780608 . PMID 26884182 .  
  17. ↑ Jaffe EK (август 2017 г.). «Новые белковые структуры обеспечивают обновленное понимание фенилкетонурии» . Молекулярная генетика и метаболизм . 121 (4): 289–296. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2017.06.005 . PMC 5549558 . PMID 28645531 .  
  18. ^ Пател D, Копец Дж, Фицпэтрик Ж, McCorvie TJ, Юэ WW (апрель 2016). «Структурные основы лиганд-зависимой димеризации регуляторного домена фенилаланингидроксилазы» . Научные отчеты . 6 (1): 23748. DOI : 10.1038 / srep23748 . PMC 4822156 . PMID 27049649 .  
  19. ^ Meisburger С.П., Тейлор А.Б., Хан СА, Чжан S, Фицпэтрик ПФ, Андо Н (май 2016). «Движение доменов при активации фенилаланингидроксилазы, характеризуемое кристаллографией и хроматографией, связанной с малоугловым рассеянием рентгеновских лучей» . Журнал Американского химического общества . 138 (20): 6506–16. DOI : 10.1021 / jacs.6b01563 . PMC 4896396 . PMID 27145334 .  
  20. ^ а б Эрландсен Х., Фузетти Ф., Мартинес А, Хью Е., Флэтмарк Т, Стивенс Р.С. (декабрь 1997 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека раскрывает структурную основу фенилкетонурии». Структурная биология природы . 4 (12): 995–1000. DOI : 10.1038 / nsb1297-995 . PMID 9406548 . S2CID 6293946 .  
  21. ^ Andersen О.А., Flatmark T, E Хаф (июль 2002). «Кристаллическая структура тройного комплекса каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека с тетрагидробиоптерином и 3- (2-тиенил) -L-аланином, и ее значение для механизма катализа и активации субстрата». Журнал молекулярной биологии . 320 (5): 1095–108. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00560-0 . PMID 12126628 . 
  22. ^ Teigen К, Frøystein Н. А., Мартинез A (декабрь 1999). «Структурные основы распознавания кофакторов фенилаланина и птерина фенилаланингидроксилазой: последствия для каталитического механизма». Журнал молекулярной биологии . 294 (3): 807–23. DOI : 10.1006 / jmbi.1999.3288 . PMID 10610798 . 
  23. ^ Б Li J, Dangott LJ, Фицпатрик PF (апрель 2010). «Регулирование фенилаланингидроксилазы: конформационные изменения при связывании фенилаланина, обнаруженные с помощью обмена водорода / дейтерия и масс-спектрометрии» . Биохимия . 49 (15): 3327–35. DOI : 10.1021 / bi1001294 . PMC 2855537 . PMID 20307070 .  
  24. ^ Li J, Ilangovan U, Daubner SC, Hinck AP, Фицпатрик PF (январь 2011). «Прямое доказательство наличия фенилаланинового сайта в регуляторном домене фенилаланингидроксилазы» . Архивы биохимии и биофизики . 505 (2): 250–5. DOI : 10.1016 / j.abb.2010.10.009 . PMC 3019263 . PMID 20951114 .  
  25. ^ a b c Коби Б., Дженнингс И.Г., House CM, Michell BJ, Goodwill KE, Santarsiero BD, Stevens RC, Cotton RG, Kemp BE (май 1999 г.). «Структурные основы ауторегуляции фенилаланингидроксилазы». Структурная биология природы . 6 (5): 442–8. DOI : 10,1038 / 8247 . PMID 10331871 . S2CID 11709986 .  
  26. ^ Daubner SC, Хиллас PJ, Фицпатрик PF (декабрь 1997). «Экспрессия и характеристика каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека». Архивы биохимии и биофизики . 348 (2): 295–302. DOI : 10.1006 / abbi.1997.0435 . PMID 9434741 . 
  27. ^ a b Bjørgo E, de Carvalho RM, Flatmark T (февраль 2001 г.). «Сравнение кинетических и регуляторных свойств тетрамерных и димерных форм дикого типа и мутантной Thr427 -> Pro фенилаланингидроксилазы человека: вклад гибкой шарнирной области Asp425-Gln429 в тетрамеризацию и кооперативное связывание субстрата». Европейский журнал биохимии . 268 (4): 997–1005. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2001.01958.x . PMID 11179966 . 
  28. ^ a b c d Кауфман С (март 1999 г.). «Модель метаболизма фенилаланина человека у здоровых людей и пациентов с фенилкетонурией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (6): 3160–4. DOI : 10.1073 / pnas.96.6.3160 . PMC 15912 . PMID 10077654 .  
  29. ^ Личтер-Konecki U, Hipke CM, Konecki DS (август 1999). «Экспрессия гена фенилаланингидроксилазы человека в почках и других непеченочных тканях». Молекулярная генетика и метаболизм . 67 (4): 308–16. DOI : 10.1006 / mgme.1999.2880 . PMID 10444341 . 
  30. ^ Muntau AC, Gersting SW (декабрь 2010). «Фенилкетонурия как модель заболеваний неправильного сворачивания белков и для разработки орфанных препаратов следующего поколения для пациентов с врожденными нарушениями метаболизма». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (6): 649–58. DOI : 10.1007 / s10545-010-9185-4 . PMID 20824346 . S2CID 20843095 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Eisensmith RC, Woo SL (1993). «Молекулярные основы фенилкетонурии и родственных гиперфенилаланинемий: мутации и полиморфизмы в гене фенилаланингидроксилазы человека». Мутация человека . 1 (1): 13–23. DOI : 10.1002 / humu.1380010104 . PMID  1301187 . S2CID  19476605 .
  • Konecki DS, Lichter-Konecki U (август 1991 г.). «Локус фенилкетонурии: современные знания об аллелях и мутациях гена фенилаланингидроксилазы в различных популяциях». Генетика человека . 87 (4): 377–88. DOI : 10.1007 / BF00197152 . PMID  1679029 . S2CID  25627287 .
  • Коттон Р.Г. (1991). «Неоднородность фенилкетонурии на клиническом, белковом и ДНК уровне». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 13 (5): 739–50. DOI : 10.1007 / BF01799577 . PMID  2246858 . S2CID  21931016 .
  • Эрландсен Х., Фузетти Ф., Мартинес А., Хаф Э., Флэтмарк Т., Стивенс Р.К. (декабрь 1997 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека раскрывает структурную основу фенилкетонурии». Структурная биология природы . 4 (12): 995–1000. DOI : 10.1038 / nsb1297-995 . PMID  9406548 . S2CID  6293946 .
  • Waters PJ, Parniak MA, Nowacki P, Scriver CR (1998). «Анализ экспрессии мутаций в фенилаланингидроксилазе in vitro: связь генотипа с фенотипом и структуры с функцией». Мутация человека . 11 (1): 4–17. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 11: 1 <4 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-L . PMID  9450897 .
  • Waters PJ (апрель 2003 г.). «Как мутации гена PAH вызывают гиперфенилаланинемию и почему механизм имеет значение: выводы из экспрессии in vitro» . Мутация человека . 21 (4): 357–69. DOI : 10.1002 / humu.10197 . PMID  12655545 . S2CID  23769500 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците фенилаланингидроксилазы
  • Локус-специфическая база данных вариантов гена фенилаланингидроксилазы человека
  • Молекула месяца: фенилаланингидроксилаза
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00439 (фенилаланингидроксилаза человека) в PDBe-KB .