• ответ на питательное вещество • ритмический процесс • триметилирование гистона H3-K4 • гликозилирование с участием белка O • регуляция передачи сигнала Rac-белка • циркадная регуляция экспрессии гена • регуляция гликолитического процесса • ацетилирование гистона H4-K5 • ответ на инсулин • гликозилирование белка • позитивная регуляция протеолиза • позитивная регуляция метилирования гистона H3-K27 • ацетилирование гистона H4-K16 • ацетилирование гистона H4-K8 • передача сигналов, опосредованная фосфатидилинозитом • передача сигнала • положительное регулирование транскрипции с РНК - полимеразы II промотор • регулирование сигнального пути рецептора инсулина • процесс апоптоза • белок deubiquitination • процессинг белка • регуляция транскрипции с РНК - полимеразы II , промотор • негативной регуляции белкового убиквитинирования • отрицательное регулирование протеосомной убиквитина -зависимый белковый катаболический процесс • организация хроматина • регуляция глюконеогенеза • вирусный процесс GO: 0022415 • положительная регуляция индуцированного холода термогенеза
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
8473
108155
Ансамбль
ENSG00000147162
ENSMUSG00000034160
UniProt
O15294
Q8CGY8
RefSeq (мРНК)
NM_003605 NM_181672 NM_181673
NM_001290535 NM_139144
RefSeq (белок)
NP_858058 NP_858059
NP_001277464 NP_631883
Расположение (UCSC)
Chr X: 71,53 - 71,58 Мб
Chr X: 101.64 - 101.68 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Белок О -GlcNAc трансферазы также известная как ЕТ является фермент ( ЕС 2.4.1.255 ) , что в организме человека кодируются ЕТ гена . [5] [6] OGT катализирует добавление посттрансляционной модификации O -GlcNAc к белкам . [7] [8] [9] [10] [5] [11]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Номенклатура
2 Функция
2.1 Гликозилтрансфераза
2.2 Протеаза
3 Структура
4 Механизм катализа
5 Ингибиторы
5,1 5 S -GlcNAc
5.2 OSMI
6 Регулирование
7 См. Также
8 ссылки
9 Внешние ссылки
Номенклатура [ править ]
Другие названия включают:
O -GlcNAc трансфераза
OGTase
О -связанной N -acetylglucosaminyltransferase
Уридин diphospho- N -acetylglucosamine: полипептид β- N -acetylglucosaminyltransferase
Систематическое название: UDP- N -α-ацетил- д -glucosamine: [белка] -3- O - N - ацетил-β- д -glucosaminyl трансферазы
Функция [ править ]
O -GlcNAc трансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС
2.4.1.255
Базы данных
IntEnz
Просмотр IntEnz
BRENDA
BRENDA запись
ExPASy
Просмотр NiceZyme
КЕГГ
Запись в KEGG
MetaCyc
метаболический путь
ПРИАМ
профиль
Структуры PDB
RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВК
статьи
PubMed
статьи
NCBI
белки
Гликозилтрансфераза [ править ]
OGT катализирует добавление одного N- ацетилглюкозамина через O- гликозидную связь с серином или треонином и S- гликозидную связь с остатками цистеина [12] [13] нуклеоцитоплазматических белков. Поскольку как фосфорилирование, так и O -GlcNA-цилирование конкурируют за аналогичные остатки серина или треонина, эти два процесса могут конкурировать за сайты или они могут изменять субстратную специфичность близлежащих сайтов за счет стерических или электростатических эффектов. Для этого гена обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие цитоплазматические и митохондриальные изоформы. [6]OGT гликозилирует многие белки, включая гистон H2B , [14] AKT1 , [15] PFKL , [16] KMT2E / MLL5, [16] MAPT / TAU , [17] фактор клетки-хозяина C1 , [18] и SIN3A . [19]
O -GlcNAc трансфераза является частью множества биологических функций в организме человека. OGT участвует в резистентности к инсулину в мышечных клетках и адипоцитах , ингибируя фосфорилирование Треонина 308 AKT1, увеличивая скорость фосфорилирования IRS1 (серин 307 и серин 632/635), уменьшая передачу сигналов инсулина и гликозилируя компоненты сигналов инсулина. [20] Кроме того, O- GlcNAc трансфераза катализирует внутриклеточное гликозилирование остатков серина и треонина с добавлением N- ацетилглюкозамина. Исследования показывают, что аллели OGT жизненно важны для эмбриогенеза., и что OGT необходим для внутриклеточного гликозилирования и жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток . [21] O- GlcNAc трансфераза также катализирует посттрансляционную модификацию, которая модифицирует факторы транскрипции и РНК-полимеразу II , однако конкретная функция этой модификации в основном неизвестна. [22]
Протеаза [ править ]
OGT расщепляет фактор С1 клетки-хозяина по одной или нескольким из 6 повторяющихся 26 аминокислотных последовательностей. TPR-домен OGT связывается с карбоксильным концом протеолитического повтора HCF1, так что область расщепления находится в активном сайте гликозилтрансферазы над уридин-дифосфат-GlcNAc [11] . Большая часть OGT в комплексе с HCF1 необходима для расщепления HCF1, и HCFC1 необходим для стабилизации OGT в ядре. HCF1 регулирует стабильность OGT с помощью посттранскрипционного механизма, однако механизм взаимодействия с HCFC1 до сих пор неизвестен. [23]
Структура [ править ]
Ген OGT человека имеет 1046 аминокислотных остатков и представляет собой гетеротример, состоящий из двух субъединиц 110 кДа и одной субъединицы 78 кДа. [10] Субъединица 110 кДа содержит 13 тетратрикопептидных повторов (TPR); 13-й повтор усечен. Эти субъединицы димеризуются повторами TPR 6 и 7. OGT высоко экспрессируется в поджелудочной железе, а также в сердце , головном мозге , скелетных мышцах и плаценте . Следы были обнаружены в легких и печени . [5] Сайты связывания были определены для субъединицы 110 кДа. Он имеет 3 сайта связывания при аминокислотных остатках 849, 852 и 935. Вероятный активный сайт находится на остатке 508. [16]
Кристаллическая структура О -GlcNAc трансферазы не был хорошо изучен, но структура двоичного комплекса с UDP и трехкомпонентный комплекс с UDP и пептидный субстрат был исследован. [11] Комплекс OGT-UDP содержит три домена в своей каталитической области: амино ( N ) -концевой домен, карбокси ( C ) -концевой домен и промежуточный домен (Int-D). Каталитическая область связана с повторами TPR трансляционной спиралью (H3), которая петлей проходит от домена C -cat к домену N -cat вдоль верхней поверхности каталитической области.[11] Комплекс OGT-UDP-пептид имеет большее пространство между доменом TPR и каталитической областью, чем комплекс OGT-UDP. Пептид CKII, содержащий три остатка серина и остаток треонина, связывается в этом пространстве. Эта структура поддерживает упорядоченный последовательный механизм би-би, который соответствует тому факту, что «при насыщающих концентрациях пептидабыла получена картина конкурентного ингибирования для UDP по отношению к UDP-GlcNAc». [11]
Механизм катализа [ править ]
Молекулярный механизм O -связанная N -acetylglucosamine трансфераза не была изучена либо, так как не подтвержденная кристаллическая структура фермента. Предложенный механизм Lazarus et al. подтверждается паттернами ингибирования продуктом UDP в насыщающих пептидных условиях. Этот механизм протекает с исходными материалами уридиндифосфат N- ацетилглюкозамином и пептидной цепью с реакционноспособной сериновой или треониновой гидроксильной группой. Предлагаемая реакция представляет собой упорядоченный последовательный би-би-механизм. [11]
Рисунок 2: Предлагаемый каталитический механизм трансферазы O -GlcNAc. Это упорядоченный последовательный би-би-механизм с одним шагом, не включая перенос протона. Пептид представлен остатком серина с реакционноспособной гидроксильной группой. [11]
Химическая реакция может быть записана как:
UDP- N -acetyl- D -glucosamine + [белка] - L -serine → UDP - + [белка] -3- O - ( N -acetyl- D -glucosaminyl) - L -serine
UDP- N -acetyl- D -glucosamine + [белка] - L -threonine → UDP - + [белка] -3- O - ( N -acetyl- D -glucosaminyl) - L -threonine
Во-первых, гидроксильная группа серина депротонируется гистидином 498, каталитическим основанием в этой предложенной реакции. Лизин 842 также присутствует для стабилизации фрагмента UDP . Затем ион кислорода атакует сахарно-фосфатную связь между глюкозамином и UDP. Это приводит к расщеплению UDP- N- ацетилглюкозамина на N- ацетилглюкозамин-пептид и UDP. Перенос протонов происходит в фосфате и гистидине 498. Этот механизм стимулируется геном OGT, содержащим O- связанный N-ацетилглюкозаминтрансфераза. Помимо переноса протонов, реакция протекает в одну стадию, как показано на рисунке 2. [11] На рисунке 2 используется одинокий сериновый остаток в качестве представителя пептида с реакционноспособной гидроксильной группой. В механизме также мог быть использован треонин.
Ингибиторы [ править ]
Сообщалось о многих ингибиторах ферментативной активности OGT. Ингибирование OGT приводит к глобальному подавлению O -GlcNAc. Клетки, по-видимому, повышают регуляцию OGT и снижают регуляцию OGA в ответ на ингибирование OGT. [24]
5 S -GlcNAc [ править ]
Ac 4 5 S -GlcNAc внутриклеточно превращается в UDP-5 S -GlcNAc, субстратный аналог ингибитора OGT. UDP-5 S -GlcNAc не эффективно используется OGT в качестве сахара-донора, возможно, из-за искажения пиранозного кольца за счет замены кислорода серой. [24] Поскольку другие гликозилтрансферазы используют UDP-GlcNAc в качестве сахара-донора, UDP-5 S -GlcNAc имеет некоторые неспецифические эффекты на гликозилирование клеточной поверхности. [25]
OSMI [ править ]
OSMI-1 был впервые идентифицирован в результате высокопроизводительного скрининга с использованием поляризации флуоресценции . [25] Дальнейшая оптимизация привела к разработке OSMI-2, OSMI-3 и OSMI-4, которые связывают OGT с низким наномолярным сродством. Рентгеновская кристаллография показала, что хинолинон-6-сульфонамидный каркас соединений OSMI действует как миметик уридина . OSMI-2, OSMI-3 и OSMI-4 имеют отрицательно заряженные карбоксилатные группы; этерификация делает эти ингибиторы проницаемыми для клеток. [26]
Регламент [ править ]
Рисунок 3: Динамическая конкуренция между гликозилированием и фосфорилированием белков. A: Конкуренция между OGT и киназой за сериновую или треониновую функциональную группу белка. B: Занятость соседнего сайта, где O -GlcNAc и O- фосфатаза находятся рядом друг с другом и могут взаимно влиять на обмен или функцию белков. Круг G представляет группу N- ацетилглюкозамина, а круг P представляет собой фосфатную группу. Рисунок адаптирован из Hart. [27]
O -GlcNAc трансфераза является частью динамической конкуренции за сериновую или треониновую гидроксильную функциональную группу в пептидной единице. На рисунке 3 показан пример как взаимной занятости одной и той же площадки, так и занятости соседней площадки. За занятость одного и того же сайта OGT конкурирует с киназой, чтобы катализировать гликозилирование белка вместо фосфорилирования. Пример занятости соседних сайтов показывает, что голый белок, катализируемый OGT, превращается в гликопротеин , который может увеличивать обмен белков, таких как репрессор опухоли p53. [27]
Посттрансляционная модификация белков с помощью O -GlcNAc стимулируется потоком глюкозы через путь биосинтеза гексозамина . OGT катализирует присоединение группы O -GlcNAc к серину и треонину, в то время как O -GlcNAcase стимулирует удаление сахара . [28] [29]
Эта регуляция важна для множества клеточных процессов, включая транскрипцию , передачу сигнала и протеасомную деградацию. Кроме того, существует конкурентная регуляция между OGT и киназой для связывания белка с фосфатной группой или O -GlcNAc, что может изменять функцию белков в организме посредством последующих эффектов. [16] [28]
OGT подавляет активность 6-фосфофруктозеканазы PFKL, опосредуя процесс гликозилирования. Затем это действует как часть регуляции гликолиза . O -GlcNAc был определен как негативный регулятор транскрипции в ответ на передачу сигналов стероидного гормона. [20]
Исследования показывают, что O- GlcNAc трансфераза напрямую взаимодействует с ферментом Ten eleven translocation 2 ( TET2 ), который превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин и регулирует транскрипцию генов. [30] Кроме того, повышение уровня OGT для O -GlcNAcylation может иметь терапевтический эффект для пациентов с болезнью Альцгеймера. Метаболизм глюкозы в головном мозге нарушается при болезни Альцгеймера, и исследование показывает, что это приводит к гиперфосфорилированию тау и дегеренации тау O -GlcNCAcylation. Восполнение тау- O -GlcNacylation в головном мозге вместе с протеинфосфатазой может сдерживать этот процесс и улучшать метаболизм глюкозы в мозге.[17]
См. Также [ править ]
O -GlcNAc
O- GlcNAcase (OGA)
О- связанное гликозилирование
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000147162 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034160 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Любас WA, Франк DW, Krause M, Hanover JA (апрель 1997 г.). «О-связанная трансфераза GlcNAc представляет собой консервативный нуклеоцитоплазматический белок, содержащий тетратрикопептидные повторы» . Журнал биологической химии . 272 (14): 9316–24. DOI : 10.1074 / jbc.272.14.9316 . PMID 9083068 .
^ Б "Entrez Ген: ОГТ O -связанной N -acetylglucosamine (GlcNAc) трансферазы (UDP- N -acetylglucosamine: polypeptide- N -acetylglucosaminyl трансферазы)" .
^ Кларк AJ, Hurtado-Guerrero R, Pathak S, Schüttelkopf AW, Borodkin V, Shepherd SM, et al. (Октябрь 2008 г.). «Структурные представления о механизме и специфичности трансферазы O-GlcNAc» . Журнал EMBO . 27 (20): 2780–8. DOI : 10.1038 / emboj.2008.186 . PMC 2556091 . PMID 18818698 .
^ Рао FV, Dorfmueller HC, Villa F, M Allwood, Eggleston И.М., ван Aalten DM (апрель 2006). «Структурные представления о механизме и ингибировании эукариотического гидролиза O-GlcNAc» . Журнал EMBO . 25 (7): 1569–78. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601026 . PMC 1440316 . PMID 16541109 .
^ a b Haltiwanger RS, Бломберг MA, Hart GW (май 1992). «Гликозилирование ядерных и цитоплазматических белков. Очистка и характеристика уридиндифосфо-N-ацетилглюкозамина: полипептид бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы». Журнал биологической химии . 267 (13): 9005–13. PMID 1533623 .
^ a b c d e f g h Lazarus MB, Nam Y, Jiang J, Sliz P, Walker S (январь 2011 г.). «Структура трансферазы O-GlcNAc человека и ее комплекса с пептидным субстратом» . Природа . 469 (7331): 564–7. Bibcode : 2011Natur.469..564L . DOI : 10,1038 / природа09638 . PMC 3064491 . PMID 21240259 .
^ Maynard JC, Burlingame AL, Medzihradszky KF (ноябрь 2016). «Цистеин-S-связанный N-ацетилглюкозамин (S-GlcNAcylation), новая посттрансляционная модификация у млекопитающих» . Молекулярная и клеточная протеомика . 15 (11): 3405–3411. DOI : 10.1074 / mcp.M116.061549 . PMC 5098038 . PMID 27558639 .
^ Горелик А, Bartual С.Г., Бородкин В.С., Варгезе Дж, Ferenbach АТ, ван Aalten ДМ (ноябрь 2019). «Генетическое перекодирование для анализа роли сайт-специфичного белка O-GlcNAcylation» . Структурная и молекулярная биология природы . 26 (11): 1071–1077. DOI : 10.1038 / s41594-019-0325-8 . PMC 6858883 . PMID 31695185 .
^ Фудзики R, Hashiba Вт, Секине Н, Ёкояма А, Chikanishi Т, Ито С, и др. (Ноябрь 2011 г.). «GlcNAcylation гистона H2B облегчает его моноубиквитинирование» . Природа . 480 (7378): 557–60. Bibcode : 2011Natur.480..557F . DOI : 10,1038 / природа10656 . PMC 7289526 . PMID 22121020 .
^ Уилан SA, Dias WB, Thiruneelakantapillai L, Lane MD, Hart GW (февраль 2010). «Регулирование инсулиновой передачи инсулинового сигнала, опосредованного киназой 1 (IRS-1) / AKT-киназой, посредством O-связанного бета-N-ацетилглюкозамина в адипоцитах 3T3-L1» . Журнал биологической химии . 285 (8): 5204–11. DOI : 10.1074 / jbc.M109.077818 . PMC 2820748 . PMID 20018868 .
^ a b c d "O15294 (OGT1_HUMAN) Проверено, UniProtKB / Swiss-Prot" . UniProt.
^ а б Лю Ф, Ши Дж, Танимукай Х, Гу Дж, Гу Дж, Грундке-Икбал I и др. (Июль 2009 г.). «Снижение O-GlcNAcylation связывает более низкий метаболизм глюкозы в мозге и патологию тау-белка при болезни Альцгеймера» . Мозг . 132 (Pt 7): 1820–32. DOI : 10,1093 / мозг / awp099 . PMC 2702834 . PMID 19451179 .
^ Wysocka J, Myers MP, Laherty CD, Eisenman RN, Herr W (апрель 2003). «Деацетилаза Sin3 человека и связанная с тритораксом гистона H3-K4 метилтрансфераза Set1 / Ash2 селективно связаны вместе фактором пролиферации клеток HCF-1» . Гены и развитие . 17 (7): 896–911. DOI : 10.1101 / gad.252103 . PMC 196026 . PMID 12670868 .
^ Ян X, Zhang F, Kudlow JE (июль 2002). «Привлечение трансферазы O-GlcNAc к промоторам с помощью корепрессора mSin3A: связывание белка O-GlcNAclation с репрессией транскрипции». Cell . 110 (1): 69–80. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00810-3 . PMID 12150998 .
^ а б Ян Х, Онгусаха П.П., Майлз П.Д., Хавстад Дж. К., Чжан Ф., Со В. В. и др. (Февраль 2008 г.). «Передача сигналов фосфоинозитидов связывает трансферазу O-GlcNAc с инсулинорезистентностью». Природа . 451 (7181): 964–9. Bibcode : 2008Natur.451..964Y . DOI : 10,1038 / природа06668 . PMID 18288188 .
^ Шафи Р., Айер С.П., Эллис Л.Г., О'Доннелл Н., Марек К.В., Чуй Д. и др. (Май 2000 г.). «Ген трансферазы O-GlcNAc находится на Х-хромосоме и необходим для жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток и онтогенеза мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 5735–9. Bibcode : 2000PNAS ... 97.5735S . DOI : 10.1073 / pnas.100471497 . PMC 18502 . PMID 10801981 .
↑ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (январь 2013 г.). «TET2 способствует цилированию гистона O-GlcNA во время транскрипции гена» . Природа . 493 (7433): 561–4. Bibcode : 2013Natur.493..561C . DOI : 10.1038 / nature11742 . PMC 3684361 . PMID 23222540 .
^ Дау С., Машталир Н., Хаммонд-Мартель I, Пак Х, Ю Х, Суй Г. и др. (Февраль 2011 г.). «Перекрестное взаимодействие между O-GlcNAcylation и протеолитическим расщеплением регулирует путь созревания фактора-1 клетки-хозяина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (7): 2747–52. Bibcode : 2011PNAS..108.2747D . DOI : 10.1073 / pnas.1013822108 . PMC 3041071 . PMID 21285374 .
^ a b Gloster TM, Zandberg WF, Heinonen JE, Shen DL, Deng L, Vocadlo DJ (март 2011 г.). «Взлом биосинтетического пути приводит к появлению в клетках ингибитора гликозилтрансферазы» . Природа Химическая биология . 7 (3): 174–81. DOI : 10,1038 / nchembio.520 . PMC 3202988 . PMID 21258330 .
^ a b Ортис-Меоз РФ, Цзян Дж., Лазарус МБ, Орман М., Джанецко Дж., Фан С. и др. (Июнь 2015 г.). «Небольшая молекула, которая подавляет активность OGT в клетках» . ACS Химическая биология . 10 (6): 1392–7. DOI : 10.1021 / acschembio.5b00004 . PMC 4475500 . PMID 25751766 .
^ Мартин С.Е., Тан З.В., Итконен Х.М., Дюво Д.Ю., Пауло Я.А., Янецко Дж. И др. (Октябрь 2018 г.). «Эволюция на основе структуры низкомолекулярных ингибиторов трансферазы O-GlcNAc» . Журнал Американского химического общества . 140 (42): 13542–13545. DOI : 10.1021 / jacs.8b07328 . PMC 6261342 . PMID 30285435 .
^ a b Харт GW, Housley MP, Slawson C (апрель 2007 г.). «Цикл O-связанного бета-N-ацетилглюкозамина на нуклеоцитоплазматических белках». Природа . 446 (7139): 1017–22. Bibcode : 2007Natur.446.1017H . DOI : 10,1038 / природа05815 . PMID 17460662 .
^ a b Ян X, Су К., Роос, доктор медицины, Чанг К., Патерсон А.Дж., Кудлоу Д.Е. (июнь 2001 г.). «О-связывание N-ацетилглюкозамина с доменом активации Sp1 ингибирует его транскрипционную способность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (12): 6611–6. Bibcode : 2001PNAS ... 98.6611Y . DOI : 10.1073 / pnas.111099998 . PMC 34401 . PMID 11371615 .
Перейти ↑ Love DC, Hanover JA (ноябрь 2005 г.). «Путь передачи сигналов гексозамина: расшифровка« кода O-GlcNAc » ». STKE науки . 2005 (312): re13. DOI : 10.1126 / stke.3122005re13 . PMID 16317114 .
^ Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y, et al. (Май 2009 г.). «Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1» . Наука . 324 (5929): 930–5. Bibcode : 2009Sci ... 324..930T . DOI : 10.1126 / science.1170116 . PMC 2715015 . PMID 19372391 .
Внешние ссылки [ править ]
Сюзанна Уокер описывает раздвоение личности трансферазы O -GlcNAc человека во время семинара в Национальном институте здравоохранения США, 18 апреля 2017 г.
Протеин + O-GlcNAc + трансфераза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
