Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
RORC
RORC 3L0L.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

3B0W , 3KYT , 3L0J , 3L0L , 4NB6 , 4NIE , 4QM0 , 4S14 , 4WLB , 4WPF , 4WQP , 4XT9 , 4YMQ , 4ZJR , 4ZJW , 4ZOM , 5C4O , 5APK , 5APJ , 5APH , 5C4U , 5C4S , 5C4T , 4YPQ , 5AYG , 5IXK , 5IZ0, 5EJV , 5ETH

Идентификаторы
ПсевдонимыRORC , NR1F3, RORG, RZR-ГАММА, RZRG, ТЗ, RARсвязанныйгаммарецептор сироты, IMD42, связаннымиRARсирота рецептор С
Внешние идентификаторыOMIM : 602943 MGI : 104856 HomoloGene : 21051 GeneCards : RORC
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Группа1q21.3Начинать151 806 071 п.н. [1]
Конец151 831 845 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Группа3 | 3 F2.1Начинать94 372 794 п.н. [2]
Конец94 398 276 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание ДНК
• Последовательно-специфическое связывание ДНК
• Активность фактора транскрипции, прямое лиганд-регулируемое специфическое для последовательности связывание ДНК
• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции
• Связывание с ионами цинка
• металл связывание ионов
• активность рецептора стероидного гормона
• активность ядерного рецептора GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051
• связывание с белком GO: 0001948
• связывание оксистерола
• связывание ДНК GO: 0000980 с цис-регуляторной областью РНК-полимеразы II, специфичное для последовательности
• GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 ДНК-связывающая активность репрессора транскрипции, специфическая
для РНК-полимеразы II • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфическая
для РНК-полимеразы II • Коактиватор транскрипции привязка
Сотовый компонент• нуклеоплазма
• ядро клетки
• ядерное тело
Биологический процесс• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• ритмический процесс
• клеточный ответ на стерол
• отрицательная регуляция процесса апоптоза тимоцитов
• циркадная регуляция экспрессии генов
• регуляция дифференцировки жировых клеток
• транскрипция, ДНК-шаблон
• регуляция процесса метаболизма стероидов
• положительная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• развитие многоклеточного организма
• регуляция процесса метаболизма глюкозы
• регуляция транскрипции, участвующая в обязательстве клеточной судьбы
• циркадный ритм
• ксенобиотики метаболический процесс
• положительное регулирование циркадного ритма
• развитие жировой ткани
• Т-хелперов дифференцировки 17 клеток
• развития патч Пейера
• инициации транскрипции от РНК - полимеразы II промотора
• Т-хелперов дифференцировка клеток
• лимфоузел развитие
• стероидный гормон , опосредованного сигнального пути
• внутриклеточная рецепторный сигнальный путь
• негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• цитокин-опосредованный сигнальный путь
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6097

19885

Ансамбль

ENSG00000143365

ENSMUSG00000028150

UniProt

P51449

P51450

RefSeq (мРНК)

NM_001001523
NM_005060

NM_001293734
NM_011281

RefSeq (белок)

NP_001001523
NP_005051

NP_001280663
NP_035411

Расположение (UCSC)Chr 1: 151.81 - 151.83 МбChr 3: 94,37 - 94,4 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

RAR , связанных с гамма - рецептора сиротой ( RORγ ) представляет собой белок , который у человека кодируется RORC ( RAR , о связанных сиротой рецептора С) гена . [5] RORγ является членом ядерных рецепторов семейства факторов транскрипции . Он в основном экспрессируется в иммунных клетках ( клетках Th17 ), а также регулирует циркадные ритмы . Он может быть вовлечен в прогрессирование некоторых видов рака .

Экспрессия гена [ править ]

Две изоформы производятся из одного и того же гена RORC [6], вероятно, путем отбора альтернативных промоторов. [7] [8]

  • RORγ (также называемый RORγ1) - продуцируется из мРНК, содержащей экзоны с 1 по 11. [9]
  • RORγt (также известный как RORγ2) - продуцируется из мРНК, идентичной таковой для RORγ, за исключением того, что два 5'-крайних экзона заменены альтернативным экзоном, расположенным ниже в гене. Это вызывает другой, более короткий N-конец . [7]

RORγ [ править ]

МРНК первого изоформы, RORγ экспрессируется во многих тканях, в том числе тимуса, легких, печени, почек, мышц, и бурого жира. [5] [10] [11] Хотя мРНК RORγ обильно экспрессируется, попытки обнаружить белок RORγ не увенчались успехом; поэтому неясно, действительно ли экспрессируется белок RORγ. [12] В соответствии с этим, основные фенотипы, идентифицированные у мышей с нокаутом RORγ - / - (где ни одна изоформа не экспрессируется), связаны с функцией иммунной системы RORγt [13], а специфический для изоформы нокаут RORγt проявляет фенотип, идентичный RORγ- /- нокаутировать. [13]С другой стороны, циркадные фенотипы мышей RORγ - / - [14] в тканях, где изоформа RORγt экспрессируется в незначительных количествах, свидетельствуют в пользу экспрессии функциональной изоформы RORγ. Отсутствие белка в предыдущих исследованиях может быть связано с высокой амплитудой циркадного ритма экспрессии этой изоформы в некоторых тканях.

МРНК экспрессируется в различных периферических тканях либо циркадным образом (например, в печени и почках), либо конститутивно (например, в мышцах). [15] [16]

В отличие от других генов ROR , ген RORC не экспрессируется в центральной нервной системе .

RORγt [ править ]

Распределение в тканях второй изоформы, RORγt, по- видимому, сильно ограничено в тимусе [7] , где она выражается исключительно в незрелых CD4 + / CD8 + тимоциты и в индуктора лимфоидной ткани (LTI) клеток. [13] [17] [18] Клетки LTi также называют врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC3), а RORγt является фактором транскрипции, определяющим клонирование этих клеток. [19] Ингибиторы RORγt находятся в стадии разработки для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит . [12] [20]

Функция [ править ]

Белок RORγ представляет собой ДНК-связывающий фактор транскрипции и является членом подсемейства ядерных рецепторов NR1 . [21] Хотя специфические функции этого ядерного рецептора еще полностью не охарактеризованы, некоторые роли упоминаются в литературе по гену мыши.

Циркадные ритмы [ править ]

Изоформа RORγ, по-видимому, участвует в регуляции циркадных ритмов . Этот белок может связываться и активировать промотор гена ARNTL (BMAL1) , [15] [22] фактор транскрипции, который играет центральную роль в генерации физиологических циркадных ритмов. Кроме того, поскольку уровни RORγ ритмичны в некоторых тканях (печень, почки), было предложено наложить циркадный паттерн экспрессии на ряд генов, контролируемых часами, [14] например, на регулятор клеточного цикла p21 . [23] И наоборот, также было продемонстрировано, что RORγt +кишечные ILC3 сами находятся под контролем циркадных ритмов, будучи увлекаемыми светом, который воспринимается супрахиазматическим ядром. Важно отметить, что делеция ARNTL в ILC3 с использованием промотора RORc нарушает энтеральную защиту, усиливая роль часового механизма в контроле RORγt. Хотя сами ILC3 колеблются циркадным образом и демонстрируют суточные вариации экспрессии часовых генов, остается неясным, как именно центральные часы передают эти сигналы на RORγt + ILC3 в кишечнике. [24] [25] [26]

Иммунная регуляция [ править ]

RORγt является наиболее изученной из двух изоформ. Его наиболее понятная функция находится в иммунной системе . Фактор транскрипции важен для лимфоидного органогенеза, в частности лимфатических узлов и пейеровских бляшек , но не селезенки . [8] [17] [27] RORγt также играет важную регуляторную роль в тимопоэз, за счет снижения апоптоза в тимоцитах и содействие тимоцитов дифференциации в провоспалительного Т - хелперов 17 (Th17) клеток. [17] [27] [28]Он также играет роль в ингибировании апоптоза недифференцированных Т-клеток и способствует их дифференцировке в клетки Th17, возможно, путем подавления экспрессии лиганда Fas и IL2 , соответственно. [6]

Несмотря на провоспалительную роль RORγt в тимусе, он экспрессируется в субпопуляции T reg- клеток в толстой кишке и индуцируется симбиотической микрофлорой . Аннулирование активности гена обычно увеличивается 2 типа цитокиных и может сделать мышей более уязвимым для оксазолона индуцированной колита . [29]

Рак [ править ]

RORγ экспрессируется в определенных подгруппах раковых стволовых клеток ( EpCAM + / MSI2 +) при раке поджелудочной железы и показывает сильную корреляцию со стадией опухоли и инвазией лимфатических узлов . [30] Усиление из RORC гену также наблюдались в других злокачественных опухолях , такие как легкие , груди и нейроэндокринный рак простаты . [30]

Лиганды [ править ]

Различные оксистерины и, в частности, десмостерин- перкурсор холестерина, как утверждается, являются эндогенным активатором RORγ. [31]

В качестве мишени для наркотиков [ править ]

Поскольку антагонизм рецептора RORγ может иметь терапевтическое применение при лечении воспалительных заболеваний, был разработан ряд синтетических антагонистов рецептора RORγ. [32]

Агонисты могут позволить иммунной системе бороться с раком. LYC-55716 является пероральным селективным агонистом RORγ (RORgamma), который прошел клинические испытания на пациентах с солидными опухолями. [33] [34]

См. Также [ править ]

  • RAR-родственный орфанный рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000143365 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028150 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b Hirose T, Smith RJ, Jetten AM (декабрь 1994 г.). «ROR гамма: третий член подсемейства сиротских рецепторов ROR / RZR, который высоко экспрессируется в скелетных мышцах» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 205 (3): 1976–83. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.2902 . PMID 7811290 . 
  6. ^ a b He YW, Deftos ML, Ojala EW, Bevan MJ (декабрь 1998 г.). «RORγt, новая изоформа орфанного рецептора, отрицательно регулирует экспрессию лиганда Fas и продукцию IL-2 в Т-клетках» . Иммунитет . 9 (6): 797–806. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80645-7 . PMC 2776668 . PMID 9881970 .  
  7. ^ a b c Villey I, de Chasseval R, de Villartay JP (декабрь 1999 г.). «RORgammaT, тимус-специфическая изоформа орфанного ядерного рецептора RORgamma / TOR, активируется посредством передачи сигналов через пре-Т-клеточный рецептор и связывается с промотором TEA» . Европейский журнал иммунологии . 29 (12): 4072–80. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199912) 29:12 <4072 :: AID-IMMU4072> 3.0.CO; 2-E . PMID 10602018 . 
  8. ^ a b Eberl G, Littman DR (октябрь 2003 г.). «Роль рецептора ядерного гормона RORgammat в развитии лимфатических узлов и пейеровых бляшек». Иммунологические обзоры . 195 : 81–90. DOI : 10.1034 / j.1600-065X.2003.00074.x . PMID 12969312 . 
  9. ↑ Медведев А., Чистохина А., Хиросе Т., Джеттен А.М. (ноябрь 1997 г.). «Геномная структура и хромосомное картирование гена ядерного орфанного рецептора ROR гамма (RORC)» . Геномика . 46 (1): 93–102. DOI : 10.1006 / geno.1997.4980 . PMID 9403063 . 
  10. ↑ Медведев А., Ян Ч., Хиросе Т., Жигер В., Джеттен А.М. (ноябрь 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующей мышиный сиротский рецептор RZR / ROR гамма, и характеристика его ответного элемента». Джин . 181 (1–2): 199–206. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00504-5 . PMID 8973331 . 
  11. ^ Ortiz М.А., Piedrafita FJ, Pfahl M, Maki R (декабрь 1995). «TOR: новый сиротский рецептор, экспрессируемый в тимусе, который может модулировать сигналы ретиноидов и гормонов щитовидной железы». Молекулярная эндокринология . 9 (12): 1679–91. DOI : 10,1210 / me.9.12.1679 . PMID 8614404 . 
  12. ^ а б Хуанг З., Се Х, Ван Р, Сунь З (июнь 2007 г.). «Ретиноидный орфанный рецептор гамма t является потенциальной терапевтической мишенью для контроля воспалительного аутоиммунитета». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (6): 737–43. DOI : 10.1517 / 14728222.11.6.737 . PMID 17504012 . S2CID 42933457 .  
  13. ^ a b c Эберл Г., Мармон С., Саншайн М.Дж., Реннерт П.Д., Чой Й., Литтман Д.Р. (январь 2004 г.). «Важная функция ядерного рецептора RORgamma (t) в генерации клеток-индукторов лимфоидной ткани плода» (PDF) . Иммунология природы . 5 (1): 64–73. DOI : 10.1038 / ni1022 . PMID 14691482 . S2CID 24160834 .   
  14. ^ a b Лю А.К., Тран Х.Г., Чжан Э.Е., Священник А.А., Валлийский ДК, Кей С.А. (февраль 2008 г.) Такахаши Дж.С. (ред.). «Избыточная функция REV-ERBalpha и beta и несущественная роль для цикла Bmal1 в регуляции транскрипции внутриклеточных циркадных ритмов» . PLOS Genetics . 4 (2): e1000023. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000023 . PMC 2265523 . PMID 18454201 .  
  15. ^ a b Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (октябрь 2005 г.). «Дифференциальный контроль циркадной транскрипции Bmal1 с помощью ядерных рецепторов REV-ERB и ROR». Журнал биологических ритмов . 20 (5): 391–403. DOI : 10.1177 / 0748730405277232 . PMID 16267379 . S2CID 33279857 .  
  16. ^ Preitner N, Damiola Ж, Lopez-Молина л, Zakany Дж, Duboule D, Альбрехт U, Schibler U (июль 2002 г.). «Орфанный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительной части циркадного осциллятора млекопитающих». Cell . 110 (2): 251–60. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5 . PMID 12150932 . S2CID 15224136 .  
  17. ^ a b c Sun Z, Unutmaz D, Zou YR, Sunshine MJ, Pierani A, Brenner-Morton S, Mebius RE, Littman DR (июнь 2000 г.). «Потребность в RORgamma для выживания тимоцитов и развития лимфоидных органов». Наука . 288 (5475): 2369–73. Bibcode : 2000Sci ... 288.2369S . DOI : 10.1126 / science.288.5475.2369 . PMID 10875923 . 
  18. ^ Eberl G, Литтман DR (июль 2004). «Тимическое происхождение кишечных Т-лимфоцитов выявлено картированием судеб RORgammat + клеток». Наука . 305 (5681): 248–51. Bibcode : 2004Sci ... 305..248E . DOI : 10.1126 / science.1096472 . PMID 15247480 . S2CID 85035657 .  
  19. ^ Сава, Шиничиро; Шерье, Мари; Лохнер, Матиас; Сато-Такаяма, Наоко; Фелинг, Ханс Йорг; Ланга, Франсина; Ди Санто, Джеймс П .; Эберль, Жерар (29 октября 2010 г.). «Анализ родственных связей RORgammat + врожденные лимфоидные клетки». Наука . 330 (6004): 665–669. Bibcode : 2010Sci ... 330..665S . DOI : 10.1126 / science.1194597 . ISSN 1095-9203 . PMID 20929731 . S2CID 206528599 .   
  20. ^ «Merck и Lycera для разработки препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний полости рта, нацеленных на клетки Th17» . Март 2011 г.
  21. ^ Бенуа G, Куни A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V (декабрь 2006 г.). "Международный союз фармакологии. LXVI. Орфанные ядерные рецепторы". Фармакологические обзоры . 58 (4): 798–836. DOI : 10,1124 / pr.58.4.10 . PMID 17132856 . S2CID 2619263 .  
  22. Перейти ↑ Akashi M, Takumi T (май 2005 г.). «Орфанный ядерный рецептор RORalpha регулирует циркадную транскрипцию основных часов Bmal1 млекопитающих». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (5): 441–8. DOI : 10.1038 / nsmb925 . PMID 15821743 . S2CID 20040952 .  
  23. ^ Гречес-Кассио А, Райе Б., Гийомон Ф, Тебул М., Делоне Ф (февраль 2008 г.). «Компонент циркадных часов BMAL1 является критическим регулятором экспрессии p21WAF1 / CIP1 и пролиферации гепатоцитов» . Журнал биологической химии . 283 (8): 4535–42. DOI : 10.1074 / jbc.M705576200 . PMID 18086663 . 
  24. ^ Годинья-Сильва, Cristina; Домингес, Рита Г .; Рендас, Мигель; Рапозо, Бруно; Рибейро, Эльдер; да Силва, Хоаким Алвес; Виейра, Ана; Costa, Rui M .; Barbosa-Morais, Nuno L .; Карвалью, Танья; Вейга-Фернандес, Энрике (NaN). «Связанные со светом и настраиваемые на мозг циркадные цепи регулируют ILC3 и гомеостаз кишечника» . Природа . 574 (7777): 254–258. Bibcode : 2019Natur.574..254G . DOI : 10.1038 / s41586-019-1579-3 . ISSN 1476-4687 . PMC 6788927 . PMID 31534216 .    Проверить значения даты в: |date=( помощь )
  25. ^ Teng, F; Goc, J; Чжоу, L; Чу, C; Шах, Массачусетс; Эберл, G; Зонненберг, Г. Ф. (4 октября 2019 г.). «Циркадные часы необходимы для гомеостаза врожденных лимфоидных клеток группы 3 в кишечнике» . Наука иммунология . 4 (40): eaax1215. DOI : 10.1126 / sciimmunol.aax1215 . PMC 7008004 . PMID 31586011 .  
  26. ^ Ван, Q; Робинетт, ML; Billon, C; Коллинз, штат Пенсильвания; Бандо, JK; Fachi, JL; Sécca, C; Портер, С.И.; Шайни, А; Gilfillan, S; Солт, Луизиана; Musiek, ES; Oltz, EM; Беррис, Т.П .; Колонна, М (4 октября 2019 г.). «Зависимые от циркадного ритма и независимые от циркадного ритма воздействия молекулярных часов на врожденные лимфоидные клетки 3 типа» . Наука иммунология . 4 (40): eaay7501. DOI : 10.1126 / sciimmunol.aay7501 . PMC 6911370 . PMID 31586012 .  
  27. ^ a b Куребаяши С., Уэда Э, Сакауэ М., Патель Д. Д., Медведев А., Чжан Ф, Джеттен А. М. (август 2000 г.). «Связанный с ретиноидом орфанный рецептор гамма (RORgamma) необходим для лимфоидного органогенеза и контролирует апоптоз во время тимопоэза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (18): 10132–7. Bibcode : 2000PNAS ... 9710132K . DOI : 10.1073 / pnas.97.18.10132 . PMC 27750 . PMID 10963675 .  
  28. ↑ Иванов II, Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро С.Е., Лепелли А., Лафай Дж.Дж., Cua DJ, Литтман Д.Р. (сентябрь 2006 г.). «Орфанный ядерный рецептор RORgammat управляет программой дифференцировки провоспалительных Т-хелперных клеток IL-17 +». Cell . 126 (6): 1121–33. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.07.035 . PMID 16990136 . S2CID 9034013 .  
  29. ^ Hegazy А.Н., Powrie F (2015). «МИКРОБИОМ. Микробиота РОР регулирует кишечные супрессорные Т-клетки». Наука . 349 (6251): 929–30. DOI : 10.1126 / science.aad0865 . PMID 26315421 . S2CID 34308646 .  
  30. ^ a b Lytle, Nikki K .; Фергюсон, Л. Пейдж; Раджбхандари, Ниракар; Гилрой, Кэтрин; Фокс, Раймонд Дж .; Дешпанде, Анага; Schürch, Christian M .; Гамильтон, Майкл; Робертсон, Нил; Линь, Вэй; Ноэль, Паван; Вартенберг, Мартин; Злобец, Инти; Эйхманн, Миха; Гальван, Хосе А .; Карамитопулу, Ева; Гилдерман, Тами; Эспарса, Лурдес Адриана; Шима, Ютака; Спан, Филипп; Френч, Рэндалл; Льюис, Натан Э .; Fisch, Kathleen M .; Сасик, Роман; Розенталь, Сара Брин; Крицик, Марси; Фон Хофф, Даниэль; Хан, Хайён; Идекер, Трей; Deshpande, Aniruddha J .; Лоуи, Эндрю М .; Адамс, Питер Д .; Рейя, Танништа (апрель 2019 г.). «Мультимасштабная карта состояния стволовых клеток при аденокарциноме поджелудочной железы» . Cell . 177 (3): 572–586.e22. Дои: 10.1016 / j.cell.2019.03.010 . PMC  6711371 . PMID  30955884 .
  31. ↑ Ху X, Ван Y, Хао LY, Лю X, Lesch CA, Санчес BM, Wendling JM, Morgan RW, Aicher TD, Carter LL, Toogood PL, Glick GD (2015). «Метаболизм стеролов контролирует дифференцировку T (H) 17 путем создания эндогенных агонистов RORγ». Природа Химическая биология . 11 (2): 141–7. DOI : 10.1038 / nchembio.1714 . PMID 25558972 . 
  32. ^ Fauber BP, Магнусона S (2014). «Модуляторы ядерного рецептора, родственного рецептору ретиноевой кислоты орфанного рецептора-γ (RORγ или RORc)». Журнал медицинской химии . 57 (14): 5871–92. DOI : 10.1021 / jm401901d . PMID 24502334 . 
  33. ^ Номер клинического испытания NCT02929862 для "Исследования LYC-55716 у взрослых субъектов с местнораспространенным или метастатическим раком" на ClinicalTrials.gov
  34. ^ "Lycera объявляет о начале исследования фазы 1b нового иммуноонкологического кандидата LYC-55716 в комбинации с пембролизумабом" . Январь 2018.

Внешние ссылки [ править ]

  • сирота + ядерный + рецептор + ROR-гамма в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)