Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
RET
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2IVS , 2IVT , 2IVU , 2IVV , 2X2K , 2X2L , 2X2M , 2X2U , 4CKI , 4CKJ , 4UX8 , 5AMN

Идентификаторы
ПсевдонимыRET , Ret, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-ELE1, ret протоонкоген
Внешние идентификаторыOMIM : 164761 MGI : 97902 HomoloGene : 7517 GeneCards : RET
Расположение гена ( человек )
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человека) [1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение RET
Геномное расположение RET
Группа10q11.21Начинать43 077 064 п.н. [1]
Конец43 130 351 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 6 (мышь)
Chr.Хромосома 6 (мышь) [2]
Хромосома 6 (мышь)
Геномное расположение RET
Геномное расположение RET
Группа6 F1 | 6 55,86 смНачинать118 151 745 п.н. [2]
Конец118 197 718 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК




Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазной активности
• связывание нуклеотид
• связывание ионов кальция
• протеинкиназа активность
• активность киназы
• ГО: связывание 0001948 белок
• активность киназы протеин - тирозин
• АТФ связывания
• Ras гуанил-нуклеотид фактор обмена активностью
• сигнализации активности рецептора
• трансмембранный белок рецептора активность тирозинкиназы
• рецепторная тирозинкиназа
• активность рецептора трансмембранной передачи сигналов
Сотовый компонент• интегральный компонент мембраны
• эндосома
• внутриклеточная мембраносвязанная органелла
• мембрана
• рецепторный комплекс
• интегральный компонент плазматической мембраны
• аксон
• тело нейронной клетки
• дендрит
• ранняя эндосома
• мембранный плот
• мембрана эндосомы
• клеточная мембрана
• цитозоль
• белок плазматической мембраны сложная
• цитоплазма
Биологический процесс• клеточный ответ на ретиноевой кислоты
• развитие мочеточника бутон
• формирование эмбриональных эпителиальных трубки
• мембранный белок протеолиз
• фосфорилирование
• трансмембранный белок рецептора тирозинкиназы сигнальный путь
• положительное регулирование миграции клеток
• адгезии нейронов клетка-клетка
• развитие нервной системы
• нейрон созревания
• положительный регуляция развития метанефрических клубочков
• позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• регуляция аксоногенеза
• фосфорилирование белков
• развитие кишечной нервной системы
• позитивная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда
• регуляция клеточной адгезии
• миграция лимфоцитов в лимфоидные органы
• клеточная адгезия
• позитивная регуляция экспрессии генов
• созревание мочеточника
• реакция на боль
• развитие сетчатки в камерах глаз
• миграция клеток нервного гребня
• дифференцировка нейронов
• положительная регуляция размера клеток
• положительная регуляция развития проекций нейронов
• развитие задней части средней кишки
• положительное регулирование клеточной адгезии опосредована интегриного
• иннервация
• позитивной регуляцией нейрон созревание
• активация эндопептидазы активности цистеин-типа участвует в апоптотическом процессе
• ответа на лекарства
• трансдукции сигнала
• гомофильной клеточной адгезия с помощью плазматической мембраны адгезии молекул
• патча Пейера морфогенеза
• пептидило -фосфорилирование тирозина
• каскад MAPK
• ведение аксонов
• положительная регуляция пептидил-серинового фосфорилирования белка STAT
• активация активности MAPK
• Путь передачи сигналов рецептора нейротрофического фактора, происходящий из глиальных клеток
• позитивная регуляция каскада MAPK
• позитивная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B
• негативная регуляция передачи сигнала
• дифференцировка клеток
• негативная регуляция апоптотического процесса
• позитивная регуляция каскада ERK1 и ERK2
• нейрогенез
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5979

19713

Ансамбль

ENSG00000165731

ENSMUSG00000030110

UniProt

P07949

P35546

RefSeq (мРНК)

NM_000323
NM_020629
NM_020630
NM_020975
NM_001355216

NM_001080780
NM_009050

RefSeq (белок)

NP_065681
NP_066124
NP_001342145
NP_066124.1

NP_001074249
NP_033076

Расположение (UCSC)Chr 10: 43.08 - 43.13 МбChr 6: 118.15 - 118.2 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

RET протоонкоген кодирует рецептор тирозинкиназа для членов глиального клеточной линии нейротрофического фактора семьи (GDNF) внеклеточных сигнальных молекул . [5] RET потеря функции мутации связаны с развитием болезни Гиршпрунга , [ править ] в то время как усиление функциональных мутаций связаны с развитием различных видов человеческого рака , в том числе медуллярной карциномы щитовидной железы , множественных эндокринных неоплазийтип 2А и 2В, феохромоцитома и гиперплазия паращитовидных желез. [ необходима цитата ]

Структура [ править ]

RET является аббревиатурой от «перестроен во время трансфекции », поскольку первоначально было обнаружено , что последовательность ДНК этого гена перестраивается в клеточной линии фибробластов 3T3 после ее трансфекции ДНК, взятой из клеток лимфомы человека. [6] человеческого гена RET , локализован в хромосоме 10 (10q11.2) и содержит 21 экзонов . [7]

Естественный альтернативный сплайсинг из RET гена приводит к образованию 3 -х различных изоформ этого белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в своем С-конце соответственно. [8] Биологические роли изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучены in vivo, поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

Общей для каждой изоформы является доменная структура. Каждый белок разделен на три домена: N-концевой внеклеточный домен с четырьмя кадгерин- подобными повторами и богатый цистеином участок, гидрофобный трансмембранный домен и домен цитоплазматической тирозинкиназы , который расщеплен вставкой из 27 аминокислот . В цитоплазматическом домене тирозинкиназы имеется 16 тирозинов (Tyrs) в RET9 и 18 в RET51. Tyr1090 и Tyr1096 присутствуют только в изоформе RET51. [9]

Внеклеточный домен RET содержит девять N-гликозилирования сайтов. Сообщается, что полностью гликозилированный белок RET имеет молекулярную массу 170 кДа, хотя неясно, к какой изоформе относится эта молекулярная масса. [10]

Активация киназы [ править ]

RET является рецептором для GDNF-семейства лигандов (GFLs). [11]

Чтобы активировать RET, GFL сначала должны образовать комплекс с заякоренным гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) корецептором . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) проявляют специфическую связывающую активность в отношении определенных GFL. [12] При образовании комплекса GFL-GFRα, комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс-аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в пределах тирозинкиназыдомен каждой молекулы RET. С помощью масс-спектрометрии было показано, что Tyr900 и Tyr905 в активационной петле (A-петле) киназного домена являются сайтами аутофосфорилирования . [13] Фосфорилирование Tyr905 стабилизирует активную конформацию киназы, что, в свою очередь, приводит к аутофосфорилированию других остатков тирозина, расположенных в основном в С-концевой области хвоста молекулы. [9]

Димер RET, взятый из кристаллической структуры 2IVT

Структура, показанная слева, была взята из банка данных белков с кодом 2IVT . [5] Структура представляет собой димер, образованный между двумя белковыми молекулами, каждая из которых охватывает аминокислоты 703-1012 молекулы RET, охватывая внутриклеточный тирозинкиназный домен RET . Одна молекула белка, молекула A, показана желтым, а другая, молекула B, серым. Цикл активации окрашен в фиолетовый цвет, а выбранные остатки тирозина - в зеленый. Часть активационной петли от молекулы B отсутствует.

Было показано, что фосфорилирование Tyr981 и дополнительных тирозинов Tyr1015, Tyr1062 и Tyr1096, не охватываемых приведенной выше структурой, важно для инициации процессов передачи внутриклеточного сигнала .

Роль передачи сигналов RET во время разработки [ править ]

У мышей с дефицитом GDNF, GFRα1 или самого белка RET наблюдаются серьезные дефекты в развитии почек и кишечной нервной системы . Это подразумевает, что передача сигнала RET является ключом к развитию нормальных почек и кишечной нервной системы . [9]

Клиническая значимость [ править ]

Дополнительная информация: ингибитор RET

Активация точечных мутаций в RET может привести к наследственному синдрому рака, известному как множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN 2). [14] Существует три подтипа на основе клинических проявлений: MEN 2A, MEN 2B и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (FMTC). [15] Существует высокая степень корреляции между положением точечной мутации и фенотипом заболевания.

Хромосомные перестройки, которые генерируют гибридный ген, приводящие к сопоставлению C-концевой области белка RET с N-концевой частью другого белка, также могут приводить к конститутивной активации киназы RET. Эти типы перестроек в основном связаны с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), где они составляют 10-20% случаев, и немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), где они составляют 2% случаев. В литературе описано несколько партнеров по слиянию, и наиболее распространенные из них для обоих типов рака включают KIF5B , CCDC6 и NCOA4 .

В то время как старые мультикиназные ингибиторы , такие как cabozantinib или Vandetanib показали умеренную эффективность в ориентации RET управляемого злокачественных опухолей, более новые селективные ингибиторы (такие как selpercatinib и pralsetinib ) показали значительную активность в обеих мутациях и слитых. Результаты исследования селперкатиниба LIBRETTO-001 показали выживаемость без прогрессирования 17,5 месяцев для ранее леченных RET-положительных НМРЛ и 22 месяцев для RET-положительных рака щитовидной железы, что побудило FDA одобрить оба этих показания в мае 2020 года. Несколько других селективных ингибиторов RET находятся в стадии разработки, включая TPX-0046, макроциклический ингибитор RET и Src. предназначен для подавления мутаций, обеспечивающих устойчивость к действующим ингибиторам.

База данных болезней [ править ]

База данных вариантов гена RET в Университете Юты определяет (по состоянию на ноябрь 2014 г.) 166 мутаций, влияющих на MEN2 .

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что протоонкоген RET взаимодействует с:

  • ДОК1 , [16]
  • ДОК5 , [17] [18]
  • Рецептор семейства GDNF альфа 1 , [19] [20]
  • GRB10 , [21]
  • GRB7 , [22]
  • Grb2 , [21] [23]
  • SHC1 , [23] [24] и
  • СТАТ3 . [25] [26] [27]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000165731 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030110 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ а б Ноулз П.П., Мюррей-Раст Дж., Кьяер С. и др. (2006). «Структура и химическое ингибирование домена тирозинкиназы RET» . J. Biol. Chem . 281 (44): 33577–87. DOI : 10.1074 / jbc.M605604200 . PMID 16928683 . 
  6. Перейти ↑ Takahashi M, Ritz J, Cooper GM (1985). «Активация нового трансформирующего гена человека, ret, путем перестройки ДНК». Cell . 42 (2): 581–8. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90115-1 . PMID 2992805 . S2CID 13567823 .  
  7. ^ Ceccherini I, Bocciardi R, Luo Y, et al. (1993). «Структура экзона и фланкирующие интронные последовательности протоонкогена RET человека». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 196 (3): 1288–1295. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.2392 . PMID 7902707 . 
  8. ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA, et al. (1995). «Характеристика 3 'вариантов сплайсинга протоонкогена RET и сайтов полиаденилирования: новый C-конец для RET». Онкоген . 11 (10): 2039–2045. PMID 7478523 . 
  9. ^ a b c Ариги Э, Боррелло МГ, Сариола Х (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке». Цитокина фактора роста Rev . 16 (4–5): 441–67. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010 . PMID 15982921 . 
  10. ^ Такахаши М., Асаи Н., Ивашита Т. и др. (1993). «Характеристика продуктов протоонкогена ret, экспрессируемых в L-клетках мыши» . Онкоген . 8 (11): 2925–2929. PMID 8414495 . 
  11. ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM и др. (2000). «Лиганды и рецепторы семейства GDNF - значение для нервного развития». Curr. Opin. Neurobiol . 10 (1): 103–10. DOI : 10.1016 / S0959-4388 (99) 00048-3 . PMID 10679429 . S2CID 32315320 .  
  12. ^ Airaksinen МС, Titievsky А, Саарм М (1999). «Передача сигналов нейротрофического фактора семейства GDNF: четыре хозяина, один слуга?». Мол. Клетка. Neurosci . 13 (5): 313–25. DOI : 10.1006 / mcne.1999.0754 . PMID 10356294 . S2CID 46427535 .  
  13. ^ Кавамото У, Такеда К, Okuno Y, и др. (2004). «Идентификация сайтов аутофосфорилирования RET методом масс-спектрометрии» . J. Biol. Chem . 279 (14): 14213–24. DOI : 10.1074 / jbc.M312600200 . PMID 14711813 . 
  14. ^ Интернет Менделирующее наследование у человека (OMIM): МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ, ТИП IIA; MEN2A - 171400
  15. ^ Ци XP, Ма JM, Du ZF, Ying RB, Fei J, Jin HY, Han JS, Wang JQ, Chen XL, Chen CY, Liu WT, Lu JJ, Zhang JG, Zhang XN (2011). «Мутации зародышевой линии RET, идентифицированные секвенированием экзома в китайской множественной эндокринной неоплазии типа 2A / семейной медуллярной карциноме щитовидной железы» . PLOS ONE . 6 (5): e20353. Bibcode : 2011PLoSO ... 620353Q . DOI : 10.1371 / journal.pone.0020353 . PMC 3105051 . PMID 21655256 .  
  16. Перейти ↑ Murakami H, Yamamura Y, Shimono Y, Kawai K, Kurokawa K, Takahashi M (сентябрь 2002 г.). «Роль Dok1 в передаче сигналов в клетке, опосредованной тирозинкиназой RET» . J. Biol. Chem . 277 (36): 32781–90. DOI : 10.1074 / jbc.M202336200 . PMID 12087092 . 
  17. ↑ Crowder RJ, Enomoto H, Yang M, Johnson EM, Milbrandt J (октябрь 2004 г.). «Dok-6, член семьи Novel p62 Dok, способствует Ret-опосредованному росту нейритов» . J. Biol. Chem . 279 (40): 42072–81. DOI : 10.1074 / jbc.M403726200 . PMID 15286081 . 
  18. ^ Гримм Дж, Сакс М, Britsch S, Ди Чезаре S, Шварца-Romond Т, Alitalo К, Birchmeier Вт (июль 2001 г.). «Новые члены семейства p62dok, dok-4 и dok-5, являются субстратами тирозинкиназы рецептора c-Ret и опосредуют дифференцировку нейронов» (PDF) . J. Cell Biol . 154 (2): 345–54. DOI : 10.1083 / jcb.200102032 . PMC 2150770 . PMID 11470823 .   
  19. ↑ Klein RD, Sherman D, Ho WH, Stone D, Bennett GL, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Gu Q, Hongo JA, Devaux B, Poulsen K, Armanini M, Nozaki C, Asai N, Goddard A, Phillips H, Хендерсон CE, Takahashi M, Rosenthal A (июнь 1997 г.). «GPI-связанный белок, который взаимодействует с Ret с образованием кандидата в рецепторы нейртурина». Природа . 387 (6634): 717–21. DOI : 10.1038 / 42722 . PMID 9192898 . S2CID 4360246 .  
  20. ^ Cik M, S Masure, Лесаж AS, Van Der Linden I, Ван Gompel P, Пангалос MN, Гордон RD, Leysen JE (сентябрь 2000). «Связывание GDNF и нейрурина с человеческими рецепторами семейства GDNF альфа 1 и 2. Влияние cRET и кооперативных взаимодействий» . J. Biol. Chem . 275 (36): 27505–12. DOI : 10.1074 / jbc.M000306200 . PMID 10829012 . 
  21. ^ a b Pandey A, Duan H, Di Fiore PP, Dixit VM (сентябрь 1995 г.). «Тирозинкиназа рецептора Ret связывается с SH2-содержащим адаптерным белком Grb10» . J. Biol. Chem . 270 (37): 21461–3. DOI : 10.1074 / jbc.270.37.21461 . PMID 7665556 . 
  22. ^ Пандей А, Лю X, Dixon JE, Di Fiore PP, Диксит В.М. (май 1996). «Прямая ассоциация между тирозинкиназой рецептора Ret и адаптерным белком Grb7, содержащим гомологию Src 2» . J. Biol. Chem . 271 (18): 10607–10. DOI : 10.1074 / jbc.271.18.10607 . PMID 8631863 . 
  23. ^ a b Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I, Rizzetti M, Pelicci PG, Pierotti MA (июнь 1994). «Онкогенные версии тирозинкиназ Ret и Trk связывают адаптерные белки Shc и Grb2». Онкоген . 9 (6): 1661–8. PMID 8183561 . 
  24. ^ Arighi Е, Альберти л, Torriti F, Гидзони S, Rizzetti М.Г., Pelicci G, Pasini В, Bongarzone я, Piutti С, Pierotti М.А., Боррьелло М.Г. (февраль 1997 г.). «Идентификация стыковочного сайта Shc на Ret тирозинкиназе» . Онкоген . 14 (7): 773–82. DOI : 10.1038 / sj.onc.1200896 . PMID 9047384 . 
  25. ↑ Yuan ZL, Guan YJ, Wang L, Wei W, Kane AB, Chin YE (ноябрь 2004 г.). «Центральная роль остатка треонина в петле p + 1 рецепторной тирозинкиназы в конститутивном фосфорилировании STAT3 в метастатических раковых клетках» . Мол. Клетка. Биол . 24 (21): 9390–400. DOI : 10.1128 / MCB.24.21.9390-9400.2004 . PMC 522220 . PMID 15485908 .  
  26. ^ Hwang JH, Kim DW, Suh JM, Kim H, Song JH, Hwang ES, Park KC, Chung HK, Kim JM, Lee TH, Yu DY, Shong M (июнь 2003 г.). «Активация сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 онкогенной тирозинкиназой RET / PTC (перестроенной при трансформации / папиллярной карциноме щитовидной железы): роли в регуляции специфических генов и клеточной трансформации» . Мол. Эндокринол . 17 (6): 1155–66. DOI : 10.1210 / me.2002-0401 . PMID 12637586 . 
  27. ^ Schuringa JJ, Wojtachnio К, Хагенс Вт, Vellenga Е, Покупает СН, R Хофстра, Kruijer Вт (август 2001 г.). «MEN2A-RET-индуцированная клеточная трансформация путем активации STAT3» . Онкоген . 20 (38): 5350–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204715 . PMID 11536047 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Eng C., Маллиган LM (1997). «Мутации протоонкогена RET в синдромах множественной эндокринной неоплазии 2 типа, связанных спорадических опухолях и болезни Гиршпрунга». Гм. Мутат . 9 (2): 97–109. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 2 <97 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M . PMID  9067749 .
  • Хофстра Р.М., Осинга Дж., Покупает CH (1998). «Мутации при болезни Гиршпрунга: когда мутация способствует фенотипу». Евро. J. Hum. Genet . 5 (4): 180–5. DOI : 10.1159 / 000484760 . PMID  9359036 .
  • Никифоров Ю.Е. (2002). «Перестройка RET / PTC в опухолях щитовидной железы». Endocr. Патол . 13 (1): 3–16. DOI : 10.1385 / EP: 13: 1: 03 . PMID  12114746 . S2CID  23964165 .
  • Санторо М., Мелилло Р.М., Карломаньо Ф. и др. (2004). «Мини-обзор: RET: нормальные и ненормальные функции» . Эндокринология . 145 (12): 5448–5451. DOI : 10.1210 / en.2004-0922 . PMID  15331579 .
  • Санторо М, Карломаньо Ф, Мелилло Р.М., Фуско А (2005). «Дисфункция рецептора RET при раке человека». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (23): 2954–2964. DOI : 10.1007 / s00018-004-4276-8 . PMID  15583857 .
  • Никколи-Сир П., Конте-Деволкс Б. (2005). «[Мутации RET и профилактика медуллярного рака щитовидной железы]». Анна. Эндокринол . 66 (3): 168–75. DOI : 10.1016 / s0003-4266 (05) 81748-2 . PMID  15988377 .
  • Лантьери Ф, Гризери П., Чекерини I (2006). «Молекулярные механизмы RET-индуцированного патогенеза Гиршпрунга». Анна. Med . 38 (1): 11–9. DOI : 10.1080 / 07853890500442758 . PMID  16448984 . S2CID  43686346 .
  • Чампи Р., Никифоров Ю.Е. (2007). «Перестройки RET / PTC и мутации BRAF в онкогенезе щитовидной железы» . Эндокринология . 148 (3): 936–41. DOI : 10.1210 / en.2006-0921 . PMID  16946010 .
  • Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, et al. (2007). «Современные концепции генетики, передачи сигналов и терапии, связанных с RET» (PDF) . Тенденции Genet . 22 (11): 627–36. DOI : 10.1016 / j.tig.2006.09.005 . PMID  16979782 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о множественной эндокринной неоплазии 2 типа
  • ret + Proto-Oncogen + Proteins в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)