Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
РНКаза MRP
RF00030.jpg
Идентификаторы
СимволРНКаза MRP
РфамRF00030
Прочие данные
Тип РНКДжин ; рибозим
Домен (ы)Эукариоты
ИДТИGO: 0006364 GO: 0000171 GO: 0000172
ТАКТАК: 0000385
Структуры PDBPDBe

РНКаза MRP (также называемая RMRP ) представляет собой ферментативно активный рибонуклеопротеин, выполняющий две различные роли у эукариот . РНКаза MRP означает РНКазу для процессинга митохондриальной РНК. В митохондриях он играет прямую роль в инициации репликации митохондриальной ДНК . В ядре он участвует в процессинге предшественника рРНК , где он расщепляет внутренний транскрибируемый спейсер 1 между 18S и 5.8S рРНК. [1] Несмотря на различные функции, РНКазы MRP было показано, что эволюционно связано с РНКазы Р . Подобно эукариотической РНКазе P, РНКаза MRP не является каталитическиактивны без связанных белковых субъединиц . [2]

Мутации в РНК-компоненте РНКазы MRP вызывают гипоплазию хрящ-волосы , плейотропное заболевание человека. За это заболевание отвечает мутация в гене РНКазы MRP РНК (RMRP), некодирующем гене РНК. RMRP был первым некодирующим геном ядерной РНК, вызывающим заболевание. [3]

Механизм и эффекты мутации [ править ]

Расщепление РНКазой MRP IST1 в сайте A3 на схеме пути пре-РНК-процессинга
Диаграмма роли РНКазы MRP в контроле клеточного цикла . РНКаза MRP разрушает мРНК CLB2. МРНК CLB2 обрабатывается для создания не кэпированного транскрипта РНК . Затем этот транскрипт расщепляется экзорибонуклеазой Xrn1 5'-3 '. Дефектный MRP РНКазы приводит к увеличению мРНК и белка CLB2. Поддерживаемый уровень белка CLB2 позволяет Cdc28 ( циклин-зависимой киназе ) оставаться активной и ингибировать конец митоза .

MRP РНКазы и ее роль в процессинге пре-рРНК ранее изучалась на дрожжевых клетках. РНКазы MRP был показан, расщепляет к внутреннему транскрибируются спейсер , в частности ITS1 на конкретном участке А3 предшественника рРНК, что приводит, после дополнительной обрезки, к образованию зрелого 5'-конца 5.8S рРНК . Недавние данные, которые были собраны с использованием нескольких чувствительных к температуре мутантов РНКазы MRP , показали, что инактивация РНКазы MRP приводит к серьезному снижению численности всех ранних промежуточных продуктов.в типичном пути процессинга рРНК. Однако транскрипция предшественника рРНК не затрагивается, что позволяет предположить, что РНКаза MRP играет ключевую роль в процессинге рРНК помимо расщепления сайта A3 в ITS1. Дальнейшие исследования MRP РНКазы дрожжевых клеток показали потенциальную роль в регуляции клеточного цикла. Мутации РНКазы MRP приводили к неправильной сегрегации плазмид и вызывали задержку клеточного цикла в конце митоза с последующим накоплением белка циклина B2 (CLB2) (в результате увеличения концентрации мРНК CLB2, кодирующей белок CLB2). РНКаза MRP также продемонстрировала способность к расщеплению 5'-UTR мРНК CLB2, что делает возможным быстрое расщепление с 5'-на-3 ' XRN1 , экзорибонуклеазой.фермент. [4]

Ссылка на РНКазу P [ править ]

РНКаза Р и РНКаза MRP представляют собой комплексы рибонуклеопротеидов , которые важны для процессинга РНК . Обе субъединицы имеют высококонсервативную спиральную область P4, которая представляет собой тип третичной структуры нуклеиновой кислоты . Эта область необходима для каталитической функции и, вероятно, является важной частью активного центра фермента . РНКаза P обнаружена как у эукариот, так и у прокариот, и она расщепляет пре-тРНК с образованием зрелого 5'-конца тРНК . РНКаза MRP обнаруживается только у эукариот и участвует в процессинге рРНК, который является преобразованием прерибосомальной РНК.в зрелую рРНК посредством сплайсинга, модификаций и расщепления. Точный механизм описан выше. [5]

Эволюционная ссылка [ править ]

Подробная диаграмма вторичной структуры РНКазы MRP РНК, маркирующей различные Р-спиральные области

Эти две рибонуклеазы , скорее всего, эволюционно связаны через общего предка, поскольку они имеют общие белковые субъединицы и могут складываться в очень похожие вторичные структуры . В этих двух рибонуклеазах есть много консервативных участков . Последовательности генов CR-I, CR-V и CR-IV в домене 1 спиральной области P4 являются консервативными, при этом консенсусная последовательность в CR-IV представляет собой AGNNNNA для РНКазы P и AGNNA для РНКазы MRP. CR-II и CR-III также консервативны в домене 2 P РНК. Спираль P3 также консервативна в обеих рибонуклеазах у всех эукариот, но функция этой спирали еще не ясна. Эти консервативные области свидетельствуют о тесном филогенетическом родстве.между этими двумя важными рибонуклеопротеидными комплексами. [5]

Заболевания, связанные с геном РНКазы MRP [ править ]

Метафиз дисплазия без гипотрихоза (MDWH), anauxetic дисплазии (АД), kyphomelic дисплазия (КД), синдром Omenn (ОСЫ) является заболеванием , связанным с мутированный и (или) дисфункциональным РНКазы MRP активностью, следовательно, геном RMRP.

БолезньСокращениеМесто мутацииМутация в белке РНКазы MRP или РНК в РНКазе MRP?Симптомы
Гипоплазия волос и хрящейCHH1. Вставка, дупликация или трипликация в промоторе или 2. В РНК, транскрибируемой РНКазой MRP.РНК в РНКазе MRPУ пациентов низкий рост, аномалии скелета, проблемы с кровью и иммунитетом, а также тонкие светлые волосы.
Метафизарная дисплазия без гипотрихозаMDWH1. в гене RMRP -> обычная вставка -21-20insTCTGTGAAGCTGGGGAC на отцовском аллеле или 2. Точечная мутация 218A -> G, встречающаяся на материнском аллелеРНК в РНКазе MRPПациенты, неспособные производить новые трубчатые структуры в метафизах длинных костей. Это приводит к пористости и расширению длинных костей.
Аноксетическая дисплазияОБЪЯВЛЕНИЕГомозиготная инсерционная мутация и две сложные гетерозиготные мутацииРНК в РНКазе MRPРаннее начало чрезвычайно низкого роста. Взрослые обычно ростом не превышают 85 см. Аномальное количество зубов (меньше нормы). Небольшая умственная отсталость.
Кифомелическая дисплазияKDМутация (вставка) Т в отцовском аллеле 194-195 и точечная мутация 63 C -> T материнского аллеля.НеопределенныйФорма короткоконечной карликовости . Искривленные длинные кости, дисморфия, уплощенные позвонки и короткие ребра.
Синдром ОменнаОперационные системыТри мутации в гене RMRP (особенности в настоящее время неизвестны)РНК в РНКазе MRPПациенты с иммунодефицитом, чешуйчатой ​​эритродермией и сильным покраснением кожи.

Гипоплазия волос и хрящей [ править ]

Мутации в РНК- компоненте РНКазы MRP вызывают гипоплазию хрящей и волос (CHH), плейотропное заболевание человека. Две категории мутаций с участием РНКазы MRP были идентифицированы у пациентов с ХГГ. Первый тип - это когда в промоторе гена MRP РНКазы между ТАТА-боксом происходит вставка , дупликация или трипликация.и сайт инициации транскрипции. Это вызывает медленную инициацию MRP РНКазы или ее отсутствие. Вторая категория состоит из мутаций в транскрибируемой РНК, созданной MRP РНКазы. Было выявлено, что у пациентов с CHH имеется более 70 различных мутаций в транскрипте РНК, созданного с помощью RNAse MRP, в то время как около 30 различных мутаций были идентифицированы в промоторной области гена RNAse MRP. Большинство пациентов с ХГГ имеют комбинацию либо мутации промотора в одном аллеле вместе с мутацией РНКазы MRP РНК в другом аллеле, либо комбинацию двух мутаций РНКазы MRP РНК в обоих аллелях. Тот факт, что мутация в промоторной области обоих аллелей встречается нечасто, показывает летальность отсутствия этой РНК, которая транскрибируется с помощью РНКазы MRP. [6][7] [8]

Метафизарная дисплазия без гипотрихоза [ править ]

Метафизарная дисплазия Без гипотрихоза (MDWH) пациенты не в состоянии производить нормальные, новые трубчатые структуры в метафизе длинных костей. Таким образом, люди с диагнозом MDWH будут иметь пористые и расширенные длинные кости. Мутация происходит в гене RMRP у MDWH; обычная вставка (-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC) на отцовском аллеле и точечная мутация 218A → G, встречающаяся на материнском аллеле. MDWH, скорее всего, является вариантом CHH. Они одинаковы в том, что оба демонстрируют невысокий рост. Некоторые из тех же генов, участвующих в мутациях в CHH, являются теми же генами, которые мутируют в MDWH. [9] Эти два заболевания действительно отличаются тем, что у MDWH отсутствует иммунодефицит и другие особенности скелета, обнаруживаемые у пациентов с CHH. [3]

Аноксетическая дисплазия [ править ]

AD представляет собой аутосомно-рецессивную спондилометаэпифизарную дисплазию, обычно характеризующуюся ранним (пренатальным) началом и очень низким ростом и взрослыми, которые обычно не превышают 85 см. Меньшее, чем обычно, количество зубов и небольшая умственная отсталость также типичны для БА. Ассоциированные мутации представляют собой гомозиготную инсерционную мутацию и две сложные гетерозиготные мутации. [3] Мутации в 5'-регуляторной области промотора были связаны с этим тяжелым заболеванием скелета. Другие названия, используемые для описания этого состояния: спондилометаэпифизарная дисплазия, аноксетический тип, спондилометаэпифизарная дисплазия, тип Менгера. [10]

Кифомелическая дисплазия [ править ]

KD - это форма карликовости с короткими конечностями. Характеристики KD - искривление длинных костей, дисморфия, уплощенные позвонки и короткие ребра. Искривление бедренной кости является отличительной диагностической характеристикой КД. Новые мутации были обнаружены в гене RMRP одного пациента с KD, в частности, мутация (вставка) T на отцовском аллеле 194–195 и точечная мутация 63C -> T материнского аллеля. Как и в случае OS, ген MSRP не был строго связан с заболеваниями, но текущие исследования предполагают, что ген MSRP является фактором. KD наблюдалась у очень небольшого числа пациентов, но это сублетальное заболевание остается актуальным для обсуждения отдельных проявлений болезни минимальных изменений . KD довольно похож на несколько форм MCD в том, что он проявляет комбинированный иммунодефицит и апластическую анемию.[3]

Синдром Оменна [ править ]

Синдром Оменна (ОС) - тяжелое иммунодефицитное заболевание, в основном характеризующееся чешуйчатой эритродермией и сильным покраснением кожи. ОС также обычно сопровождается увеличением лимфоидных тканей, затяжной диареей, задержкой развития и эозинофилией . Последовательности генов людей с ОС обнаруживают три новые мутации в гене RMRP, предполагая связь с геном RMRP, но исследования продолжаются, чтобы лучше установить причину ОС. На данный момент существует только одно лечение ОС - трансплантация костного мозга. Если лечение не проводится, ОС является смертельным исходом в младенчестве. Пациенты с ОС имеют иммунодефицитЭто означает, что их иммунная система ослаблена и не может должным образом бороться с инфекциями, что приводит к серьезным вторичным заболеваниям. [3]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ли X, Франк Д.Н., Pace N, Zengel JM, Линдаль L (июнь 2002). «Филогенетический анализ структуры РНКазы MRP РНК дрожжей» . РНК . 8 (6): 740–51. DOI : 10.1017 / S1355838202022082 . PMC  1370293 . PMID  12088147 .
  2. Перейти ↑ Kiss T, Marshallsay C, Filipowicz W (октябрь 1992 г.). «7-2 / MRP РНК в клетках растений и млекопитающих: ассоциация со структурами более высокого порядка в ядрышке» . Журнал EMBO . 11 (10): 3737–46. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05459.x . PMC 556834 . PMID 1382978 .  
  3. ^ a b c d e Мартин А. Н., Ли И (март 2007 г.). «РНКаза MRP РНК и генетические заболевания человека» . Клеточные исследования . 17 (3): 219–26. DOI : 10.1038 / sj.cr.7310120 . PMID 17189938 . 
  4. ^ Есаков O, Красильников AS (сентябрь 2010). «Белки и РНК: семейство РНКазы P / MRP» . РНК . 16 (9): 1725–47. DOI : 10,1261 / rna.2214510 . PMC 2924533 . PMID 20627997 .  
  5. ^ a b Пиччинелли П., Розенблад М.А., Самуэльссон Т. (21 июля 2005 г.). «Идентификация и анализ рибонуклеазы P и MRP РНК в широком диапазоне эукариот» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (14): 4485–95. DOI : 10.1093 / NAR / gki756 . PMC 1183490 . PMID 16087735 .  
  6. ^ Интегрированная генетика (2015). «Гипоплазия волосяного покрова» . Комплексная генетика . Лаборатория Корпорации Америки . Проверено 10 ноября 2015 года .
  7. ^ Mattijssen S, пайка TJ, Pruijn GJ (2010). «РНКаза MRP и болезнь». Междисциплинарные обзоры Wiley: РНК . 1 (1): 102–16. DOI : 10.1002 / wrna.9 . PMID 21956908 . 
  8. ^ Брэдшоу, Ральф; Шталь, Филипп (2015). Энциклопедия клеточной биологии . Академическая пресса. С. 294–295. ISBN 9780123947963.
  9. ^ Национальная медицинская библиотека США. «РМРП» . Домашний справочник по генетике . Проверено 12 ноября 2015 года .
  10. ^ HealthGrades. "Что такое аноксетическая дисплазия?" . Правильный диагноз . Проверено 13 ноября 2015 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Страница для RNase MRP в Rfam
  • RNase + MRP в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)