Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Регуляторных элементов )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Регуляторная последовательность представляет собой сегмент нуклеиновой кислоты молекулы , которая способна увеличения или уменьшения экспрессии специфических генов внутри организма. Регуляция экспрессии генов - важная особенность всех живых организмов и вирусов.

Описание [ править ]

В ДНК регуляция экспрессии генов обычно происходит на уровне биосинтеза ( транскрипции ) РНК и осуществляется посредством последовательного связывания белков ( факторов транскрипции ), которые активируют или ингибируют транскрипцию. Факторы транскрипции могут действовать как активаторы , репрессоры или и то, и другое. Репрессоры часто действуют, не позволяя РНК-полимеразе образовывать продуктивный комплекс с областью инициации транскрипции ( промотором).), а активаторы способствуют образованию продуктивного комплекса. Более того, мотивы ДНК, как было показано, предсказывают эпигеномные модификации, предполагая, что факторы транскрипции играют роль в регуляции эпигенома. [2]

В РНК регуляция может происходить на уровне биосинтеза ( трансляции ) белка , расщепления РНК, сплайсинга РНК или терминации транскрипции. Регуляторные последовательности часто связаны с молекулами информационной РНК (мРНК), где они используются для контроля биогенеза или трансляции мРНК. Различные биологические молекулы могут связываться с РНК для выполнения этой регуляции, включая белки (например, репрессоры трансляции и факторы сплайсинга), другие молекулы РНК (например, миРНК ) и небольшие молекулы в случае рибопереключателей .

Активация и реализация регуляторных последовательностей [ править ]

Регуляторная последовательность ДНК не регулируется, если она не активирована. Активируются разные регуляторные последовательности, которые затем реализуют свою регуляцию с помощью разных механизмов.

Активация и реализация Enhancer [ править ]

Регуляция транскрипции у млекопитающих . Активная энхансерная регуляторная последовательность ДНК может взаимодействовать с регуляторной последовательностью промоторной ДНК своего гена- мишени за счет образования хромосомной петли. Это может инициировать синтез информационной РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы II (РНКП II), связанной с промотором в сайте начала транскрипции гена. Петля стабилизируется одним архитектурным белком, прикрепленным к энхансеру, а другой - к промотору, и эти белки соединяются вместе, образуя димер (красные зигзаги). Специфические регуляторные факторы транскрипциисвязываются с мотивами последовательности ДНК на энхансере. С промотором связываются общие факторы транскрипции. Когда фактор транскрипции активируется сигналом (здесь обозначено как фосфорилирование, показанное маленькой красной звездочкой на факторе транскрипции на энхансере), энхансер активируется и теперь может активировать свой целевой промотор. Активный энхансер транскрибируется на каждой цепи ДНК в противоположных направлениях связанными РНКП II. Медиатор (комплекс, состоящий примерно из 26 белков во взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от энхансерных ДНК-связанных факторов транскрипции к промотору.

Повышенная экспрессия генов у млекопитающих может инициироваться, когда сигналы передаются промоторам, связанным с генами. Цис-регуляторные последовательности ДНК , расположенные в областях ДНК, удаленных от промоторов генов, могут иметь очень большое влияние на экспрессию генов, при этом некоторые гены подвергаются до 100-кратному увеличению экспрессии из-за такой цис-регуляторной последовательности. [3] Эти цис-регуляторные последовательности включают энхансеры , глушители , инсуляторы и связывающие элементы. [4] Среди этой совокупности последовательностей энхансеры и связанные с ними белки факторов транскрипции играют ведущую роль в регуляции экспрессии генов. [5]

Энхансеры - это последовательности генома, которые являются основными регулирующими генами элементами. Энхансеры управляют программами экспрессии генов, специфичных для определенного типа клеток, чаще всего путем обхода больших расстояний, чтобы оказаться в физической близости с промоторами своих генов-мишеней. [6] При исследовании нейронов коры головного мозга было обнаружено 24 937 петель, доставляющих энхансеры к промоторам. [3] Множественные энхансеры, каждый часто на десятках или сотнях тысяч нуклеотидов, удаленных от своих генов-мишеней, замыкаются на промоторах своих генов-мишеней и координируются друг с другом, чтобы контролировать экспрессию их общего гена-мишени. [6]

На схематической иллюстрации в этом разделе показан энхансер, который зацикливается и находится в непосредственной физической близости с промотором целевого гена. Петля стабилизируется димером соединительного белка (например, димером CTCF или YY1 ), при этом один член димера прикреплен к его мотиву связывания на энхансере, а другой член прикреплен к его мотиву связывания на промоторе (представленном красные зигзаги на рисунке). [7] Несколько белков факторов транскрипции, специфичных для клеточных функций (в 2018 году Lambert et al. Указали, что в клетке человека имеется около 1600 факторов транскрипции [8] ), как правило, связываются со специфическими мотивами на энхансере [9]и небольшая комбинация этих факторов транскрипции, связанных с энхансером, при приближении к промотору петлей ДНК, регулирует уровень транскрипции гена-мишени. Медиатор (коактиватор) (комплекс, обычно состоящий из примерно 26 белков во взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от энхансерных ДНК-связанных факторов транскрипции непосредственно ферменту РНК-полимеразы II (РНКП II), связанному с промотором. [10]

Энхансеры, когда они активны, обычно транскрибируются с обеих цепей ДНК с РНК-полимеразами, действующими в двух разных направлениях, производя две эРНК, как показано на рисунке. [11] Неактивный энхансер может быть связан с неактивным фактором транскрипции. Фосфорилирование фактора транскрипции может активировать его, и этот активированный фактор транскрипции может затем активировать энхансер, с которым он связан (см. Маленькую красную звездочку, представляющую фосфорилирование фактора транскрипции, связанного с энхансером, на иллюстрации). [12] Активированный энхансер начинает транскрипцию своей РНК перед активацией промотора, чтобы инициировать транскрипцию матричной РНК из своего гена-мишени. [13]

Метилирование и деметилирование CpG-островков [ править ]

Это показывает, куда добавляется метильная группа, когда образуется 5-метилцитозин.

5-метилцитозин (5-mC) представляет собой метилированную форму цитозина основания ДНК (см. Рисунок). 5-mC является эпигенетическим маркером, обнаруживаемым преимущественно на цитозинах в динуклеотидах CpG, где за 5'-цитозином следует 3'-гуанин ( сайты CpG ). В геноме человека встречается около 28 миллионов динуклеотидов CpG. [14] В большинстве тканей млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы (образуя 5-метилCpG или 5-mCpG). [15] Метилированные цитозины в 5'-цитозин-гуанин-3'-последовательностях часто встречаются группами, называемыми CpG-островками.. Около 59% промоторных последовательностей имеют островок CpG, в то время как только около 6% последовательностей энхансера имеют островок CpG. [16] CpG-островки составляют регуляторные последовательности, поскольку если CpG-островки метилированы в промоторе гена, это может снизить или заглушить экспрессию гена. [17]

Метилирование ДНК регулирует экспрессию генов посредством взаимодействия с белками метилсвязывающего домена (MBD), такими как MeCP2, MBD1 и MBD2. Эти белки MBD наиболее сильно связываются с сильно метилированными островками CpG . [18] Эти белки MBD имеют как метил-CpG-связывающий домен, так и домен репрессии транскрипции. [18] Они связываются с метилированной ДНК и направляют или направляют белковые комплексы с ремоделированием хроматина и / или активностью модификации гистонов к метилированным островкам CpG. Белки MBD обычно репрессируют локальный хроматин, например, катализируя введение репрессивных гистоновых меток или создавая общую репрессивную среду хроматина посредством ремоделирования нуклеосом и реорганизации хроматина. [18]

Как отмечалось в предыдущем разделе, факторы транскрипции - это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы регулировать экспрессию данного гена. Последовательность связывания фактора транскрипции в ДНК обычно составляет около 10 или 11 нуклеотидов. Как было обобщено в 2009 году, Vaquerizas et al. указали, что в геноме человека кодируется примерно 1400 различных факторов транскрипции, и они составляют около 6% всех генов, кодирующих белок человека. [19] Около 94% сайтов связывания факторов транскрипции (TFBS), которые связаны с сигнально-чувствительными генами, встречаются в энхансерах, в то время как только около 6% таких TFBS встречаются в промоторах. [9]

Белок EGR1 представляет собой особый фактор транскрипции, который важен для регуляции метилирования CpG-островков. Egr1 сайт связывания фактора транскрипции , часто находятся в энхансере или последовательности промотора. [20] Существует около 12000 сайтов связывания EGR1 в геноме млекопитающих, и около половины сайтов связывания EGR1 расположены в промоторах, а половина - в энхансерах. [20] Связывание EGR1 с его сайтом связывания ДНК-мишени нечувствительно к метилированию цитозина в ДНК. [20]

В то время как в нестимулированных клетках обнаруживаются лишь небольшие количества белка фактора транскрипции EGR1, трансляция EGR1 в белок через час после стимуляции резко возрастает. [21] Экспрессия белков фактора транскрипции EGR1 в различных типах клеток может стимулироваться факторами роста, нейротрансмиттерами, гормонами, стрессом и травмой. [21] В мозге, когда нейроны активируются, происходит активация белков EGR1, и они связываются (рекрутируют) уже существующие ферменты TET1, которые высоко экспрессируются в нейронах. Ферменты ТЕТ могут катализировать деметилирование 5-метилцитозина. Когда факторы транскрипции EGR1 доставляют ферменты TET1 к сайтам связывания EGR1 в промоторах, ферменты TET могут деметилироватьметилированные CpG-островки на этих промоторах. После деметилирования эти промоторы могут затем инициировать транскрипцию своих генов-мишеней. Сотни генов в нейронах по-разному экспрессируются после активации нейронов посредством рекрутирования EGR1 TET1 на метилированные регуляторные последовательности в их промоторах. [20]

Сигнально-чувствительные промоторы и энхансеры подвержены ограниченным, краткосрочным, двухцепочечным или одноцепочечным разрывам [ править ]

Около 600 регуляторных последовательностей в промоторах и около 800 регуляторных последовательностей в энхансерах, по-видимому, зависят от двухцепочечных разрывов, инициированных топоизомеразой 2-бета (TOP2B) для активации. [22] Индукция конкретных двухцепочечных разрывов специфична в отношении их индуцирующего сигнала. Когда нейроны активируются, в их геномах происходит всего 22 двухцепочечных разрыва, вызванных TOP2B. [23]

Регуляторная последовательность в промоторе в сайте начала транскрипции с приостановленной РНК-полимеразой и двухцепочечным разрывом, индуцированным TOP2B

Такие двухцепочечные разрывы, вызванные TOP2B, сопровождаются по крайней мере четырьмя ферментами пути репарации ДНК негомологичного соединения концов (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 и DNA LIGASE IV) (см. Рисунок). Эти ферменты восстанавливают двухцепочечные разрывы в течение от 15 минут до двух часов. [23] [24] Таким образом, двухцепочечные разрывы в промоторе связаны с TOP2B и, по крайней мере, с этими четырьмя ферментами репарации. Эти белки одновременно присутствуют на одной промоторной нуклеосоме (около 147 нуклеотидов в последовательности ДНК, обернутой вокруг одной нуклеосомы), расположенной рядом с сайтом начала транскрипции их гена-мишени. [24]

Двухцепочечный разрыв, введенный TOP2B, по-видимому, освобождает часть промотора на участке старта транскрипции, связанном с РНК-полимеразой, для физического перемещения к связанному с ним энхансеру. Это позволяет энхансеру с его связанными факторами транскрипции и белками-медиаторами напрямую взаимодействовать с РНК-полимеразой, приостановленной в сайте начала транскрипции, чтобы начать транскрипцию. [23] [10]

Ферменты топоизомеразы I (TOP1), по-видимому, расположены в большом количестве энхансеров, и эти энхансеры активируются, когда TOP1 вводит однонитевой разрыв. [25] TOP1 вызывает одноцепочечные разрывы в определенных регуляторных последовательностях энхансерной ДНК, когда сигнализируется специфическим фактором транскрипции, связывающимся с энхансером. [25] Разрывы топоизомеразы I связаны с другими факторами репарации ДНК, чем те, которые окружают разрывы TOP2B. В случае TOP1 разрывы наиболее непосредственно связаны с ферментами репарации ДНК MRE11 , RAD50 и ATR . [25]

Примеры [ править ]

Исследования по поиску всех регуляторных областей в геномах всех видов организмов продолжаются. [26] Консервативные некодирующие последовательности часто содержат регуляторные области, поэтому они часто являются предметом этих анализов.

  • Коробка CAAT
  • Коробка CCAAT
  • Оператор (биология)
  • Прибновый ящик
  • Коробка ТАТА
  • Элемент SECIS , мРНК
  • Сигналы полиаденилирования , мРНК
  • Коробка
  • Z-коробка
  • C-box
  • Электронная коробка
  • G-box

Ген инсулина [ править ]

Регуляторные последовательности гена инсулина : [27]

  • A5
  • Z
  • отрицательный регуляторный элемент (NRE) [28]
  • C2
  • E2
  • A3
  • элемент ответа cAMP
  • A2
  • Связывание энхансера CAAT (CEB)
  • C1
  • E1
  • G1

См. Также [ править ]

  • Регуляторный ген
  • Регулирование экспрессии генов
  • Цис-действующий элемент
  • Сеть регулирования генов
  • Оперон
  • Сайт связывания ДНК
  • Промоутер
  • Транс-действующий фактор
  • ORegAnno

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Шафи, Томас; Лоу, Рохан (2017). «Структура эукариотических и прокариотических генов». WikiJournal of Medicine . 4 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2017.002 . ISSN  2002-4436 .
  2. ^ Уитакер JW, Чжао Чен, Вэй Ван. (2014) Прогнозирование эпигенома человека по мотивам ДНК. Методы природы. DOI: 10.1038 / nmeth.3065
  3. ^ а б Биган Дж. А., Пастузин Э. Д., Фернандес Л. Р., Го М. Х., Фенг К., Титус К. Р. и др. (Июнь 2020 г.). «Трехмерная реструктуризация генома в масштабах времени вызванной активностью экспрессии нейрональных генов» . Природа Неврологии . 23 (6): 707–717. DOI : 10.1038 / s41593-020-0634-6 . PMC 7558717 . PMID 32451484 .  
  4. ^ Verheul ТС, ван Hijfte л, Perenthaler Е, Баракат TS (2020). «Почему YY1: механизмы регуляции транскрипции Инь Ян 1» . Границы клеточной биологии и развития . 8 : 592164. DOI : 10,3389 / fcell.2020.592164 . PMC 7554316 . PMID 33102493 .  
  5. ↑ Spitz F, Furlong EE (сентябрь 2012 г.). «Факторы транскрипции: от связывания энхансера до контроля развития». Обзоры природы. Генетика . 13 (9): 613–26. DOI : 10.1038 / nrg3207 . PMID 22868264 . 
  6. ↑ a b Schoenfelder S, Fraser P (август 2019 г.). «Дальние контакты энхансер-промотор в контроле экспрессии генов». Обзоры природы. Генетика . 20 (8): 437–455. DOI : 10.1038 / s41576-019-0128-0 . PMID 31086298 . 
  7. ^ Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS и др. (Декабрь 2017 г.). «YY1 является структурным регулятором петель энхансер-промотор» . Cell . 171 (7): 1573–1588.e28. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.11.008 . PMC 5785279 . PMID 29224777 .  
  8. ^ Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M и др. (Февраль 2018). «Факторы транскрипции человека» . Cell . 172 (4): 650–665. DOI : 10.1016 / j.cell.2018.01.029 . PMID 29425488 . 
  9. ^ a b Гроссман С. Р., Энгрейц Дж., Рэй Дж. П., Нгуен Т. Х., Хакоэн Н., Лендер Е. С. (июль 2018 г.). «Позиционная специфичность различных классов факторов транскрипции в энхансерах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (30): E7222 – E7230. DOI : 10.1073 / pnas.1804663115 . PMC 6065035 . PMID 29987030 .  
  10. ^ a b Аллен BL, Taatjes DJ (март 2015 г.). «Медиаторный комплекс: центральный интегратор транскрипции» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 16 (3): 155–66. DOI : 10.1038 / nrm3951 . PMC 4963239 . PMID 25693131 .  
  11. ↑ Михайличенко О., Бондаренко В., Харнетт Д., Шор И. Е., Самцы М., Виалес Р. Р., Ферлонг Е. Е. (январь 2018 г.). «Степень активности энхансера или промотора отражается уровнями и направленностью транскрипции эРНК» . Гены и развитие . 32 (1): 42–57. DOI : 10,1101 / gad.308619.117 . PMC 5828394 . PMID 29378788 .  
  12. ↑ Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M (январь 2003 г.). «Зависимая от фосфорилирования MAP-киназы активация Elk-1 приводит к активации соактиватора p300» . Журнал EMBO . 22 (2): 281–91. DOI : 10,1093 / emboj / cdg028 . PMC 140103 . PMID 12514134 .  
  13. ^ Карулло Н.В., Филлипс III Р.А., Саймон Р.К., Сото С.А., Хайндс Д.Э., Солсбери А.Дж. и др. (Сентябрь 2020 г.). «Энхансерные РНК предсказывают регуляторные связи энхансер-ген и имеют решающее значение для функции энхансера в нейронных системах» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (17): 9550–9570. DOI : 10.1093 / NAR / gkaa671 . PMC 7515708 . PMID 32810208 .  
  14. ^ Левквиста C, Додд IB, Sneppen K, Haerter JO (июнь 2016). «Метилирование ДНК в эпигеномах человека зависит от локальной топологии сайтов CpG» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (11): 5123–32. DOI : 10.1093 / NAR / gkw124 . PMC 4914085 . PMID 26932361 .  
  15. ^ Джаббари K, Бернарди G (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Джин . 333 : 143–9. DOI : 10.1016 / j.gene.2004.02.043 . PMID 15177689 . 
  16. ↑ Steinhaus R, Gonzalez T, Seelow D, Robinson PN (июнь 2020 г.). «Общие и CpG-зависимые промотороподобные характеристики транскрибируемых энхансеров» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (10): 5306–5317. DOI : 10.1093 / NAR / gkaa223 . PMC 7261191 . PMID 32338759 .  
  17. ↑ Bird A (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память» . Гены и развитие . 16 (1): 6–21. DOI : 10,1101 / gad.947102 . PMID 11782440 . 
  18. ^ a b c Du Q, Luu PL, Stirzaker C, Clark SJ (2015). «Метил-CpG-связывающий домен белков: читатели эпигенома». Эпигеномика . 7 (6): 1051–73. DOI : 10.2217 / epi.15.39 . PMID 25927341 . 
  19. ^ Vaquerizas JM, Куммерфельд С.К., Teichmann С.А., Ласкомб Н.М. (апрель 2009). «Перепись факторов транскрипции человека: функция, выражение и эволюция». Обзоры природы. Генетика . 10 (4): 252–63. DOI : 10.1038 / nrg2538 . PMID 19274049 . S2CID 3207586 .  
  20. ^ a b c d Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X и др. (Август 2019 г.). «EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Nature Communications . 10 (1): 3892. DOI : 10.1038 / s41467-019-11905-3 . PMC 6715719 . PMID 31467272 .  
  21. ^ а б Кубосаки А, Томару Y, Тагами М, Арнер Э, Миура Х, Сузуки Т и др. (2009). «Полногеномное исследование сайтов связывания EGR-1 in vivo при моноцитарной дифференцировке» . Геномная биология . 10 (4): R41. DOI : 10.1186 / ГБ-2009-10-4-r41 . PMC 2688932 . PMID 19374776 .  
  22. ^ Деллино Г.И., Паллуцци Ф., Кьяриелло А.М., Пиччони Р., Бьянко С., Фурия Л. и др. (Июнь 2019). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в определенных локусах способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК и способствует транслокациям рака». Генетика природы . 51 (6): 1011–1023. DOI : 10.1038 / s41588-019-0421-Z . PMID 31110352 . 
  23. ^ a b c Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А. Р., Пан Л., Ямакава С., Сео Дж. и др. (Июнь 2015 г.). «Индуцированные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа» . Cell . 161 (7): 1592–605. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.05.032 . PMC 4886855 . PMID 26052046 .  
  24. ^ Б Ju Б.Г., Lunyak В.В., Perissi V, Гарсия-Bassets I, Rose DW, стекла CK, Розенфельд MG (июнь 2006 г.). «Опосредованный топоизомеразой IIбета разрыв дцДНК, необходимый для регулируемой транскрипции». Наука . 312 (5781): 1798–802. DOI : 10.1126 / science.1127196 . PMID 16794079 . 
  25. ^ a b c Puc J, Kozbial P, Li W, Tan Y, Liu Z, Suter T и др. (Январь 2015 г.). «Лиганд-зависимая активация энхансера, регулируемая активностью топоизомеразы-I» . Cell . 160 (3): 367–80. DOI : 10.1016 / j.cell.2014.12.023 . PMC 4422651 . PMID 25619691 .  
  26. ^ Степанова М, Тяжелова Т, Скоблов М, Баранова А (май 2005 г.). «Сравнительный анализ относительной встречаемости сайтов связывания факторов транскрипции в геномах позвоночных и промоторных областях генов» . Биоинформатика (Оксфорд, Англия) . 21 (9): 1789–96. DOI : 10.1093 / биоинформатики / bti307 . PMID 15699025 . 
  27. ^ Melloul D, Маршак S, Cerasi E (март 2002). «Регуляция транскрипции гена инсулина» . Диабетология . 45 (3): 309–26. DOI : 10.1007 / s00125-001-0728-у . PMID 11914736 . 
  28. ↑ Jang WG, Kim EJ, Park KG, Park YB, Choi HS, Kim HJ и др. (Январь 2007 г.). «Опосредованное глюкокортикоидным рецептором подавление экспрессии гена человеческого инсулина регулируется PGC-1альфа». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 352 (3): 716–21. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.11.074 . PMID 17150186 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • ORegAnno - открытая база данных нормативных аннотаций
  • v
  • t
  • e