| Гуанилатциклаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 4.6.1.2 | ||||||||
| Количество CAS | 9054-75-5 | ||||||||
| Альт. имена | Гуанилциклаза, Гуанилциклаза | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Растворимая гуанилилциклаза ( рГЦ ) - единственный известный рецептор оксида азота NO. Он растворим, т.е. полностью внутриклеточный. В частности, этот фермент участвует в расширении сосудов . У человека он кодируется генами GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 и GUCY1B3 .
Классифицируется под номером ЕС 4.6.1.2. [1]
Структура [ править ]
sGC представляет собой гетеродимер, состоящий из одной альфа (1, 2) и одной гем-связывающей бета (1, 2) субъединиц. Каждая субъединица состоит из четырех доменов: N-концевого домена HNOX, PAS-подобного домена, домена спиральной спирали и С-концевого каталитического домена. Фермент млекопитающих содержит один гем на димер с проксимальным гистидиновым лигандом, расположенным в домене HNOX бета-1-субъединицы. В форме Fe (II) этот гемовый фрагмент является мишенью оксида азота , который синтезируется эндотелиальными клетками после соответствующей стимуляции. Связывание оксида азота с гемом приводит к активации С-концевого каталитического домена, который продуцирует цГМФ из ГТФ.
Домен HNOX (гемовый оксид азота / OXygen-связывающий) бета-субъединицы sGC содержит простетическую группу гема и является частью семейства родственных сенсорных белков, обнаруженных во многих организмах. Домен HNOX использует связанный гем для восприятия газообразных лигандов, таких как оксид азота, кислород и / или, возможно, оксид углерода. Хотя домен HNOX sGC не имеет доступной структуры, было кристаллизовано несколько бактериальных доменов HNOX (коды pdb 1U55, 1XBN, 2O09 и другие).
sGC также содержит регуляторный домен типа PAS. Названный в честь первых трех белков, в которых он был обнаружен (белок часового периода, белок ARNT и белок Single-minded), домен PAS представляет собой сенсорный домен, который был обнаружен в большом количестве белков и может работать в сочетании с множеством различных белков. простетических групп в качестве датчика для различных условий, включая свет, окислительный стресс или двухатомные газы. В случае sGC домен PAS опосредует образование гетеродимера и может играть роль в распространении сигнала от домена HNOX к каталитическому домену гуанилатциклазы. В то время как домен PAS sGC не имеет доступной структуры, домен PAS белка с высокой гомологией последовательности с sGC был кристаллизован (код pdb 2P04).
За доменом PAS sGC следует расширенная область спиральной спирали, которая содержит сегмент, называемый сигнальной спиралью, который обнаружен во множестве сигнальных белков. Была определена кристаллическая структура области coiled-coil бета-субъединицы sGC (код pdb 3HLS).
Домен гуанилатциклазы из 250 остатков на С-конце sGC является высококонсервативным в растворимых и связанных с мембраной гуанилилциклазах и имеет значительную гомологию с каталитическими доменами многих аденилилциклаз. В 2008 году были опубликованы первые структуры бактериального домена гуанилатциклазы (код pdb 2W01) и каталитического домена гуанилатциклазы sGC (код pdb 3ET6). В конце 2009 года сообщалось о кристаллической структуре каталитического домена гуанилатциклазы человека, бета-субъединицы (код pdb 2WZ1).
Полную структуру собранных доменов sGC еще предстоит определить.
Регламент [ править ]
NO приводит как минимум к 200-кратному увеличению активности рГЦ. Поскольку оксид азота имеет частично заполненную пи * -орбиталь, обратное связывание предпочитает изогнутую геометрию для комплекса гем-NO. NO имеет сильный транс-эффект, при котором связь гистидин-железо ослабляется, когда связывание NO делокализует электроны на dz2-орбитали по направлению к аксиальному лиганду. Таким образом, оксид азота, связывающий гем железа в дистальном положении, дает комплекс His-Fe-NO, который диссоциирует до 5-координатного комплекса Fe-NO. Однако идентификация двух различных [NO] зависимых процессов в активации sGC привела к предположению, что проксимальный NO ответственен за смещение гистидина, давая промежуточный 6-координатный комплекс NO-Fe-NO. В зависимости от концентрации продукта промежуточный продукт может затем диссоциировать до одной из двух 5-координатных форм, более активной дистально лигированной формы NO,или менее активная проксимально лигированная форма NO. Альтернативная гипотеза утверждает, что второй, негем-связывающий сайт отвечает за второй NO-зависимый процесс активации с образованием полностью активного фермента.[2]
В условиях окислительного стресса Fe (II) sGC может окисляться и терять свой гем. Без гема (апо-sGC) больше не реагирует на NO, но реагирует на так называемые соединения-активаторы sGC. Последние связываются с пустым гемовым карманом и активируют фермент аналогично активации Fe (II) sGC с помощью NO.
Кроме того, sGC содержит аллостерический сайт, с которым связываются стимуляторы sGC. Они усиливают передачу сигналов NO-sGC, так что субмаксимально активные концентрации NO достигают максимальной активации sGC. Сами по себе стимуляторы рГЦ оказывают лишь незначительное влияние на рГЦ.
В качестве мишени для наркотиков [ править ]
По состоянию на февраль 2017 [Обновить]года в настоящее время существует только одно одобренное FDA лекарство, которое нацелено на sGC. Риоцигуат (торговое название Адемпас) - первый препарат нового класса стимуляторов рГЦ для лечения двух форм легочной гипертензии (ЛГ): хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [3]
Цинацигуат был еще одним стимулятором рГЦ, который не продемонстрировал эффективности в клинических испытаниях при острой декомпенсированной сердечной недостаточности из-за высокой частоты гипотензивных событий, вызванных лечением, требующих экстренного вмешательства. [4] [5]
Vericiguat (Verquvo) был одобрен для медицинского применения в США в январе 2021 года. [6] [7] [8]
Ссылки [ править ]
- ^ Растворимый + гуанилил + циклаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- ^ Offermanns S, Rosenthal W, ред. (2008). «Растворимая гуанилилциклаза». Энциклопедия молекулярной фармакологии . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 1146 -1147. DOI : 10.1007 / 978-3-540-38918-7_6754 . ISBN 978-3-540-38916-3.
- ^ «FDA одобряет Адемпас для лечения легочной гипертензии» . Объявления для прессы . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 8 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 3 февраля 2017 года.
- ^ Voors А. ван Veldhuisen DJ (сентябрь 2012). «Почему не действуют лекарства от острой сердечной недостаточности?» . Европейский журнал сердечной недостаточности . 14 (9): 955–6. DOI : 10.1093 / eurjhf / hfs122 . PMID 22820315 .
- ↑ Erdmann E, Semigran MJ, Nieminen MS, Gheorghiade M, Agrawal R, Mitrovic V, Mebazaa A (январь 2013 г.). «Цинацигуат, растворимый активатор гуанилатциклазы, разгружает сердце, но также вызывает гипотензию при острой декомпенсированной сердечной недостаточности» . Европейский журнал сердца . 34 (1): 57–67. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehs196 . PMID 22778174 .
- ^ "Verquvovericiguat таблетка, покрытая пленочной оболочкой" . DailyMed . Проверено 9 февраля 2021 года .
- ^ "Снимок испытаний лекарств: Verquvo" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 8 февраля 2021 . Проверено 8 февраля 2021 года .
- ^ "Verquvo: FDA-одобренные лекарства" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 19 января 2021 года .
