Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гуанилатциклаза
3uvj.png
каталитический домен растворимой гуанилатциклазы человека 1. PDB 3uvj
Идентификаторы
Номер ЕС4.6.1.2
Количество CAS9054-75-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Смотрите также: Растворимая гуанилилциклаза

Гуанилатциклазы ( ЕС 4.6.1.2 , также известный как гуанил циклазы , гуанилатциклазы , или GC ) является лиазы фермент , который преобразует гуанозинтрифосфат (GTP) для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и пирофосфат . [1] Он часто является частью сигнального каскада G-белка, который активируется низким уровнем внутриклеточного кальция и ингибируется высоким уровнем внутриклеточного кальция. В ответ на уровень кальция гуанилатциклаза синтезирует цГМФ из ГТФ. cGMP сохраняет каналы, закрытые cGMPоткрытая, позволяющая поступать в клетку кальцию. [2]

Подобно цАМФ , цГМФ является важным вторичным мессенджером, который усваивает сообщения, передаваемые межклеточными мессенджерами, такими как пептидные гормоны и оксид азота, а также может действовать как аутокринный сигнал . [1] В зависимости от типа клеток, он может управлять адаптивными / развивающими изменениями, требующими синтеза белка . В гладких мышцах цГМФ является сигналом к ​​расслаблению и связан со многими гомеостатическими механизмами, включая регуляцию вазодилатации , тонуса голоса, секреции инсулина и перистальтики . После образования цГМФ может быть разрушенфосфодиэстеразы , которые сами подвергаются различным формам регуляции в зависимости от ткани.

Реакция [ править ]

Гуанилатциклаза катализирует реакцию гуанозинтрифосфата (GTP) с 3 ', 5'-циклическим гуанозинмонофосфатом (cGMP) и пирофосфатом :

  • GTP

  • cGMP

Эффекты [ править ]

Гуанилатциклаза находится в сетчатке (RETGC) и модулирует зрительную фототрансдукцию в палочках и колбочках . Это часть кальциевой системы отрицательной обратной связи, которая активируется в ответ на гиперполяризацию фоторецепторов светом. Это вызывает меньше внутриклеточного кальция, который стимулирует белки, активирующие гуанилатциклазу (GCAP). Исследования показали, что синтез цГМФ в колбочках примерно в 5-10 раз выше, чем в палочках, что может играть важную роль в модуляции адаптации колбочек к свету. [3] Кроме того, исследования показали, что рыбки даниоэкспрессируют большее количество GCAP, чем у млекопитающих, и что GCAP рыбок данио могут связывать по крайней мере три иона кальция. [4]

Гуанилатциклаза 2C (GC-C) - это фермент, экспрессирующийся в основном в нейронах кишечника. Активация GC-C усиливает ответ возбуждающих клеток, который модулируется рецепторами глутамата и ацетилхолина . GC-C, хотя и известен своей секреторной регуляцией в кишечном эпителии , также экспрессируется в головном мозге. Чтобы быть конкретным, он находится в somata и дендриты из дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки (VTA) и черной субстанции . Некоторые исследования предполагают, что этот путь играет роль в дефиците внимания и гиперактивном поведении . [5]

Растворимая гуанилатциклаза содержит молекулу гема и активируется в первую очередь за счет связывания оксида азота (NO) с этим гемом. [6] sGC является первичным рецептором NO, газообразного мембранорастворимого нейромедиатора . Было показано, что экспрессия sGC является самой высокой в полосатом теле по сравнению с другими областями мозга, и была изучена как возможный кандидат на восстановление дисфункции полосатого тела при болезни Паркинсона.. sGC действует как внутриклеточный посредник для регулирования дофамина и глутамата. Повышающая регуляция цГМФ, которая создает нейрональную чувствительность, в полосатом теле, обедненном дофамином, была связана с симптомами болезни Паркинсона. Было показано, что повышенный внутриклеточный цГМФ способствует чрезмерной возбудимости нейронов и двигательной активности. Активация этого пути также может стимулировать пресинаптическое высвобождение глутамата и вызывать постсинаптическую активацию рецепторов AMPA . [7]

Типы [ править ]

Существуют мембраносвязанные (тип 1, рецептор, связанный с гуанилатциклазой ) и растворимые (тип 2, растворимая гуанилатциклаза ) формы гуанилатциклазы.

Связанные с мембраной гуанилатциклазы включают внешний лиганд-связывающий домен (например, для пептидных гормонов, таких как BNP и ANP ), трансмембранный домен и внутренний каталитический домен, гомологичный аденилатциклазам . [8] Недавно у водных грибов была обнаружена гуанилатциклаза с прямым управлением светом. [9] [10]

В сетчатке млекопитающих идентифицированы две формы гуанилатциклазы, каждая из которых кодируется отдельными генами; RETGC-1 и RETGC-2 . Было обнаружено, что RETGC-1 экспрессируется в более высоких уровнях в колбочках по сравнению с палочковидными клетками. Исследования также показали, что мутации в гене RETGC-1 могут приводить к дистрофии колбочек, нарушая процессы фототрансдукции.

Мутации [ править ]

Коническая дистрофия (ХПК) представляет собой деградацию функции фоторецепторов сетчаткой, при которой функция колбочек утрачивается в начале дистрофии, но функция стержня сохраняется почти до конца. ХПК была связана с несколькими генетическими мутациями, включая мутации в активаторе гуанилатциклазы 1А.(GUCA1A) и гуанилатциклаза 2D (GUY2D) среди других ферментов. Чтобы быть конкретным, GUY2D кодирует RETGC-1, который участвует в адаптации колбочек и чувствительности фоторецепторов путем синтеза cGMP. Низкие концентрации кальция вызывают димеризацию белков RETGC-1 за счет стимуляции белков, активирующих гуанилатциклазу (GCAP). Этот процесс происходит в аминокислотах 817-857, и мутации в этой области увеличивают сродство RETGC-1 к GCAP. Это работает для изменения чувствительности нейрона к кальцию, позволяя активировать мутантный RETGC-1 с помощью GCAP при более высоких уровнях кальция, чем у дикого типа. Поскольку RETGC-1 продуцирует цГМФ, который поддерживает циклические нуклеотидно-зависимые каналы открытыми, обеспечивая приток кальция, эта мутация вызывает чрезвычайно высокие уровни внутриклеточного кальция. Кальций, который играет в клетке множество ролей и строго регулируется,разрушает мембрану, когда она появляется в избытке. Кроме того, кальций связан сапоптоз , вызывая высвобождение цитохрома с . Следовательно, мутации в RETGC-1 могут вызывать ХПК за счет повышения уровня внутриклеточного кальция и стимуляции гибели фоторецепторов колбочек. [11]

См. Также [ править ]

  • Аденилилциклаза
  • Циклический гуанозинмонофосфат
  • Активатор гуанилилциклазы (белок)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Мартин, Эмиль; Берка, Владимир; Цай, Ах-Лим; Мурад, Ферид (2005). «Растворимая гуанилилциклаза: рецептор оксида азота». Методы в энзимологии . Эльзевир. С. 478–492. DOI : 10.1016 / s0076-6879 (05) 96040-0 . ISBN 978-0-12-182801-1. ISSN  0076-6879 . Растворимая гуанилилциклаза признана наиболее чувствительным физиологическим рецептором оксида азота. Связывание оксида азота с гемовой составляющей циклазы индуцирует ее способность синтезировать второй мессенджер цГМФ.
  2. ^ Сакураи К .; Chen J .; Кефалов В. (2011). "Роль модуляции гуанилат цилиндра в фототрансдукции конуса мыши" . Журнал неврологии . 31 (22): 7991–8000. DOI : 10.1523 / jneurosci.6650-10.2011 . PMC 3124626 . PMID 21632921 .  
  3. ^ Такемото N, Tachibanaski S, КАВАМУРА S (2009). «Высокая синтетическая активность цГМФ в шишках карпа» . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (28): 11788–11793. DOI : 10.1073 / pnas.0812781106 . PMC 2710672 . PMID 19556550 .  
  4. ^ Scholten A, Koch K (2011). «Дифференциальная передача сигналов кальция конусообразными белками, активирующими гуанилатциклазу, из сетчатки рыбок данио» . PLoS ONE . 6 (8): e23117. DOI : 10.1371 / journal.pone.0023117 . PMC 3149064 . PMID 21829700 .  
  5. Перейти ↑ Gong R, Ding C, Hu J, Lu Y, Liu F, Mann E, Xu F, Cohen M, Luo M (2011). «Роль мембранного рецептора гуанилатциклазы-c в дефиците внимания и гиперактивном поведении». Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  6. ^ Дербишир ER, Marletta MA (2009). «Биохимия растворимой гуанилатциклазы». Handb. Exp. Pharmacol . 191 : 17–31. DOI : 10.1007 / 978-3-540-68964-5_2 . PMID 19089323 . 
  7. Перейти ↑ Tseng K, Caballero A, Dec A, Cass D, Simak N, Sunu E, Park M, Blume S, Sammut S, Park D, West (2011). «Ингибирование передачи сигналов растворимой гуанилатциклазы-цГМФ в полосатом теле обращает вспять дисфункцию базальных ганглиев и акинезию при экспериментальном паркинсонизме» . PLoS ONE . 6 (11): e27187. DOI : 10.1371 / journal.pone.0027187 . PMC 3206945 . PMID 22073284 .  
  8. Перейти ↑ Kuhn M (2003). «Структура, регуляция и функция рецепторов гуанилатциклазы мембраны млекопитающих, с особым вниманием к гуанилатциклазе-A» . Циркуляционные исследования . 93 (8): 700–709. DOI : 10.1161 / 01.res.0000094745.28948.4d .
  9. ^ Гао SQ, Nagpal Дж, Шнайдер МВт, Козьяк-Павловик В, Г Nagel, Готшальк А (июль 2015). «Оптогенетическая манипуляция цГМФ в клетках и животных с помощью строго регулируемого светом гуанилатциклазы опсина CyclOp» . Nature Communications . 6 (8046): 8046. DOI : 10.1038 / ncomms9046 . PMC 4569695 . PMID 26345128 .  
  10. ^ Scheib U, Stehfest K, Gee CE, Körschen HG, Fudim R, Oertner TG, Hegemann P (2015). «Родопсин-гуанилатциклаза водного гриба Blastocladiella emersonii обеспечивает быстрый оптический контроль передачи сигналов цГМФ» (PDF) . Научная сигнализация . 8 (389): r8. DOI : 10.1126 / scisignal.aab0611 . PMID 26268609 .  
  11. ^ Ойос-Гарсия М., Оз-Александр С, Альмогера Б., Канталапьедра Д., Ривейро-Альварес Р., Лопес-Мартинес А. и др. (2011). «Анализ мутаций в кодоне 838 гена гуанилатциклазы 2D в испанских семьях с аутосомно-доминантными колбочковыми, колбообразными и макулярными дистрофиями». Молекулярное зрение . 17 : 1103–1109.

Внешние ссылки [ править ]

  • Guanylate + Cyclase в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)