Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с скваленсинтазы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Скваленсинтаза
3q30.png
Скваленсинтаза человека в комплексе с ингибитором. PDB 3q30 [1]
Идентификаторы
ЕС нет.2.5.1.21
№ CAS9077-14-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
фарнезил-дифосфат фарнезилтрансфераза 1
Идентификаторы
СимволFDFT1
Ген NCBI2222
HGNC3629
OMIM184420
RefSeqNM_004462
UniProtP37268
Прочие данные
Номер ЕС2.5.1.21
LocusChr. 8 п23.1-п22
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Скваленсинтаза ( SQS ) или фарнезилдифосфат: фарнезилдифосфат фарнезилтрансфераза - это фермент, локализованный на мембране эндоплазматического ретикулума . SQS участвует в пути биосинтеза изопреноидов , катализируя двухступенчатую реакцию, в которой две идентичные молекулы фарнезилпирофосфата (FPP) превращаются в сквален с потреблением NADPH . [2] Катализ с помощью SQS является первым обязательным этапом синтеза стеролов , поскольку производимый сквален преобразуется исключительно в различные стерины, такие как холестерин.через сложный, многоэтапный путь. SQS принадлежит к семейству белков сквален / фитоенсинтазы .

Разнообразие [ править ]

Скваленсинтаза была охарактеризована у животных, растений и дрожжей. [3] С точки зрения структуры и механики скваленсинтаза очень похожа на фитоенсинтазу (PHS), другую пренилтрансферазу . PHS выполняет ту же роль, что и SQS у растений и бактерий, катализируя синтез фитоена , предшественника каротиноидных соединений. [4]

Структура [ править ]

Сквален синтаза (SQS) локализована исключительно к мембране из эндоплазматического ретикулума (ER). [5] SQS прикреплен к мембране коротким C-концевым доменом, перекрывающим мембрану. [6] N-концевой каталитический домен фермента выступает в цитозоль , где растворимые субстраты связаны. [2] У млекопитающих формы SQS имеют вес около 47 кДа и состоят из ~ 416 аминокислот . Кристаллическая структура человеческих SQS была определена в 2000 году, и показал , что этот белок был полностью состоит из альфа-спиралей. Фермент свернут в единый домен , характеризующийся большим центральным каналом. Эти активные участки обоих из двух половин реакций , катализируемых SQS расположены в пределах этого канала. Один конец канала открыт для цитозоля, тогда как другой конец образует гидрофобный карман. [5] SQS содержит две консервативные богатые аспартатом последовательности, которые, как полагают, непосредственно участвуют в каталитическом механизме. [7] Эти богатые аспартатом мотивы являются одной из нескольких консервативных структурных особенностей в ферментах биосинтеза изопреноидов класса I, хотя эти ферменты не обладают гомологией последовательностей . [5]

Сквален-синтаза (человек). Ключевые остатки в центральном канале показаны сферами.

Механизм [ править ]

Скваленсинтаза (SQS) катализирует восстановительную димеризацию фарнезилпирофосфата (FPP), при которой две идентичные молекулы FPP превращаются в одну молекулу сквалена. Реакция протекает в две стадии, протекая через промежуточный прескваленпирофосфат (PSPP). FPP представляет собой растворимое аллильное соединение, содержащее 15 атомов углерода (C 15 ), тогда как сквален представляет собой нерастворимый изопреноид C 30 . [2] [4] Эта реакция представляет собой прямой синтез терпена , потому что две молекулы FPP обе соединены в положении C4 и образуют связь 1-1 '. Это контрастирует с 1'-4-связями, которые гораздо более распространены в биосинтезе изопрена, чем 4-4'-связями. [8][9] Механизм реакции SQS требует двухвалентного катиона , часто Mg 2+ , для облегчения связывания пирофосфатных групп на FPP. [10]

Конденсация FPP [ править ]

В первой полуреакции две идентичные молекулы фарнезилпирофосфата (FPP) последовательно связываются со скваленсинтазой (SQS). Молекулы FPP связываются с отдельными участками фермента и имеют разную аффинность связывания. [11] Реакция начинается в верхней части каталитического цикла ниже, с ионизации FPP с образованием аллильного карбокатиона . Тирозин остаток (Tyr-171) играет критическую роль в этом шаге, выступая в качестве донора протонов , чтобы облегчить абстракцию пирофосфата. Более того, образующийся фенолят-анион может стабилизировать образующийся карбокатион за счет взаимодействия катион-π., который был бы особенно сильным из-за богатой электронами природы фенолят-аниона. Образовавшийся аллильный катион затем атакуется олефином второй молекулы FPP, давая третичный карбокатион. Генерированный ранее фенолят-анион затем служит основанием для отделения протона от этого аддукта с образованием циклопропанового продукта, прескваленпирофосфата (PSPP). Созданный PSPP остается связанным с SQS для второй реакции. [5] [10] Важность остатка тирозина в этом процессе была продемонстрирована исследованиями мутагенеза с крысиным SQS (rSQS) [7] и тем фактом, что Tyr-171 консервативен во всех известных SQS (и PHS ). [2] В rSQS Tyr-171 был преобразован в ароматические остатки.Phe и Trp , а также гидроксилсодержащий остаток Ser . Ни один из этих мутантов не смог преобразовать FPP в PSPP или сквален, демонстрируя, что одних ароматических колец или спиртов недостаточно для преобразования FPP в PSPP.

Перестановка и сокращение PSPP [ править ]

Во второй полуреакции SQS прескваленпирофосфат (PSPP) перемещается во второй реакционный центр в SQS. Считается, что хранение PSPP в центральном канале SQS защищает реактивный промежуточный продукт от реакции с водой. [5] Из PSPP сквален образуется в результате ряда карбокатионных перегруппировок. [12] [13] Процесс начинается с ионизации пирофосфата с образованием циклопропилкарбинильного катиона. Катион перестраивается путем 1,2-миграциициклопропановой связи C – C с карбокатионом, образуя связь, показанную синим цветом, с образованием циклобутилкарбокатиона. Впоследствии происходит вторая 1,2-миграция с образованием другого циклопропилкарбинильного катиона, при этом катион находится на третичном атоме углерода. Этот образующийся карбокатион затем раскрывает кольцо гидридом, доставляемым НАДФН , с образованием сквалена, который затем высвобождается с помощью SQS в мембрану эндоплазматического ретикулума . [2]

В то время как циклопропилкарбинил-циклопропилкарбинильные перегруппировки могут происходить через дискретные промежуточные циклобутильные катионы, предполагаемый циклобутильный катион не может быть захвачен в модельных исследованиях. Таким образом, циклобутильный катион может фактически быть переходным состоянием между двумя циклопропилкарбинильными катионами, а не дискретным промежуточным соединением. Стереохимия промежуточных соединений и геометрия олефина в конечном продукте продиктованы надфазной природой 1,2-сдвигов и требованиями стереоэлектроники . Хотя были предложены другие механизмы, механизм, показанный выше, подтверждается выделением риллингола, который представляет собой спирт, образующийся в результате улавливания второго циклопропилкарбинильного катиона водой.

Регламент [ править ]

Ветвление мевалонатного пути в FPP на стероловые и нестериновые продукты.

FPP является важным промежуточным звеном метаболизма мевалонатного пути, который представляет собой главную точку ветвления терпеноидных путей. [2] [14] FPP используется для образования нескольких важных классов соединений в дополнение к стеролам ( через сквален), включая убихинон [15] и долихолы . [16] SQS катализирует первый обязательный этап биосинтеза стеролов из FPP, и поэтому важен для управления потоком стеролов по сравнению с нестериновыми продуктами. Активность SQS тесно связана с активностью HMG-CoA редуктазы., который катализирует лимитирующую стадию мевалонатного пути. Высокий уровень холестерина, производного от ЛПНП, значительно подавляет активность HMG-CoA редуктазы, поскольку мевалонат больше не нужен для производства стеролов. Однако остаточная активность HMG-CoA-редуктазы наблюдается даже при очень высоких уровнях LDL, так что FPP может быть использован для образования нестериновых продуктов, необходимых для роста клеток. [17] Чтобы предотвратить использование этого остаточного FPP для синтеза стеролов, когда стерины в изобилии, активность SQS значительно снижается, когда уровни LDL высоки. [18] Такое подавление активности SQS лучше рассматривать как механизм контроля потока, а не как способ регулирования уровня холестерина. Это связано с тем, что HMG-CoA редуктаза является более значимым контролирующим фактором для регулирования синтеза холестерина (ее активность ингибируется на 98% при высоких уровнях ЛПНП). [17]

Регулирование стеринов [ править ]

Регуляция SQS происходит в первую очередь на уровне транскрипции гена SQS . [2] стеринов регуляторный элемент связывающий белок (SREBP) класс факторов транскрипции играет центральную роль в регуляции генов , участвующих в холестеринового гомеостаза , и имеет важное значение для контроля уровня SQS транскрипции. Когда уровни стеролов низкие, неактивная форма SREBP расщепляется с образованием активного фактора транскрипции, который перемещается в ядро, чтобы вызвать транскрипцию гена SQS. Из трех известных факторов транскрипции SREBP только SREBP-1a и SREBP-2 активируют транскрипцию гена SQS в печени трансгенных мышей. [19] [20] В культивированном HepG2В клетках SREBP-1a оказывается более важным, чем SREBP-2, в контроле активации промотора SQS . [21] Однако было показано, что промоторы SQS по-разному реагируют на SREBP-1a и SREBP-2 в разных экспериментальных системах.

Помимо SREBP, для максимальной активации промотора SQS необходимы дополнительные факторы транскрипции. Исследования промотора с использованием анализов репортерного гена люциферазы показали, что факторы транскрипции Sp1 , NF-Y и / или CREB также важны для активации промотора SQS. NF-Y и / или CREB необходимы для SREBP-1a, чтобы полностью активировать промотор SQS, хотя Sp1 также необходим для SREBP-2, чтобы сделать это.

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .

Биологическая функция [ править ]

Скваленсинтаза (SQS) - это фермент, участвующий в пути биосинтеза изопреноидов. SQS-синтаза катализирует точку разветвления между биосинтезом стерола и нестерола и связывает фарнезилпирофосфат (FPP) исключительно с образованием стеринов. [2] Важным стерином, продуцируемым этим путем, является холестерин , который используется в клеточных мембранах и для синтеза гормонов . [22] SQS конкурирует с несколькими другими ферментами за использование FPP, поскольку он является предшественником множества терпеноидов. Снижение активности SQS ограничивает поток FPP в стероловый путь и увеличивает продукцию нестериновых продуктов. Важные продукты нестерола включают убихинон , долихолы ,гем А и фарнезилированные белки [23]

Разработка мышей с нокаутом скваленсинтазы показала, что потеря скваленсинтазы смертельна, и что этот фермент необходим для развития центральной нервной системы . [24]

Актуальность болезни [ править ]

Скваленсинтаза является мишенью для регуляции уровня холестерина. Было показано, что повышенная экспрессия SQS повышает уровень холестерина у мышей. [24] Таким образом, ингибиторы SQS представляют большой интерес для лечения гиперхолестеринемии и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) . [25] Также было высказано предположение, что варианты этого фермента могут быть частью генетической ассоциации с гиперхолестеринемией. [26]

Ингибиторы скваленсинтазы [ править ]

Было показано, что ингибиторы скваленсинтазы снижают синтез холестерина, а также уровни триглицеридов в плазме. [22] [27] Ингибиторы SQS могут быть альтернативой ингибиторам HMG-CoA редуктазы (статинам), которые имеют проблемные побочные эффекты для некоторых пациентов. [28] Ингибиторы скваленсинтазы , которые были исследованы для использования в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включают лапаквистат (TAK-475), зарагозиновую кислоту и RPR 107393. [29] [30] Несмотря на достижение фазы II клинических испытаний , лапаквистат был прекращен. 2008. [31] [32]

Ингибирование гомолога скваленсинтазы у Staphylococcus aureus в настоящее время исследуется в качестве антибактериальной терапии, основанной на факторе вирулентности . [33]

Модельные организмы [ править ]

Модельные организмы использовались при изучении функции FDFT1. Линия условно нокаутных мышей, названная Fdft1 tm1a (KOMP) Wtsi, была создана в Wellcome Trust Sanger Institute . [34] Самцы и самки животных прошли стандартизированный фенотипический скрининг [35] для определения эффектов делеции. [36] [37] [38] [39] Проведены дополнительные проверки: - Углубленное иммунологическое фенотипирование [40]

Фенотип мыши с нокаутом Fdft1
Характерная чертаФенотип
Все данные доступны на сайте. [35] [40]
Гематология 6 недельОбычный
ИнсулинОбычный
Гомозиготная жизнеспособность на P14Аномальный
Рецессивное летальное исследованиеАномальный
Вес телаОбычный
Неврологическое обследованиеОбычный
Сила захватаОбычный
ДисморфологияОбычный
Косвенная калориметрияОбычный
Тест толерантности к глюкозеОбычный
Слуховой ответ ствола мозгаОбычный
DEXAОбычный
РентгенографияОбычный
Морфология глазаОбычный
Клиническая химияОбычный
Гематология 16 недельОбычный
Лейкоциты периферической крови 16 недельОбычный
Вес сердцаОбычный
Сальмонеллезная инфекцияОбычный
Функция цитотоксических Т-клетокОбычный
Иммунофенотипирование селезенкиОбычный
Иммунофенотипирование брыжеечных лимфатических узловОбычный
Иммунофенотипирование костного мозгаОбычный
Состав эпидермального иммунитетаОбычный
Тричурис ВызовОбычный



Ссылки [ править ]

  1. ^ Итикава M, Yokomizo A, M Ито, Сугита K, H Усуи, Shimizu H, Suzuki M, Terayama K, Канда A (март 2011). «Открытие новой матрицы 2-аминобензгидрола для сильнодействующих ингибиторов скваленсинтазы». Биоорг. Med. Chem . 19 (6): 1930–49. DOI : 10.1016 / j.bmc.2011.01.065 . PMID 21353782 . 
  2. ^ a b c d e f g h Tansey TR, Shechter I (декабрь 2000 г.). «Структура и регуляция скваленсинтазы млекопитающих». Биохим. Биофиз. Acta . 1529 (1–3): 49–62. DOI : 10.1016 / S1388-1981 (00) 00137-2 . PMID 11111077 . 
  3. ^ Накашима T, Inoue T, Ока A, Нисино T, T Osumi, хата S (март 1995). «Клонирование, экспрессия и характеристика кДНК, кодирующих скваленсинтазу Arabidopsis thaliana» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (6): 2328–32. Bibcode : 1995PNAS ... 92.2328N . DOI : 10.1073 / pnas.92.6.2328 . PMC 42476 . PMID 7892265 .  
  4. ^ a b Tansey TR, Shechter I (2001). Скваленсинтаза: строение и регуляция . Прог. Nucleic Acid Res. Мол. Биол . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 65 . С. 157–95. DOI : 10.1016 / S0079-6603 (00) 65005-5 . ISBN 9780125400657. PMID  11008488 .
  5. ^ a b c d e Пандит Дж., Дэнли Д.Е., Шульте Г.К., Маццалупо С., Поли Т.А., Хейворд С.М., Хаманака Е.С., Томпсон Дж. Ф., Харвуд Г. Дж. (сентябрь 2000 г.) «Кристаллическая структура скваленсинтазы человека. Ключевой фермент биосинтеза холестерина» . J. Biol. Chem . 275 (39): 30610–7. DOI : 10.1074 / jbc.M004132200 . PMID 10896663 . 
  6. ^ Дженнингс С.М., Tsay YH, Fisch TM, Робинсон GW (июль 1991). «Молекулярное клонирование и характеристика дрожжевого гена скваленсинтетазы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (14): 6038–42. Bibcode : 1991PNAS ... 88.6038J . DOI : 10.1073 / pnas.88.14.6038 . PMC 52017 . PMID 2068081 .  
  7. ↑ a b Gu P, Ishii Y, Spencer TA, Shechter I (май 1998 г.). «Изучение функциональной структуры и идентификация трех ферментных доменов, участвующих в каталитической активности скваленсинтазы печени крыс» . J. Biol. Chem . 273 (20): 12515–25. DOI : 10.1074 / jbc.273.20.12515 . PMID 9575210 . 
  8. ^ Полтер CD (1990). «Биосинтез терпенов не голова к хвосту. Формирование 1'-1 и 1'-3 связей». Счета химических исследований . 23 (3): 70–77. DOI : 10.1021 / ar00171a003 .
  9. ↑ Lin FY, Liu CI, Liu YL, Zhang Y, Wang K, Jeng WY, Ko TP, Cao R, Wang AH, Oldfield E (декабрь 2010 г.). «Механизм действия и ингибирование дегидроскваленсинтазы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (50): 21337–42. Bibcode : 2010PNAS..10721337L . DOI : 10.1073 / pnas.1010907107 . PMC 3003041 . PMID 21098670 .  
  10. ^ a b Бейтия Е., Куреши А.А., Портер Дж. У. (март 1973 г.). «Скваленсинтетаза. 3. Механизм реакции». J. Biol. Chem . 248 (5): 1856–67. PMID 4348553 . 
  11. ^ Mookhtiar К.А., Калиновский С.С., Чжан D, Полтер CD (апрель 1994). «Скваленсинтаза дрожжей. Механизм добавления субстратов и активации НАДФН». J. Biol. Chem . 269 (15): 11201–7. PMID 8157649 . 
  12. ^ Blagg, Брайан SJ; Ярстфер, Майкл Б .; Роджерс, Дэниел Х .; Поултер, К. Дейл (2002-07-04). "Рекомбинантная сквален-синтаза. Механизм перегруппировки пресквалендифосфата в сквален". Журнал Американского химического общества . 124 (30): 8846–8853. DOI : 10.1021 / ja020411a . PMID 12137537 . 
  13. ^ Jarstfer, Майкл Б .; Благг, Брайан SJ; Роджерс, Дэниел Х .; Поултер, К. Дейл (1996-12-25). "Биосинтез сквалена. Доказательства третичного циклопропилкарбинилового катионного промежуточного соединения при перегруппировке пресквалендифосфата в сквален". Журнал Американского химического общества . 118 (51): 13089–13090. DOI : 10.1021 / ja963308s .
  14. ^ Браун, Майкл С .; Гольдштейн, Джозеф Л. (1980). «Многовалентное регулирование с обратной связью HMG CoA редуктазы, механизма контроля, координирующего синтез изопреноидов и рост клеток». J. Lipid Res . 21 (5): 505–517. PMID 6995544 . 
  15. ^ Олсон, Роберт Э. (1967-01-01). Роберт С. Харрис, Ира Г. Вул, Джон А. Лорейн, Г. Ф. Марриан и Кеннет В. Тиманн (ред.). «Биосинтез убихинонов у животных *». Витамины и гормоны . 24 : 551–574. DOI : 10.1016 / s0083-6729 (08) 60221-6 . ISBN 9780127098241. PMID  5340877 .
  16. ^ Гоф, Дорин П .; Хемминг, ФВ (1970-06-01). «Характеристика и стереохимия биосинтеза долихолов в печени крыс» . Биохимический журнал . 118 (1): 163–166. DOI : 10.1042 / bj1180163 . ISSN 0264-6021 . PMC 1179092 . PMID 4319540 .   
  17. ^ a b Фауст, Джерри Р .; Гольдштейн, Джозеф Л .; Браун, Майкл С. (1979-01-01). «Синтез убихинона и холестерина в человеческих фибробластах: регуляция разветвленного пути». Архивы биохимии и биофизики . 192 (1): 86–99. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (79) 90074-2 . PMID 219777 . 
  18. ^ Фауст, Джерри Р .; Гольдштейн, Джозеф Л .; Браун, Майкл С. (1979-10-01). «Активность скваленсинтетазы в человеческих фибробластах: регулирование через рецептор липопротеинов низкой плотности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (10): 5018–5022. Bibcode : 1979PNAS ... 76.5018F . DOI : 10.1073 / pnas.76.10.5018 . ISSN 0027-8424 . PMC 413070 . PMID 228272 .   
  19. ^ Гуань, G .; Jiang, G .; Koch, RL; Шехтер, И. (1995-09-15). «Молекулярное клонирование и функциональный анализ промотора гена скваленсинтазы человека» . Журнал биологической химии . 270 (37): 21958–21965. DOI : 10.1074 / jbc.270.37.21958 . ISSN 0021-9258 . PMID 7665618 .  
  20. ^ Гуань, Гуйминь; Дай, Пей-Хуа; Осборн, Тимоти Ф .; Kim, Jae B .; Шехтер, Исайаху (11 апреля 1997 г.). «Множественные элементы последовательности вовлечены в регуляцию транскрипции гена скваленсинтазы человека» . Журнал биологической химии . 272 (15): 10295–10302. DOI : 10.1074 / jbc.272.15.10295 . ISSN 0021-9258 . PMID 9092581 .  
  21. ^ Гуань, G .; Dai, P .; Шехтер, И. (1998-05-15). «Дифференциальная регуляция транскрипции гена скваленсинтазы человека с помощью белков, связывающих регуляторный элемент стерола (SREBP) 1a и 2, и участие 5'-элементов последовательности ДНК в регуляции» . Журнал биологической химии . 273 (20): 12526–12535. DOI : 10.1074 / jbc.273.20.12526 . ISSN 0021-9258 . PMID 9575211 .  
  22. ^ a b Куруунакис А.П., Кацелу М.Г., Матралис А.Н., Ладопулу Е.М., Бававеа Е. (2011). «Ингибиторы скваленсинтазы: обновленная информация о поиске новых антигиперлипидемических и антиатеросклеротических агентов». Curr. Med. Chem . 18 (29): 4418–39. DOI : 10.2174 / 092986711797287557 . PMID 21864285 . 
  23. ^ Paradise EM, Кирби J, Chan R, Кислинг JD (июнь 2008). «Перенаправление потока через точку ветвления FPP в Saccharomyces cerevisiae путем подавления скваленсинтазы». Biotechnol. Bioeng . 100 (2): 371–8. DOI : 10.1002 / bit.21766 . PMID 18175359 . S2CID 23878922 .  
  24. ^ a b Окадзаки Х, Тазоэ Ф, Окадзаки С., Ису Н., Цукамото К., Секия М., Яхаги Н., Иидзука Й, Охаши К., Китамине Т, Тодзава Р., Инаба Т, Ягю Х, Окадзаки М., Шимано Х, Сибата Н. , Араи Х., Нагаи Р.З., Кадоваки Т., Осуга Дж., Ишибаши С. (сентябрь 2006 г.). «Повышенный биосинтез холестерина и гиперхолестеринемия у мышей, сверхэкспрессирующих скваленсинтазу в печени» . J. Lipid Res . 47 (9): 1950–8. DOI : 10,1194 / jlr.M600224-JLR200 . PMID 16741291 . 
  25. ^ Дэвидсон MH (январь 2007). «Ингибирование скваленсинтазы: новая цель для лечения дислипидемии». Curr Atheroscler Rep . 9 (1): 78–80. DOI : 10.1007 / BF02693932 . PMID 17169251 . S2CID 28176904 .  
  26. ^ Do R, RS Поцелуй, Gaudet D, Engert JC (январь 2009). «Скваленсинтаза: критический фермент в пути биосинтеза холестерина». Clin. Genet . 75 (1): 19–29. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2008.01099.x . PMID 19054015 . S2CID 205406994 .  
  27. ^ Hiyoshi Н, Yanagimachi М, Ито М, Саеки Т, Yoshida я, Окада Т, Икута Н, Shinmyo Д, Танака К, Курусу Н, Н Танака (ноябрь 2001 г.). «Ингибиторы скваленсинтазы снижают уровень триглицеридов в плазме посредством независимого от рецептора липопротеинов низкой плотности механизма». Евро. J. Pharmacol . 431 (3): 345–52. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (01) 01450-9 . PMID 11730728 . 
  28. Перейти ↑ Seiki S, Frishman WH (2009). «Фармакологическое ингибирование скваленсинтазы и других последующих ферментов пути синтеза холестерина: новый терапевтический подход к лечению гиперхолестеринемии». Cardiol Ред . 17 (2): 70–6. DOI : 10.1097 / CRD.0b013e3181885905 . PMID 19367148 . S2CID 33130333 .  
  29. ^ Чарлтон-Menys V, Даррингтон PN (2007). «Ингибиторы скваленсинтазы: клиническая фармакология и потенциал снижения уровня холестерина». Наркотики . 67 (1): 11–6. DOI : 10.2165 / 00003495-200767010-00002 . PMID 17209661 . S2CID 45715717 .  
  30. ^ Амин D, Рутледж RZ, игла SN, Galczenski HF, Нойнчвандер K, Scotese AC, Maguire MP, Буш RC, Хеле DJ, Бильдер GE, Перрон MH (май 1997). «RPR 107393, мощный ингибитор скваленсинтазы и эффективный при пероральном приеме холестерин-понижающий агент: сравнение с ингибиторами HMG-CoA редуктазы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (2): 746–52. PMID 9152381 . 
  31. ↑ Гиббс, Эдвина (29 октября 2007 г.). «ОБНОВЛЕНИЕ 2 - FDA США говорит Такэде прекратить некоторые испытания TAK-475» . Рейтер . Проверено 5 марта 2013 года .
  32. ^ «Прекращение разработки TAK-475, соединения для лечения гиперхолестеринемии» . Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед. 28 марта 2008 . Проверено 5 марта 2013 года .
  33. ^ Лю CI, Лю GY, Song Y, Yin F, Hensler ME, Jeng WY, Nizet V, Wang AH, Oldfield E (март 2008 г.). «Ингибитор биосинтеза холестерина блокирует вирулентность золотистого стафилококка» (PDF) . Наука . 319 (5868): 1391–4. Bibcode : 2008Sci ... 319.1391L . DOI : 10.1126 / science.1153018 . PMC 2747771 . PMID 18276850 .   
  34. ^ Gerdin AK (2010). «Программа генетики мышей Сэнгера: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica . 88 : 925–7. DOI : 10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x . S2CID 85911512 . 
  35. ^ a b «Международный консорциум по фенотипированию мышей» .
  36. ^ Skarnes туалет, Розен В, Уэст А.П., Koutsourakis М, Бушелл Вт, Ийер В, Мухика А.О., Томас М, борона Дж, Кокс Т, Джексон D, Северин Дж, Биггс Р, фу Дж, Нефедов М, де - Jong PJ, Стюарт А.Ф., Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс с условным нокаутом для полногеномного исследования функции генов мыши» . Природа . 474 (7351): 337–42. DOI : 10,1038 / природа10163 . PMC 3572410 . PMID 21677750 .  
  37. ^ Долгин E (июнь 2011). "Библиотека мыши настроена на нокаут" . Природа . 474 (7351): 262–3. DOI : 10.1038 / 474262a . PMID 21677718 . 
  38. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (январь 2007). «Мышь по всем причинам». Cell . 128 (1): 9–13. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.12.018 . PMID 17218247 . S2CID 18872015 .  
  39. ^ Белый Ю.К., Gerdin А.К., Карп Н.А., Райдера Е, Булян М, Bussell Ю.Н., Salisbury Дж, Clare S, Ингам штат Нью - Джерси, Podrini С, Houghton R, Estabel J, Боттомли JR, Мелвин Д.Г., Сунтер D, Адамс Северная Каролина, Зангер Институт генетики мышей Project, Таннахилл Д., Логан Д.В., Макартур Д.Г., Флинт Дж., Махаджан В.Б., Цанг С.Х., Смит I, Ватт FM, Скарнес В.К., Дуган Г., Адамс DJ, Рамирес-Солис Р., Брэдли А. ). «Полногеномное поколение и систематическое фенотипирование мышей с нокаутом открывает новые роли для многих генов» . Cell . 154 (2): 452–64. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.06.022 . PMC 3717207 . PMID 23870131 .  
  40. ^ a b «Консорциум иммунофенотипирования инфекций и иммунитета (3i)» .

Внешние ссылки [ править ]

  • Фарнезил-дифосфат + фарнезилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)