Стромальных клеток , полученных фактор 1 ( SDF - 1 ), также известный как СХС мотив хемокинов 12 (CXCL12), представляет собой хемокин белок , который у человека кодируется CXCL12 гена на хромосоме 10 . [5] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток. [6] Факторы 1-альфа и 1-бета, полученные из стромальных клеток, представляют собой небольшие цитокины, принадлежащие к семейству хемокинов , члены которого активируют лейкоциты и часто индуцируются провоспалительными стимулами, такими как липополисахарид , TNF или IL1.. Хемокины характеризуются наличием 4 консервативных цистеинов, которые образуют 2 дисульфидные связи . Их можно разделить на 2 подсемейства. В подсемействе СС остатки цистеина примыкают друг к другу. В подсемействе CXC они разделены промежуточной аминокислотой. Белки SDF1 относятся к последней группе. [5] Передача сигналов CXCL12 наблюдалась при нескольких видах рака. [7] [8] Ген CXCL12 также содержит один из 27 SNP, связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца . [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
1.1 Ген
1.2 Белок
2 Функция
2.1 ЦНС
3 Клиническое значение
3.1 Клинический маркер
3.2 Рассеянный склероз
3.3 Болезнь Альцгеймера
3.4 В качестве мишени для лекарственного средства
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
Структура [ править ]
Джин [ править ]
Ген CXCL12 расположен на 10-й хромосоме в полосе 10q11.1 и содержит 9 экзонов . [5] Этот ген продуцирует 7 изоформ путем альтернативного сплайсинга . [10]
Белок [ править ]
Этот белок принадлежит к семейству интеркринных альфа ( хемокин CXC). [10] SDF-1 продуцируется в двух формах, SDF-1α / CXCL12a и SDF-1β / CXCL12b, путем попеременного сплайсинга одного и того же гена. [11] Хемокины характеризуются наличием четырех консервативных цистеинов , которые образуют две дисульфидные связи . Белки CXCL12 принадлежат к группе хемокинов CXC, чья начальная пара цистеинов разделена одной промежуточной аминокислотой . Кроме того, первые 8 остатков N-конца CXCL12 служат рецепторомсайт связывания, хотя только Lys-1 и Pro-2 непосредственно участвуют в активации рецептора. Между тем, мотив RFFESH (остатки 12-17) в области петли функционирует как стыковочный сайт для связывания рецептора CXCL12. [12]
Функция [ править ]
CXCL12 экспрессируется во многих тканях мышей, включая мозг , тимус , сердце , легкие , печень , почки , селезенку и костный мозг . [13] CXCL12 оказывает сильное хемотаксическое действие на лимфоциты . [14] [15] [16] [17] Во время эмбриогенеза он управляет миграцией кроветворных клеток из печени плода в костный мозг.и образование крупных кровеносных сосудов. Также было показано, что передача сигналов CXCL12 регулирует экспрессию CD20 на В-клетках. CXCL12 также является хемотаксиком для мезенхимальных стволовых клеток и экспрессируется в области воспалительной деструкции кости, где опосредует их подавляющее действие на остеокластогенез . [18]
Во взрослом возрасте CXCL12 играет важную роль в ангиогенезе , рекрутируя эндотелиальные клетки-предшественники (EPCs) из костного мозга посредством механизма, зависимого от CXCR4. [19]
CXCR4 , ранее называвшийся LESTR или фузин, является рецептором для CXCL12. [14] Это взаимодействие CXCL12-CXCR4 раньше считалось исключительным (в отличие от других хемокинов и их рецепторов), но недавно было высказано предположение, что CXCL12 может также связываться с рецептором CXCR7 (теперь называемым ACKR3). [20] [21] [22] Блокируя CXCR4, главный корецептор для проникновения ВИЧ-1, CXCL12 действует как эндогенный ингибитор CXCR4-тропных штаммов ВИЧ-1. [23]
CNS [ править ]
Во время эмбрионального развития CXCL12 играет роль в формировании мозжечка посредством миграции нейронов. [24] В ЦНС CXCL12 способствует пролиферации клеток, нейрогенезу (развитию и росту нервной ткани), а также нейровоспалению. Клетки-предшественники нейронов (NPC) - это стволовые клетки, которые дифференцируются в глиальные и нейрональные клетки. CXCL12 способствует их миграции к участкам поражения в головном мозге, особенно в больших пределах. Оказавшись в месте повреждения, NPC могут начать восстановление ткани на основе стволовых клеток. [25] Ось CXCL12 / CXCR4 обеспечивает ориентиры для аксонов и нейритов, тем самым способствуя разрастанию нейритов (нейроны, образующие выступы) и нейрогенезу. [26]Как и другие хемокины, CXCL12 участвует в миграции клеток, что способствует воспалению. Что касается ЦНС, CXCL12 играет роль в нейровоспалении, привлекая лейкоциты через гематоэнцефалический барьер. [25] однако чрезмерное производство и накопление CXCL12 может стать токсичным, а вызванное воспаление может привести к серьезным последствиям. [27]
Клиническое значение [ править ]
У людей CXCL12 вовлечен в широкий спектр биомедицинских состояний, вовлекающих несколько систем органов. [28] Кроме того, передача сигналов CXCL12 в сочетании с передачей сигналов CXCR7 участвует в прогрессировании рака поджелудочной железы. [7] В системе мочевыводящих путей метилирование промотора CXCL12 и экспрессия PD-L1 могут быть мощными прогностическими биомаркерами биохимического рецидива у пациентов с карциномой простаты после радикальной простатэктомии, и продолжаются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, может ли метилирование CXCL12 способствовать активному стратегии наблюдения. [29]В области онкологии фибробласты, ассоциированные с меланомой, стимулируются стимуляцией аденозинового рецептора A2B с последующей стимуляцией фактора роста фибробластов и повышенной экспрессией CXCL12. [8]
Клинический маркер [ править ]
Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген CXCL12, выявило лиц с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ИБС, а также увеличения клинической пользы от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [9]
Рассеянный склероз [ править ]
Неврологическое заболевание, возникающее в результате неправильного взаимодействия иммунной и нервной систем при рассеянном склерозе . РС характеризуется демиелинизацией нервов из-за того, что иммунная система организма атакует ЦНС. Повышенные уровни CXCL12 наблюдаются в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом. CXCL12 проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает нейровоспаление, которое способствует повреждению аксонов и, следовательно, прогрессированию рассеянного склероза. [30] [ ненадежный медицинский источник ]
Болезнь Альцгеймера [ править ]
Хотя CXCL12 может быть вредным для людей с рассеянным склерозом, недавние исследования показывают, что этот хемокин может быть полезным для уменьшения прогрессирования пациентов с болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера - еще одно неврологическое заболевание и наиболее распространенная форма деменции, при которой когнитивные способности значительно ухудшаются. Одной из основных характеристик болезни Альцгеймера является накопление бляшки в головном мозге, известной как бета-амилоид. Нейрозащитные аспекты CXCL12 у мышей с этими бляшками / болезнью Альцгеймера. PAK - это белок, связанный с поддержанием дендритных шипов, которые необходимы в синапсах для получения информации от аксонов. Неверная локализация PAK происходит у пациентов с болезнью Альцгеймера, однако предварительная обработка нейронов мышей CXCL12 показала подавление этой неправильной локализации.[31] [ ненадежный медицинский источник] Кроме того, эта предварительная обработка CXCL снизила распространенность апоптоза и окислительного повреждения, обычно вызываемого присутствием бета-амилоидных бляшек. [31]
В качестве мишени для наркотиков [ править ]
Хемокины и рецепторы хемокинов, из которых выделяется CXCR, регулируют множество процессов, таких как морфогенез, ангиогенез и иммунные ответы, и считаются потенциальными мишенями для разработки лекарств. В системе желудочно-кишечного тракта ось CXCL12-CXCR4 исследуется в качестве противофиброзной терапии при лечении хронического панкреатита. [32] Например, блокирование CXCR4 , рецептора для CXCL12, с помощью Plerixafor (AMD-3100) увеличивало эффективность комбретастатина на мышиной модели рака груди, предположительно за счет предотвращения рекрутирования макрофагов в опухоли. [15] [16]AMD-3100 также широко используется в сочетании с G-CSF для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в кровоток, что позволяет собирать их для трансплантации костного мозга . [33]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000107562 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000061353 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c «Ген Entrez: хемокин CXCL12 (мотив CXC) лиганд 12 (фактор 1 стромальных клеток)» .
^ «BioGPS - ваша система генного портала» . biogps.org . Проверено 11 октября +2016 .
^ а б Го Дж. К., Ли Дж., Чжоу Л., Ян Дж. Й., Чжан З. Г., Лян З. Ю., Чжоу В. X., Ю Л., Чжан Т. П., Чжао Ю. П. (август 2016 г.). «Ось CXCL12-CXCR7 способствует инвазивному фенотипу рака поджелудочной железы» . Oncotarget . 7 (38): 62006–62018. DOI : 10.18632 / oncotarget.11330 . PMC 5308707 . PMID 27542220 .
^ a b Соррентино C, Miele L, Porta A, Pinto A, Morello S (август 2016 г.). «Активация аденозинового рецептора A2B в меланоме B16 индуцирует экспрессию CXCL12 в FAP-положительных опухолевых стромальных клетках, увеличивая прогрессирование опухоли» . Oncotarget . 7 (39): 64274–64288. DOI : 10.18632 / oncotarget.11729 . PMC 5325441 . PMID 27590504 .
^ a b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S , Sabatine MS (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики» . Ланцет . 385 (9984): 2264–71. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X . PMC 4608367 . PMID 25748612 .
^ a b «CXCL12 - предшественник фактора 1, полученный из стромальных клеток - Homo sapiens (Human) - ген и белок CXCL12» . UniProt .
↑ Де ла Луз Сьерра М, Ян Ф, Наразаки М, Сальвуччи О, Дэвис Д., Ярчоан Р., Чжан Х. Х., Фалес Х, Тосато Г. (апрель 2004 г.). «Дифференциальный процессинг стромального фактора-1альфа и стромального фактора-1бета объясняет функциональное разнообразие» . Кровь . 103 (7): 2452–9. DOI : 10.1182 / кровь-2003-08-2857 . PMID 14525775 .
^ Крамп МП, Гонг JH, Loetscher P, Rajarathnam K, Amara A, Arenzana-Seisdedos F, Virelizier JL, Baggiolini M, Sykes BD, Clark-Lewis I (декабрь 1997). «Структура раствора и основа функциональной активности фактора-1, полученного из стромальных клеток; диссоциация активации CXCR4 от связывания и ингибирования ВИЧ-1» . Журнал EMBO . 16 (23): 6996–7007. DOI : 10.1093 / emboj / 16.23.6996 . PMC 1170303 . PMID 9384579 .
↑ Schrader AJ, Lechner O, Templin M, Dittmar KE, Machtens S, Mengel M, Probst-Kepper M, Franzke A, Wollensak T, Gatzlaff P, Atzpodien J, Buer J, Lauber J (апрель 2002 г.). «Экспрессия CXCR4 / CXCL12 и передача сигналов при раке почки» . Британский журнал рака . 86 (8): 1250–6. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6600221 . PMC 2375348 . PMID 11953881 .
^ a b Bleul CC, Fuhlbrigge RC, Casasnovas JM, Aiuti A, Springer TA (сентябрь 1996 г.). «Высокоэффективный хемоаттрактант лимфоцитов, фактор 1, полученный из стромальных клеток (SDF-1)» . Журнал экспериментальной медицины . 184 (3): 1101–9. DOI : 10,1084 / jem.184.3.1101 . PMC 2192798 . PMID 9064327 .
↑ Ара Т., Накамура Ю., Эгава Т., Сугияма Т., Абэ К., Кишимото Т., Мацуи Ю., Нагасава Т. (апрель 2003 г.). «Нарушение колонизации гонад первичными зародышевыми клетками у мышей, лишенных хемокина, фактора-1, происходящего из стромальных клеток (SDF-1)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5319–23. DOI : 10.1073 / pnas.0730719100 . PMC 154343 . PMID 12684531 .
^ Аскари А.Т., Унзек С., Попович З. Б., Гольдман СК, Форуди Ф, Кедровски М., Ровнер А., Эллис С. Г., Томас Дж. Д., ДиКорлето П. Е., Тополь Е. Д., Пенн М.С. (август 2003 г.). «Влияние фактора 1, полученного из стромальных клеток, на возвращение стволовых клеток и регенерацию тканей при ишемической кардиомиопатии». Ланцет . 362 (9385): 697–703. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 14232-8 . PMID 12957092 . S2CID 24354002 .
^ Ма Q, Джонс D, Borghesani PR, Segal RA, Нагасав T, T Kishimoto, Bronson RT, Springer TA (август 1998). «Нарушение В-лимфопоэза, миелопоэза и нарушение миграции нейронов мозжечка у мышей с дефицитом CXCR4 и SDF-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9448–53. DOI : 10.1073 / pnas.95.16.9448 . PMC 21358 . PMID 9689100 .
^ Такано Т, Ли YJ, Кукит А, Yamaza Т, Аюкав Y, Мориям К, Уэхара Н, Nomiyama Н, Koyano К, Кукит Т (2014). «Мезенхимальные стволовые клетки заметно подавляют воспалительное разрушение костей у крыс с адъювантом-индуцированным артритом» . Лабораторные исследования . 94 (3): 286–96. DOI : 10.1038 / labinvest.2013.152 . PMID 24395111 .
Перейти ↑ Zheng H, Fu G, Dai T, Huang H (2007). «Миграция эндотелиальных клеток-предшественников, опосредованная фактором-1альфа / CXCR4, полученным из стромальных клеток, через путь передачи сигнала PI3K / Akt / eNOS». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 50 (3): 274–80. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318093ec8f . PMID 17878755 . S2CID 13616442 .
^ Balabanian К, Lagane В, Инфантино S, Чоу К.Ю., Harriague Дж, Moepps В, Arenzana-Seisdedos Ж, Телен М, Bachelerie F (2005). «Хемокин SDF-1 / CXCL12 связывается и передает сигнал через сиротский рецептор RDC1 в Т-лимфоцитах» . Журнал биологической химии . 280 (42): 35760–6. DOI : 10.1074 / jbc.M508234200 . PMID 16107333 .
^ Бернс JM, Саммерс BC, Ван Y, Melikian A, Berahovich R, Miao Z, Penfold ME, Sunshine MJ, Littman DR, Kuo CJ, Wei K, McMaster BE, Wright K, Howard MC, Schall TJ (2006). «Новый хемокиновый рецептор для SDF-1 и I-TAC, участвующий в выживании клеток, адгезии клеток и развитии опухолей» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (9): 2201–13. DOI : 10,1084 / jem.20052144 . PMC 2118398 . PMID 16940167 .
^ Круз-Оренго Л., Холман Д. В., Дорси Д., Чжоу Л., Чжан П., Райт М., МакКэндлесс Е. Е., Патель Дж. Р., Люкер Г. Д., Литтман Д. Р., Рассел Дж. Х., Кляйн Р. С. (2011). «CXCR7 влияет на проникновение лейкоцитов в паренхиму ЦНС, контролируя содержание CXCL12 в аблюминальной полости во время аутоиммунитета» . Журнал экспериментальной медицины . 208 (2): 327–39. DOI : 10,1084 / jem.20102010 . PMC 3039853 . PMID 21300915 .
^ Оберлин E, Амара A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard JM, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B (1996). «Хемокин CXC SDF-1 является лигандом для LESTR / фузина и предотвращает инфицирование ВИЧ-1, адаптированным к Т-клеточной линии» (PDF) . Природа . 382 (6594): 833–5. DOI : 10.1038 / 382833a0 . PMID 8752281 .
^ Bajetto А, Бонавия R, S Барберо, Florio T, Schettini G (июль 2001 г.). «Хемокины и их рецепторы в центральной нервной системе». Границы нейроэндокринологии . 22 (3): 147–84. DOI : 10.1006 / frne.2001.0214 . PMID 11456467 . S2CID 29689159 .
^ a b Li M, Hale JS, Rich JN, Ransohoff RM, Lathia JD (октябрь 2012 г.). «Хемокин CXCL12 при нейродегенеративных заболеваниях: сигнал SOS для восстановления стволовых клеток» . Тенденции в неврологии . 35 (10): 619–28. DOI : 10.1016 / j.tins.2012.06.003 . PMC 3461091 . PMID 22784557 .
Перейти ↑ Guyon A (март 2014 г.). «Хемокин CXCL12 и его рецепторы как основные участники взаимодействия между иммунной и нервной системами» . Границы клеточной неврологии . 8 : 65. DOI : 10,3389 / fncel.2014.00065 . PMC 3944789 . PMID 24639628 .
Перейти ↑ Guyon A (2014). «Хемокин CXCL12 и его рецепторы как основные участники взаимодействия между иммунной и нервной системами» . Границы клеточной неврологии . 8 : 65. DOI : 10,3389 / fncel.2014.00065 . PMC 3944789 . PMID 24639628 .
^ Pozzobon Т, G Гольдони, альта А, Б Молон (сентябрь 2016). «Передача сигналов CXCR4 в здоровье и болезни». Письма иммунологии . 177 : 6–15. DOI : 10.1016 / j.imlet.2016.06.006 . PMID 27363619 .
^ Гольц D, Холмс Е.Е., Гефенслебен Н, Зайлер В, Дитрих Дж, Юнг М, Röhler М, Меллер S, Эллингер Дж, Кристиансен Г, Д Дитрих (июль 2016). «Метилирование промотора CXCL12 и экспрессия PD-L1 как прогностические биомаркеры у пациентов с раком простаты» . Oncotarget . 7 (33): 53309–53320. DOI : 10.18632 / oncotarget.10786 . PMC 5288188 . PMID 27462860 .
^ Krumbholz M, Theil D, Cepok S, Hemmer B, Kivisäkk P, Ransohoff RM, Hofbauer M, Farina C, Derfuss T, Hartle C, Newcombe J, Hohlfeld R, Meinl E (январь 2006). «Хемокины при рассеянном склерозе: повышающая регуляция CXCL12 и CXCL13 по-разному связана с привлечением иммунных клеток ЦНС» . Мозг: журнал неврологии . 129 (Pt 1): 200–11. DOI : 10,1093 / мозг / awh680 . PMID 16280350 .
^ a b Раман Д., Милатович С.З., Милатович Д., Сплиттгербер Р., Фан Г.Х., Ричмонд А. (ноябрь 2011 г.). «Хемокины, макрофагальный воспалительный белок-2 и фактор-1α, полученный из стромальных клеток, подавляют нейротоксичность, вызванную амилоидом β» . Токсикология и прикладная фармакология . 256 (3): 300–13. DOI : 10.1016 / j.taap.2011.06.006 . PMC 3236026 . PMID 21704645 .
^ Neesse А, В Ellenrieder (сентябрь 2016). «Ось NEMO-CXCL12 / CXCR4: новая точка зрения для антифибротической терапии хронического панкреатита?». Кишечник . 66 (2): gutjnl – 2016–312874. DOI : 10.1136 / gutjnl-2016-312874 . PMID 27590996 . S2CID 3493909 .
^ Де Клерк Э. (2019) Mozobil (R) (Plerixafor, AMD3100), через 10 лет после его утверждения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Антивир Chem Chemother 27: 1.
Дальнейшее чтение [ править ]
Куча М., Река Р., Миекус К., Ванцек Дж., Вояковски В., Яновска-Вечорек А., Ратайчак Дж., Ратайчак М.З. (август 2005 г.). «Торговля нормальными стволовыми клетками и метастазы раковых стволовых клеток связаны с аналогичными механизмами: центральная роль оси SDF-1-CXCR4» . Стволовые клетки . 23 (7): 879–94. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2004-0342 . PMID 15888687 . S2CID 22504846 .
Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W. (март 2007 г.). «Фактор стромы (SDF-1 / CXCL12) и патогенез опухолей человека» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 292 (3): C987–95. DOI : 10,1152 / ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
Стеллос К., Гаваз М. (март 2007 г.). «Тромбоциты и фактор-1, производный от стромальных клеток, в рекрутинге клеток-предшественников». Семинары по тромбозу и гемостазу . 33 (2): 159–64. DOI : 10,1055 / с-2007-969029 . PMID 17340464 .
Ван Дж, Лю Х, Лу Х, Цзян Ц., Цуй Х, Ю Л, Фу Х, Ли Кью, Ван Дж (март 2015 г.). «Субпопуляция CXCR4 (+) CD45 (-) BMMNC превосходит нефракционированные BMMNC по защите после ишемического инсульта у мышей» . Мозг, поведение и иммунитет . 45 : 98–108. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
Арья М., Ахмед Х., Силхи Н., Уильямсон М., Пател Х.Р. (2007). «Клиническое значение и терапевтические последствия основного взаимодействия CXCL12-CXCR4 (хемокиновый лиганд-рецептор) в миграции раковых клеток». Биология опухоли . 28 (3): 123–31. DOI : 10.1159 / 000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .
