В клинических испытаниях , суррогатная конечная точка (или суррогатный маркер ) является мерой воздействия специфического лечения , которые могут коррелировать с реальной клинической конечной точкой , но не обязательно иметь гарантированные отношения. Национальные институты здоровья (США) определяет суррогатную конечную точку как « биомаркер предназначен для замены клинической конечной точки». [1] [2]
Суррогатные маркеры используются, когда первичная конечная точка является нежелательной (например, смерть) или когда количество событий очень мало, что делает непрактичным проведение клинического исследования для сбора статистически значимого количества конечных точек. FDA и другие регулирующие органы часто принимают доказательства из клинических исследований , которые показывают прямое клиническое преимущество для суррогатных маркеров. [3]
Суррогатные конечные точки могут быть получены с помощью различных методов, таких как поведенческие или когнитивные показатели, или биомаркеры с помощью электроэнцефалографии ( qEEG ), МРТ , ПЭТ или биохимических биомаркеров.
Коррелят не является суррогатом. Распространено заблуждение, что если результат коррелирован (то есть коррелирован с истинным клиническим результатом), его можно использовать в качестве действительной суррогатной конечной точки (то есть замены истинного клинического результата). Однако надлежащее обоснование такой замены требует, чтобы влияние вмешательства на суррогатную конечную точку предсказывало влияние на клинический результат - условие гораздо более сильное, чем корреляция. [4] [5] В этом контексте используется термин критерии Прентиса . [6]
Термин «суррогат» не следует использовать при описании конечных точек. Вместо этого описания результатов и интерпретации должны быть сформулированы в терминах, которые обозначают конкретный характер и категорию оцениваемой переменной. [7]
Суррогатная конечная точка клинического исследования - это лабораторное измерение или физический знак, используемый в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая непосредственно измеряет, как пациент чувствует себя, функционирует или выживает. Ожидается, что изменения, вызванные терапией суррогатной конечной точки, будут отражать изменения в клинически значимой конечной точке. [8]
Примеры сердечно-сосудистых заболеваний
Обычно используемый пример - холестерин . Хотя повышенный уровень холестерина увеличивает вероятность сердечных заболеваний , зависимость не является линейной - у многих людей с нормальным холестерином развиваются сердечные заболевания, а у многих с высоким - нет. «Смерть от болезни сердца» - это конечная точка интереса, а «холестерин» - суррогатный маркер. Клинические испытания могут показать, что конкретный препарат (например, симвастатин (Zocor)) эффективен в снижении холестерина, не показывая напрямую, что симвастатин предотвращает смерть. Доказательства эффективности Зокора в уменьшении сердечно-сосудистых заболеваний были представлены только через пять лет после его первоначального введения, и то только для вторичной профилактики . [9] В другом случае AstraZeneca была обвинена в маркетинге розувастатина (Crestor) без предоставления точных данных о конечных точках, вместо этого полагаясь на суррогатные конечные точки. Компания возразила, что розувастатин был протестирован на более широких группах пациентов, чем любой другой препарат в этом классе, и что его эффекты должны быть сопоставимы с другими статинами. [10]
Примеры в раке
Выживание без прогрессирования - яркий пример в контексте онкологии . Существуют примеры противораковых препаратов, одобренных на основе выживаемости без прогрессирования заболевания, которые не показали последующего улучшения общей выживаемости в последующих исследованиях. При раке груди бевацизумаб (Авастин) первоначально получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , но впоследствии лицензия была отозвана. [11] [12] Суррогатные конечные точки, более ориентированные на пациента, могут предложить более значимую альтернативу, такую как общая полезность лечения . [13] [14]
Критика
Был ряд случаев, когда исследования с использованием суррогатных маркеров использовались для демонстрации пользы от определенного лечения, но позже повторное исследование, посвященное конечным точкам, не показало пользы или даже вреда. [15]
Смотрите также
- Программа ускоренного утверждения FDA на основе суррогатных конечных точек
Рекомендации
- ^ Де Груттола, Виктор G; Клакс, Памела; Деметс, Дэвид Л; Даунинг, Грегори Дж. Ellenberg, Susan S; Фридман, Лоуренс; Гейл, Митчелл Н; Прентис, Росс ; Виттес, Джанет ; Зегер, Скотт Л. (2001). «Соображения при оценке суррогатных конечных точек в клинических испытаниях». Контролируемые клинические испытания . 22 (5): 485–502. DOI : 10.1016 / S0197-2456 (01) 00153-2 . ISSN 0197-2456 .
- ^ Кон Дж. Н. (2004). «Введение в суррогатные маркеры» . Тираж . 109 (25 Suppl 1): IV20–1. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000133441.05780.1d . PMID 15226247 .
- ^ Александра Goho, "несовершенный Заменитель" CR Magazine , весна 2009
- ^ Флеминг, Томас Р. (1996). «Суррогатные конечные точки в клинических испытаниях: вводят ли мы в заблуждение?». Анналы внутренней медицины . 125 (7): 605. DOI : 10,7326 / 0003-4819-125-7-199610010-00011 .
- ^ Прентис, Росс Л. (1989). «Суррогатные конечные точки в клинических испытаниях: определение и операционные критерии». Статистика в медицине . 8 (4): 431–440. DOI : 10.1002 / sim.4780080407 .
- ^ О'Куигли, Джон; Фландр, Филипп (март 2006 г.). «Количественная оценка критериев Prentice для суррогатных конечных точек». Биометрия . 62 (1): 297–300. DOI : 10.1111 / j.1541-0420.2006.00538.x .
- ^ Sobel, Burton E .; Фурберг, Курт Д. (1997). «Суррогаты, семантика и разумная государственная политика». Тираж . 95 (6): 1661–1663. DOI : 10.1161 / 01.CIR.95.6.1661 .
- ^ Темпл RJ. Мнение регулирующего органа о суррогатных конечных точках. Клинические измерения в оценке лекарств. Под редакцией Nimmo WS, Tucker GT. Нью-Йорк: Уайли; 1995 г.
- ^ Педерсен Т.Р., Олссон А.Г., Фаэргеман О. и др. (1998). «Изменения липопротеинов и снижение частоты серьезных событий ишемической болезни сердца в Скандинавском исследовании выживания симвастатина (4S)» . Тираж . 97 (15): 1453–1460. DOI : 10.1161 / 01.cir.97.15.1453 . PMID 9576425 .
- ^ Хортон, Ричард (25 октября 2003 г.). «Статиновые войны: почему AstraZeneca должна отступить». Ланцет . 362 (9393): 1341. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 14669-7 . PMID 14585629 .
Маккиллоп Т. (1 ноября 2003 г.). «Статиновые войны». Ланцет . 362 (9394): 1498. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 14698-3 . PMID 14602449 . - ^ д'Агостино, Ральф Б. (2011). «Изменение конечных точек в одобрении лекарств от рака груди - история Авастина». NEJM . 365 (2): e2. DOI : 10.1056 / NEJMp1106984 . PMID 21707384 .
- ^ Ленцер, Дж. (2011). «Комитет FDA голосует за отмену бевацизумаба при раке груди» . BMJ . 343 : d4244. DOI : 10.1136 / bmj.d4244 . PMID 21729988 .
- ^ Хандфорт С., Холл П.С., Маршалл Х.С., Коллинсон М., Джонс М., Сеймур М.Т. (2013). «Общая полезность лечения: новая мера результатов, отражающая баланс пользы и вреда от лечения рака». Европейский журнал рака . 49 (S2): 346.
- ^ Холл П.С., Лорд С.Р., Коллинсон М., Маршалл Х., Джонс М., Лоу С., Ховард Х., Суинсон Д., Великова Г., Энтони А., Рой Р., Сеймур М. (2017). «Рандомизированное исследование фазы II и технико-экономическое обоснование паллиативной химиотерапии у ослабленных или пожилых пациентов с распространенным раком желудочно-пищеводного тракта (321GO)» . Британский журнал рака . 116 (4): 472–478. DOI : 10.1038 / bjc.2016.442 . PMC 5318975 . PMID 28095397 .
- ^ Псати Б.М., Вайс Н.С., Фурберг С.Д. и др. (1999). «Суррогатные конечные точки, результаты в отношении здоровья и процесс утверждения лекарств для лечения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний». ДЖАМА . 282 (8): 786–790. DOI : 10,1001 / jama.282.8.786 . PMID 10463718 .