Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с теломеразной РНК )
Перейти к навигации Перейти к поиску
TERC
PDB 1ymo EBI.png
Идентификаторы
ПсевдонимыTERC , DKCA1, PFBMFT2, SCARNA19, TR, TRC3, hTR, компонент теломеразной РНК
Внешние идентификаторыOMIM : 602322 GeneCards : TERC
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7012

н / д

Ансамбль

ENSG00000270141

н / д

UniProt

н
а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поиск[1]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
РНК теломеразы позвоночных
RF00024.jpg
Идентификаторы
СимволТеломераза-верт
РфамRF00024
Прочие данные
Тип РНКГен
Домен (ы)Эукариот ; Вирус
Структуры PDBPDBe
РНК теломеразы ресничек
RF00025.jpg
Идентификаторы
СимволТеломераза-цил
РфамRF00025
Прочие данные
Тип РНКГен
Домен (ы)Эукариот
Структуры PDBPDBe
РНК теломеразы Saccharomyces cerevisiae
RF01050.png
Идентификаторы
СимволSacc_telomerase
РфамRF01050
Прочие данные
Тип РНКГен
Домен (ы)Эукариот
Структуры PDBPDBe

Компонент теломеразной РНК , также известный как TR, TER или TERC , представляет собой нкРНК, обнаруженную у эукариот, которая является компонентом теломеразы , фермента, используемого для увеличения теломер . [2] [3] TERC служит шаблоном для репликации теломер ( обратной транскрипции ) теломеразой. Теломеразные РНК сильно различаются по последовательности и структуре у позвоночных, инфузорий и дрожжей, но имеют общую структуру 5'- псевдоузла, близкую к матричной последовательности. Теломеразные РНК позвоночных имеют 3 ' H / ACA snoRNA- подобный домен. [4] [5][6]

Структура [ править ]

TERC представляет собой длинную некодирующую РНК (днРНК), длина которой варьируется от ~ 150 нт у инфузорий до 400-600 нт у позвоночных и 1300 нт у дрожжей (Алнафах). Зрелый человеческий TERC (hTR) имеет длину 451 н. [7] TERC имеет обширные вторичные структурные особенности по 4 основным консервативным доменам. [8] Домен сердечника, самый большой домен в конца TERC 5' , содержит CUAAC теломер последовательности шаблона. Его вторичная структура состоит из большого цикла , содержащего последовательность шаблона, Р1-цикл закрытия спирали, и Р2 / Р3 псевдоузел . [9] Основной домен и консервативный домен CR4 / CR5 ассоциируются с TERT., и являются единственными доменами TERC, необходимыми для каталитической активности теломеразы in vitro. [10] 3'-конец TERC состоит из консервативного домена H / ACA, [9] 2-шпилечной структуры, соединенной одноцепочечным шарниром и окаймленной на 3'-конце одноцепочечной последовательностью ACA. [7] Домен H / ACA связывает дискерин , GAR1 , NOP10, NHP2 с образованием комплекса H / ACA RNP . [9] Консервативный домен CR7 также локализован на 3'-конце TERC и содержит блок 3nt CAB ( локализация тельца Кахаля ), который связывает TCAB1. [9]

Иллюстрация: hTR и ассоциированные белки теломеразного комплекса

Функция [ править ]

Теломераза - это рибонуклеопротеиновая полимераза, которая поддерживает концы теломер за счет добавления теломерного повтора TTAGGG. Это повторение действительно различается у разных эукариот ( полный список см. В таблице в статье о теломерах ). Фермент состоит из белкового компонента ( TERT ) с активностью обратной транскриптазы и компонента РНК, кодируемого этим геном, который служит матрицей для теломерного повтора. CCCUAA, обнаруженный рядом с позицией 50 последовательности TERC позвоночных, действует как матрица. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении , поскольку обычно подавляется в постнатальных соматических клетках.что приводит к прогрессивному укорачиванию теломер. Нарушение регуляции экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть вовлечено в онкогенез . Исследования на мышах предполагают, что теломераза также участвует в репарации хромосом , поскольку синтез теломерных повторов de novo может происходить при двухцепочечных разрывах . [11] Гомологи TERC также можно найти в вирусах галлидного герпеса . [12]

Коровой домен TERC содержит матрицу РНК, из которой TERT синтезирует теломерные повторы TTAGGG. [9] В отличие от других RNPs, в теломеразы , белок TERT является каталитическим в то время как lncRNA TERC является структурным, а не выступает в качестве рибозима . [13] Центральная область TERC и TERT достаточна для восстановления каталитической активности теломеразы in vitro. [9] [10] Н / АС область TERC новобранцев Dyskerin комплекс ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2), который стабилизирует TERC, увеличивая образование теломеразных комплексов и общую каталитическую активность. [9] Домен CR7 связывает TCAB1, который локализует теломеразу в тельцах Кахаля , дополнительно увеличивая каталитическую активность теломеразы. [9] TERC экспрессируется повсеместно, даже в клетках, лишенных теломеразной активности и экспрессии TERT. [14] В результате были предложены различные независимые от TERT функциональные роли TERC. 14 генов, содержащих мотив связывания TERC, непосредственно транскрипционно регулируются TERC посредством увеличения экспрессии, опосредованного образованием триплекса РНК-ДНК. TERC-опосредованная активация Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 стимулируетПуть NF-κB , приводящий к повышенной экспрессии и секреции воспалительных цитокинов . [15]

Биосинтез [ править ]

В отличии от большинства lncRNAs , которые собраны из интронов по сплайсосома , HTR непосредственно транскрибируются с выделенным промотором сайта [7] , расположенный на геномном локус 3q26.2 [16] с помощью РНК - полимераза II . [7] Зрелый hTR имеет длину 451nt, но примерно 1/3 клеточных транскриптов hTR в устойчивом состоянии имеют ~ 10nt геномно кодируемых 3'-хвоста. Большинство этих удлиненных видов hTR имеют дополнительное удлинение олиго-A 3 '. [7] Обработка незрелого 3'-хвостового hTR до зрелого 451nt hTR может быть осуществлена ​​прямым 3'-5 ' экзорибонуклеолитическим действием.деградации или косвенным путем олигоаденилирования с помощью PAPD5, удаления 3'-олиго-A-хвоста 3'-5'-экзонуклеазой РНК PARN и последующей 3'-5'-экзорибонуклеолитической деградации. [7] Расширенные транскрипты hTR также расщепляются экзосомой РНК . [7]

5'-концы транскриптов hTR также дополнительно процессируются. ТГС-1 гиперметилирование 5'-метилгуанозин крышки к N2,2,7 trimethylguanosine (TMG) колпачка, который ингибирует HTR созревания. [17] Связывание комплекса дискерина с транскрибируемыми доменами H / ACA hTR во время транскрипции способствует прекращению транскрипции. [7] Контроль относительной скорости этих различных конкурирующих путей, которые активируют или ингибируют созревание hTR, является важным элементом регуляции общей активности теломеразы.

Клиническое значение [ править ]

Мутации с потерей функции в геномном локусе TERC связаны с множеством дегенеративных заболеваний . Мутации в TERC были связаны с дискератозом Врожденным , [18] идиопатический легочный фиброз , [19] апластической анемией , и миелодисплазией . [9] Избыточная экспрессия и неправильная регуляция TERC были связаны с различными видами рака . Повышенная регуляция hTR широко наблюдается у пациентов с предраковым фенотипом шейки матки в результате инфекции ВПЧ . [20] Сверхэкспрессия TERC усиливает МЫ -опосредованныеонкогенеза , [21] и наблюдается в карциноме желудка . [22] Сверхэкспрессия TERC также наблюдается при воспалительных состояниях, таких как диабет II типа и рассеянный склероз , из-за TERC-опосредованной активации воспалительного пути NF-κB . [15]

Считается, что TERC защищает от остеопороза , поскольку его повышенная экспрессия останавливает скорость остеогенеза . [23] Из-за его сверхэкспрессии в ряде фенотипов рака, TERC был исследован как потенциальный биомаркер рака . Было обнаружено, что он является эффективным биомаркером плоскоклеточного рака легких (LUSC). [24]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  2. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, et al. (Сентябрь 1995 г.). «РНК-компонент теломеразы человека». Наука . 269 (5228): 1236–41. Bibcode : 1995Sci ... 269.1236F . DOI : 10.1126 / science.7544491 . PMID 7544491 . S2CID 9440710 .  
  3. ^ Jady BE, Richard P, Бертран E, Поцелуй T (февраль 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла рекрутирование теломеразной РНК и тел Кахаля на теломеры человека» . Молекулярная биология клетки . 17 (2): 944–54. DOI : 10,1091 / mbc.E05-09-0904 . PMC 1356602 . PMID 16319170 .  
  4. ↑ McCormick-Graham M, Romero DP (апрель 1995). «Структурные особенности теломеразной РНК ресничек» . Исследования нуклеиновых кислот . 23 (7): 1091–7. DOI : 10.1093 / NAR / 23.7.1091 . PMC 306816 . PMID 7739888 .  
  5. ^ Lingner J, Хендрик LL, Чех TR (август 1994). «Теломеразные РНК разных инфузорий имеют общую вторичную структуру и пермутированную матрицу». Гены и развитие . 8 (16): 1984–98. DOI : 10,1101 / gad.8.16.1984 . PMID 7958872 . 
  6. ^ Theimer CA, Feigon J (июнь 2006). «Структура и функция теломеразной РНК». Текущее мнение в структурной биологии . 16 (3): 307–18. DOI : 10.1016 / j.sbi.2006.05.005 . PMID 16713250 . 
  7. ^ a b c d e f g h Roake CM, Chen L, Chakravarthy AL, Ferrell JE, Raffa GD, Artandi SE (май 2019 г.). «Нарушение кинетики созревания теломеразной РНК вызывает болезнь» . Молекулярная клетка . 74 (4): 688–700.e3. DOI : 10.1016 / j.molcel.2019.02.033 . PMC 6525023 . PMID 30930056 .  
  8. ^ Alnafakh RA, Adishesh M, L Кнопка, Saretzki G, Hapangama DK (2019). «Теломераза и теломеры при раке эндометрия» . Границы онкологии . 9 : 344. DOI : 10,3389 / fonc.2019.00344 . PMC 6533802 . PMID 31157162 .  
  9. ^ Б с д е е г ч я Zhang Q, Ким NK, Feigon J (декабрь 2011). «Архитектура теломеразной РНК человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20325–32. Bibcode : 2011PNAS..10820325Z . DOI : 10.1073 / pnas.1100279108 . PMC 3251123 . PMID 21844345 .  
  10. ↑ a b Webb CJ, Zakian VA (август 2016 г.). «Теломеразная РНК - это больше, чем матрица ДНК» . Биология РНК . 13 (8): 683–9. DOI : 10.1080 / 15476286.2016.1191725 . PMC 4993324 . PMID 27245259 .  
  11. ^ "Entrez Gene: компонент теломеразной РНК TERC" .
  12. ^ Fragnet L, Кут E, Rasschaert D (июнь 2005). «Сравнительное функциональное исследование вирусной теломеразной РНК на основе естественных мутаций». Журнал биологической химии . 280 (25): 23502–15. DOI : 10.1074 / jbc.M501163200 . PMID 15811851 . S2CID 24301693 .  
  13. ^ Ван У, Сушац л, Feigon J (декабрь 2019). «Структурная биология теломеразы» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 11 (12): a032383. DOI : 10.1101 / cshperspect.a032383 . PMC 6886448 . PMID 31451513 .  
  14. ^ Шей JW, Райт WE (май 2019 г.). «Теломеры и теломераза: три десятилетия прогресса». Природа Обзоры Генетики . 20 (5): 299–309. DOI : 10.1038 / s41576-019-0099-1 . PMID 30760854 . S2CID 61156603 .  
  15. ^ а б Лю Х, Ян И, Гэ И, Лю Дж, Чжао И (сентябрь 2019 г.). «TERC способствует клеточному воспалительному ответу независимо от теломеразы» . Исследования нуклеиновых кислот . 47 (15): 8084–8095. DOI : 10.1093 / NAR / gkz584 . PMC 6735767 . PMID 31294790 .  
  16. ^ "Запись OMIM - * 602322 - КОМПОНЕНТ РНК ТЕЛОМЕРАЗЫ; TERC" . www.omim.org . Проверено 2 марта 2020 .
  17. ^ Chen L, Roake CM, Galati A, Bavasso F, Micheli E, Saggio I и др. (Февраль 2020 г.). «Потеря человеческой TGS1-гиперметилазы способствует увеличению теломеразной РНК и удлинению теломер» . Отчеты по ячейкам . 30 (5): 1358–1372.e5. DOI : 10.1016 / j.celrep.2020.01.004 . PMC 7156301 . PMID 32023455 .  
  18. ^ Рич RR (2018-01-13). Клиническая иммунология: принципы и практика (Пятое изд.). [Св. Луис, Миссури] ISBN 978-0-7020-7039-6. OCLC  1023865227 .
  19. ^ Swigris JJ, Brown KK (2018-07-25). Идиопатический фиброз легких . Святой Луи. ISBN 978-0-323-54432-0. OCLC  1053744041 .
  20. ^ Лю И, Фан П, Ян И, Сюй Ц, Хуанг И, Ли Д. и др. (Ноябрь 2019 г.). «Человеческий папилломавирус и ген компонента РНК теломеразы человека в прогрессировании рака шейки матки» . Научные отчеты . 9 (1): 15926. Bibcode : 2019NatSR ... 915926L . DOI : 10.1038 / s41598-019-52195-5 . PMC 6828729 . PMID 31685833 .  
  21. ^ Kheimar А, Trimpert Дж, Groenke Н, Kaufer ВВ (март 2019). «Сверхэкспрессия клеточной теломеразной РНК усиливает индуцированное вирусом образование рака». Онкоген . 38 (10): 1778–1786. DOI : 10.1038 / s41388-018-0544-1 . PMID 30846849 . S2CID 53085869 .  
  22. ↑ Heine B, Hummel M, Demel G, Stein H (июнь 1998 г.). «Демонстрация постоянной активации компонента теломеразной РНК в карциномах желудка человека с использованием гибридизации in situ». Журнал патологии . 185 (2): 139–44. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199806) 185: 2 <139 :: AID-PATH79> 3.0.CO; 2-L . PMID 9713339 . 
  23. ↑ Gao GC, Yang DW, Liu W (январь 2020 г.). «LncRNA TERC облегчает прогрессирование остеопороза, поглощая miRNA-217 для активации RUNX2». Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 24 (2): 526–534. DOI : 10,26355 / eurrev_202001_20029 . PMID 32016954 . 
  24. ^ Storti CB, de Oliveira RA, de Carvalho M, Hasimoto EN, Cataneo DC, Cataneo AJ, et al. (Февраль 2020 г.). «Теломерные гены и теломерные днРНК являются кандидатами в биомаркеры плоскоклеточного рака легких (LUSC)». Экспериментальная и молекулярная патология . 112 : 104354. DOI : 10.1016 / j.yexmp.2019.104354 . PMID 31837325 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • де Ланге Т., Джексы Т. (август 1999 г.). «Хорошо это или плохо? Подавление теломеразы и рак». Cell . 98 (3): 273–5. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81955-8 . PMID  10458601 . S2CID  14642341 .
  • Маррон А., Докал I (декабрь 2004 г.). «Врожденный дискератоз: молекулярное понимание функции теломеразы, старения и рака». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 6 (26): 1–23. DOI : 10.1017 / S1462399404008671 . PMID  15613268 .
  • Ямагути Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов теломеразного комплекса, связанные с отказами костного мозга». Журнал медицинской школы Ниппон . 74 (3): 202–9. DOI : 10,1272 / jnms.74.202 . PMID  17625368 .
  • Зауг А.Дж., Лингер Дж., Чех Т.Р. (февраль 1996 г.). «Метод определения 3'-концов РНК и приложение к теломеразной РНК человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (3): 532–3. DOI : 10.1093 / NAR / 24.3.532 . PMC  145649 . PMID  8602368 .
  • Содер А.И., Хоар С.Ф., Мюир С., Балмейн А., Паркинсон Е.К., Кит В.Н. (апрель 1997 г.). «Картирование гена компонента РНК теломеразы мыши, Terc, на хромосоме 3 путем флуоресцентной гибридизации in situ и окраски хромосом мыши». Геномика . 41 (2): 293–4. DOI : 10.1006 / geno.1997.4621 . PMID  9143511 .
  • Чжао Дж. К., Хоар С. Ф., Макфарлейн Р., Мьюир С., Паркинсон Е. К., Черный Д. М., Кейт В. Н. (март 1998 г.). «Клонирование и характеристика промоторных последовательностей генов теломеразной РНК человека и мыши». Онкоген . 16 (10): 1345–50. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201892 . PMID  9546436 . S2CID  2699389 .
  • Митчелл Дж. Р., Вуд Э, Коллинз К. (декабрь 1999 г.). «Компонент теломеразы является дефектным при врожденном дискератозе человека». Природа . 402 (6761): 551–5. Bibcode : 1999Natur.402..551M . DOI : 10.1038 / 990141 . PMID  10591218 . S2CID  4430482 .
  • Чен Дж. Л., Бласко М. А., Грейдер С. В. (март 2000 г.). «Вторичная структура теломеразной РНК позвоночных». Cell . 100 (5): 503–14. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80687-X . PMID  10721988 . S2CID  15642776 .
  • Вонг К.К., Чанг С., Вейлер С.Р., Ганесан С., Чаудхури Дж., Чжу С. и др. (Сентябрь 2000 г.). «Дисфункция теломер нарушает репарацию ДНК и увеличивает чувствительность к ионизирующему излучению». Генетика природы . 26 (1): 85–8. DOI : 10.1038 / 79232 . PMID  10973255 . S2CID  1873111 .
  • Митчелл Дж. Р., Коллинз К. (август 2000 г.). «Активация теломеразы человека требует двух независимых взаимодействий между теломеразной РНК и обратной транскриптазой теломеразы». Молекулярная клетка . 6 (2): 361–71. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 00036-8 . PMID  10983983 .
  • Имото И., Пимхаокхам А., Фукуда Ю., Ян З. К., Шимада Ю., Номура Н. и др. (Август 2001 г.). «SNO является вероятной мишенью для амплификации гена на 3q26 при плоскоклеточном раке пищевода». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 286 (3): 559–65. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.5428 . PMID  11511096 .
  • Вуллиами Т., Маррон А., Голдман Ф, Дирлав А., Бесслер М., Мейсон П. Дж., Докал I (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирован при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа . 413 (6854): 432–5. Bibcode : 2001Natur.413..432V . DOI : 10.1038 / 35096585 . PMID  11574891 . S2CID  4348062 .
  • Прузан Р., Понграц К., Гитцен К., Валлвебер Г., Грязнов С. (январь 2002 г.). «Аллостерические ингибиторы теломеразы: олигонуклеотид N3 '-> P5' фосфорамидаты» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (2): 559–68. DOI : 10.1093 / NAR / 30.2.559 . PMC  99832 . PMID  11788719 .
  • Чжан Р.Г., Чжан Р.П., Ван XW, Се Х. (март 2002 г.). «Влияние цисплатина на активность теломеразы и длину теломер в клетках гепатомы человека BEL-7404». Клеточные исследования . 12 (1): 55–62. DOI : 10.1038 / sj.cr.7290110 . PMID  11942411 . S2CID  36839452 .
  • Ян И, Чен И, Чжан Ц., Хуанг Х, Вайсман С.М. (июль 2002 г.). «Ядрышковая локализация белка hTERT связана с функцией теломеразы». Экспериментальные исследования клеток . 277 (2): 201–9. DOI : 10.1006 / excr.2002.5541 . PMID  12083802 .
  • Чанг Дж. Т., Чен Ю. Л., Ян Х. Т., Чен К. Ю., Ченг А. Дж. (Июль 2002 г.). «Дифференциальная регуляция активности теломеразы шестью субъединицами теломеразы». Европейский журнал биохимии . 269 (14): 3442–50. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2002.03025.x . PMID  12135483 .
  • Гавори Г., Фэрроу М., Баласубраманян С. (октябрь 2002 г.). «Требование минимальной длины выравнивающего домена теломеразной РНК человека для поддержания каталитической активности in vitro» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (20): 4470–80. DOI : 10.1093 / NAR / gkf575 . PMC  137139 . PMID  12384594 .
  • Суд А.К., Гроб Дж., Джаббари С., Буллер Р. Э., Хендрикс М. Дж., Клингельхутц А. (2003). «Нулевые мутации p53 связаны с теломеразонегативным фенотипом при карциноме яичников». Биология и терапия рака . 1 (5): 511–7. DOI : 10,4161 / cbt.1.5.167 . PMID  12496479 . S2CID  45381814 .
  • Антал М, Борос Э, Солымосы Ф, Поцелуй Т (февраль 2002 г.). «Анализ структуры теломеразной РНК человека in vivo» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (4): 912–20. DOI : 10.1093 / NAR / 30.4.912 . PMC  100349 . PMID  11842102 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о врожденном дискератозе
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о легочном фиброзе, семейном
  • Страница EntrezGene для TERC
  • Страница теломеразной РНК позвоночных в Rfam
  • Страница для РНК теломеразы ресничек в Rfam
  • Страница теломеразы Saccharomyces в Rfam