Факторы инициации - это белки, которые связываются с небольшой субъединицей рибосомы во время инициации трансляции , являющейся частью биосинтеза белка . [1]
Факторы инициации могут взаимодействовать с репрессорами, замедляя или предотвращая трансляцию. У них есть возможность взаимодействовать с активаторами, чтобы помочь им запустить или увеличить скорость перевода. У бактерий, они просто называют МСФ (то есть., IF1, IF2, и IF3) и эукариот они известны как УМКИ (то есть., EIF1 , eIF2 , eIF3 ). [1] Инициирование перевода иногда описывается как трехэтапный процесс, в выполнении которого помогают факторы инициации. Сначала тРНК, несущая аминокислоту метионин, связывается с маленькой рибосомой, затем связывается с мРНК и, наконец, соединяется с большой рибосомой. Факторы инициации, которые помогают в этом процессе, имеют разные роли и структуры.[2]
Типы
Факторы инициации делятся на три основные группы по таксономическим областям . Есть некоторые общие гомологии: [3]
ИнтерПро | Бактериальный | Архей | Эукариотический | Общая функция [3] |
---|---|---|---|---|
IPR006196 | IF-1 | aIF1A | eIF1A | разные по доменам [3] |
IPR015760 | IF-2 | aIF5B | eIF5B | разные по доменам [3] |
IPR001950 ( SUI1 ) | YciH ? | aIF1 | eIF1 | Связывание мРНК, верность стартового кодона [3] |
IPR001288 | IF-3 | - | - | верность стартового кодона [4] |
IPR001884 | EF-P | aIF5A | eIF5A | коэффициент удлинения [5] |
(три подразделения) | - | aIF2 | eIF2 | связывает тРНК i Met [3] |
IPR002769 | - | aIF6 | eIF6 | удерживает две рибосомные субъединицы диссоциированными за счет связывания большой субъединицы [6] [3] |
Структура и функции
Многие структурные домены были сохранены в процессе эволюции, поскольку факторы инициации прокариот имеют сходные структуры с факторами эукариот. [2] Фактор инициации прокариот, IF3, способствует специфичности стартового сайта, а также связыванию мРНК. [2] [3] Это можно сравнить с фактором инициации эукариот, eIF1, который также выполняет эти функции. Структура elF1 подобна C-концевому домену IF3, поскольку каждый из них содержит пятицепочечный бета-лист против двух альфа-спиралей. [2]
Факторы инициации прокариот IF1 и IF2 также являются гомологами факторов инициации эукариот eIF1A и eIF5B . IF1 и eIF1A, оба содержат OB-складку, связываются с сайтом A и помогают в сборке инициирующих комплексов в стартовом кодоне . IF2 и eIF5B способствуют соединению малых и больших рибосомных субъединиц. Фактор eIF5B также содержит факторы удлинения. Домен IV eIF5B тесно связан с С-концевым доменом IF2, поскольку оба они состоят из бета-ствола. ElF5B также содержит GTP-связывающий домен, который может переключаться с активного GTP на неактивный GDP. Этот переключатель помогает регулировать сродство рибосомы к фактору инициации. [2]
Фактор инициации эукариот eIF3 играет важную роль в инициации трансляции. Он имеет сложную структуру, состоящую из 13 субъединиц. Это помогает создать комплекс предварительной инициации 43S , состоящий из небольшой субъединицы 40S, присоединенной к другим факторам инициации. Это также помогает создать преинициативный комплекс 48S, состоящий из комплекса 43S с мРНК. Фактор eIF3 также можно использовать после трансляции для разделения рибосомного комплекса и разделения малых и больших субъединиц. Фактор инициации взаимодействует с факторами eIF1 и eIF5, используемыми для сканирования и выбора стартовых кодонов. Это может вызвать изменения в выборе факторов, связывающихся с разными кодонами. [7]
Другой важный фактор инициации эукариот, eIF2 , связывает тРНК, содержащую метионин, с участком P небольшой рибосомы. P-сайт - это место, где тРНК, несущая аминокислоту, образует пептидную связь с входящими аминокислотами и несет пептидную цепь. Фактор состоит из субъединицы альфа, бета и гамма. Гамма-субъединица eIF2 характеризуется GTP-связывающим доменом и складками бета-ствола. Он связывается с тРНК через GTP. Как только фактор инициации помогает тРНК связываться, GTP гидролизует и высвобождает eIF2. Субъединица бета eIF2 идентифицируется по ее Zn-пальцу. Альфа-субъединица eIF2 характеризуется OB-складчатым доменом и двумя бета-цепями. Эта субъединица помогает регулировать трансляцию, поскольку она фосфорилируется, подавляя синтез белка. [2]
Комплекс eIF4F поддерживает процесс инициации кэп-зависимой трансляции и состоит из факторов инициации eIF4A , eIF4E и eIF4G . Кеп-конец мРНК, являющийся 5'-концом, подводится к комплексу, где рибосомный комплекс 43S может связываться и сканировать мРНК на предмет стартового кодона. Во время этого процесса рибосомная субъединица 60S связывается и образуется большой рибосомный комплекс 80S. EIF4G играет роль, поскольку он взаимодействует с полиА-связывающим белком, привлекая мРНК. Затем eIF4E связывает кэп мРНК, а малая рибосомная субъединица связывается с eIF4G, чтобы начать процесс создания рибосомного комплекса 80S. EIF4A работает над тем, чтобы сделать этот процесс более успешным, поскольку он представляет собой МЕРТВУЮ коробочную геликазу. Это позволяет разворачивать нетранслируемые области мРНК, чтобы обеспечить связывание и сканирование рибосом. [8]
При раке
В раковых клетках факторы инициации способствуют клеточной трансформации и развитию опухолей. Выживание и рост рака напрямую связаны с модификацией факторов инициации и используются в качестве мишени для фармацевтических препаратов. Клеткам требуется повышенная энергия, когда они являются злокачественными, и они получают эту энергию из белков. Чрезмерная экспрессия факторов инициации коррелирует с раком, поскольку они увеличивают синтез белков, необходимых при раке. Некоторые факторы инициации, такие как eIF4E, важны для синтеза специфических белков, необходимых для пролиферации и выживания рака. [9] Тщательный отбор белков гарантирует, что белки, трансляция которых обычно ограничена, и будут синтезироваться только белки, необходимые для роста раковых клеток. Сюда входят белки, участвующие в росте, злокачественности и ангиогенезе. [7] Фактор eIF4E, наряду с eIF4A и eIF4G, также играет роль в переходе доброкачественных раковых клеток в метастатические . [9]
Самый большой фактор инициации, eIF3 , является еще одним важным фактором инициации рака человека. Благодаря своей роли в создании преинициативного комплекса 43S , он помогает связывать рибосомную субъединицу с мРНК. Фактор инициации был связан с раком через чрезмерную экспрессию. Например, один из тринадцати белков eIF3, eIF3c, взаимодействует с белками, используемыми для подавления опухоли, и подавляет их. Было доказано, что ограниченная экспрессия некоторых белков eIF3, таких как eIF3a и eIF3d, снижает интенсивный рост раковых клеток. [9] Сверхэкспрессия eIF3a связана с раком груди, легких, шейки матки, пищевода, желудка и толстой кишки. Он распространен на ранних стадиях онкогенеза и, вероятно, избирательно транслирует белки, необходимые для пролиферации клеток. [7] Когда eIF3a подавлен, было показано, что он снижает злокачественность рака груди и легких, скорее всего, из-за его роли в росте опухоли. [9]
Рекомендации
- ^ a b Cox MM, Doudna JA, O'Donnell M (2012). Молекулярная биология: принципы и практика . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: ISBN WH Freeman and Co. 978-0-7167-7998-8. OCLC 814245170 .
- ^ а б в г д е Зоненберг Н., Девер Т.Е. (февраль 2003 г.). «Факторы и регуляторы инициации трансляции эукариот». Текущее мнение в структурной биологии . 13 (1): 56–63. DOI : 10.1016 / S0959-440X (03) 00009-5 . PMID 12581660 .
- ^ Б с д е е г ч Бенелли Д., Лондей П. (январь 2011 г.). «Инициирование трансляции в архее: консервативные и доменные особенности». Труды биохимического общества . 39 (1): 89–93. DOI : 10.1042 / BST0390089 . PMID 21265752 .
- ^ Хуссейн Т., Лласер Дж. Л., Уимберли Б. Т., Кифт Дж. С., Рамакришнан В. (сентябрь 2016 г.). «Крупномасштабные движения IF3 и тРНК во время инициации бактериальной трансляции» . Cell . 167 (1): 133–144.e13. DOI : 10.1016 / j.cell.2016.08.074 . PMC 5037330 . PMID 27662086 .
- ^ Росси Д., Курошу Р., Занелли С.Ф., Валентини С.Р. (2013). «eIF5A и EF-P: два уникальных фактора трансляции теперь движутся одним и тем же путем». Междисциплинарные обзоры Wiley. РНК . 5 (2): 209–22. DOI : 10.1002 / wrna.1211 . PMID 24402910 .
- ^ Брина Д., Гроссо С., Милузио А., Бифо С. (октябрь 2011 г.). «Трансляционный контроль за счет образования 80S и доступности 60S: центральная роль eIF6, фактора ограничения скорости в прогрессии клеточного цикла и туморогенезе» . Клеточный цикл . 10 (20): 3441–6. DOI : 10.4161 / cc.10.20.17796 . PMID 22031223 .
- ^ а б в Донг З., Чжан Дж. Т. (сентябрь 2006 г.). «Фактор инициации eIF3 и регуляция трансляции мРНК, роста клеток и рака». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 59 (3): 169–80. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2006.03.005 . PMID 16829125 .
- ^ Montero H, Pérez-Gil G, Sampieri CL (июнь 2019 г.). «Фактор инициации эукариот 4A (eIF4A) при вирусных инфекциях» . Гены вирусов . 55 (3): 267–273. DOI : 10.1007 / s11262-019-01641-7 . PMC 7088766 . PMID 30796742 .
- ^ а б в г де ла Парра К., Уолтерс Б.А., Гетер П., Шнайдер Р.Дж. (февраль 2018 г.). «Факторы инициации трансляции и их значение при раке» . Текущее мнение в области генетики и развития . 48 : 82–88. DOI : 10.1016 / j.gde.2017.11.001 . PMC 7269109 . PMID 29153484 .
Внешние ссылки
- Инициация + фактор в предметных заголовках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Смотрите также
- Рибосома
- Эукариотический перевод
- Фактор инициации эукариот