Болезнь фон Хиппеля – Линдау ( ВХЛ ), также известная как синдром фон Хиппеля – Линдау , является редким генетическим заболеванием с мультисистемным поражением. [2] Он характеризуется висцеральными кистами и доброкачественными опухолями с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматозы , что результаты от мутации в супрессора опухоли Гиппеля-Линдау гена на хромосоме 3p 25.3. [3] [4] [5]
Болезнь фон Хиппеля – Линдау | |
---|---|
Другие названия | Семейный ангиоматоз сетчатки мозжечка [1] |
Типичное распределение гемангиобластом при болезни фон Гиппеля – Линдау | |
Специальность | Медицинская генетика , неврология |
Признаки и симптомы
Признаки и симптомы, связанные с заболеванием ВХЛ, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление. Состояния, связанные с заболеванием VHL, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечно-клеточную карциному , кисты поджелудочной железы ( серозную цистаденому поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (мужчины) или широкой связки матки (женщины). [6] [7] Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно поражает сетчатку. В результате очень часто наблюдается потеря зрения. Однако могут быть поражены и другие органы: частыми дополнительными симптомами являются инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания. [5] Примерно 40% заболеваний ВХЛ проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60-80%. Гемангиобластомы позвоночника обнаруживаются при 13-59% случаев заболевания VHL и специфичны, поскольку 80% обнаруживаются при заболевании VHL. [8] [9] Хотя все эти опухоли распространены при болезни ВХЛ, примерно в половине случаев присутствует только один тип опухоли. [9]
Патогенез
Заболевание вызывается мутациями гена -супрессора опухолей Фон Хиппеля-Линдау (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При болезни VHL обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций . [10] [11]
Каждая клетка тела имеет по 2 копии каждого гена (кроме тех, что находятся в половых хромосомах, X и Y). При болезни VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и продуцирует дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Состояние передается по аутосомно-доминантному типу - одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [12] [13]
Примерно 20% случаев заболевания ВХЛ обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, что известно как мутации de novo . Унаследованная мутация гена VHL является причиной остальных 80% случаев. [8]
30-40% мутаций в гене VHL состоят из мутаций с делециями 50-250 т.п.н., которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60-70% болезни VHL вызваны усечением pVHL нонсенс-мутациями , индел-мутациями или мутациями сайтов сплайсинга . [8]
VHL белок
Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF1α). Это субъединица гетеродимерного фактора транскрипции, который при нормальном уровне кислорода в клетке сильно регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода из-за посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL представляет собой лигазу E3, которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой . В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирован, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов , тромбоцитарный фактор роста B , эритропоэтин и гены, участвующие в поглощении и метаболизме глюкозы. [13] [14] Новая новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G, приводящая к следующие варианты p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ проверьте правописание ] в белке, способствовавшем возникновению почечной светлоклеточной карциномы. [15]
Диагностика
Выявление опухолей, специфичных для болезни ВХЛ, важно для диагностики болезни. У лиц с семейным анамнезом болезни ВХЛ одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечно-клеточного рака может быть достаточно для постановки диагноза. Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием VHL, могут быть обнаружены спорадически, для диагностики заболевания VHL у человека без семейного анамнеза необходимо идентифицировать как минимум две опухоли. [8] [9]
Генетическая диагностика также полезна при диагностике болезни ВХЛ. При наследственном заболевании VHL для анализа ДНК и выявления мутаций можно использовать такие методы, как Саузерн-блоттинг и секвенирование генов . Эти тесты могут использоваться для скрининга членов семей больных ВХЛ; Случаи de novo, которые вызывают генетический мозаицизм , труднее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в белых кровяных тельцах, которые используются для генетического анализа. [8] [16]
Классификация
Болезнь VHL можно подразделить по клиническим проявлениям, хотя эти группы часто коррелируют с определенными типами мутаций, присутствующими в гене VHL. [17]
Уход
Раннее распознавание и лечение специфических проявлений ВХЛ может существенно уменьшить количество осложнений и улучшить качество жизни. По этой причине люди с заболеванием VHL обычно проходят скрининг на ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, светлоклеточные карциномы почек и феохромоцитомы. [18] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они имеют симптомы. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенное лечение также может быть вариантом. Опухоли почек можно удалить с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция . [8]
Belzutifan является препарат под следствием для лечения болезни фон Хиппель-Линдау -associated почечно - клеточной карциномой . [19] [20] [21] [22]
Эпидемиология
Заболевание ВХЛ встречается у одного из 36 000 новорожденных. К 65 годам пенетрантность превышает 90% . [23] Возраст на момент постановки диагноза варьируется от младенчества до возраста 60–70 лет, при этом средний возраст пациентов на момент постановки клинического диагноза составляет 26 лет. [ необходима цитата ]
История
Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиомы глаза в 1904 году. [24] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночника в 1927 году. [25] Термин болезнь фон Хиппеля-Линдау впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало обычным только в 1970-х годах. [8]
Известные случаи
Предполагается, что некоторые потомки семьи Маккой (участвовавшие во вражде Хэтфилд-Маккой в Аппалачах , США) имеют ВХЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта высказал предположение, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилда-Маккоя, могла быть частично вызвана последствиями болезни фон Хиппеля-Линдау. В статье говорится, что семья Маккой была предрасположена к плохим настроениям, потому что у многих из них была феохромоцитома, которая вырабатывала избыток адреналина и склонность к взрывному темпераменту. [26]
Номенклатура
Другие необычные названия: ангиоматоз сетчатки, семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, церебеллотинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Хиппеля – Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз. [27] [28]
Смотрите также
- Гемангиобластома
- эпителиальный натриевый канал
- Нефрон
- проксимальный извитый канальец
Рекомендации
- ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. "Орфанет: болезнь фон Гиппеля Линдау" . www.orpha.net . Проверено 25 мая 2019 .
- ^ "Болезнь фон Хиппеля-Линдау | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 .
- ^ Ричард, S; Гарди, B; Couvé, S; Гад, С (30 мая 2012 г.). «Фон Хиппель-Линдау: Как редкое заболевание освещает биологию рака» (PDF) . Семинары по биологии рака . 23 (1): 26–37. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2012.05.005 . PMID 22659535 .
- ^ Генри, Тодд; Кампелл, Джеймс; Хоули, Артур (1969). Клиническая диагностика Тодда-Сэнфорда лабораторными методами, под редакцией Исраэля Дэвидсона [и] Джона Бернарда Генри (14-е изд.). Филадельфия: Сондерс. п. 555. ISBN 978-0-7216-2921-6.
- ^ а б Wong WT; Agrón E; Coleman HR; и другие. (Февраль 2007 г.). «Генотип-фенотипическая корреляция при болезни фон Хиппеля – Линдау с ангиоматозом сетчатки» . Архив офтальмологии . 125 (2): 239–45. DOI : 10.1001 / archopht.125.2.239 . PMC 3019103 . PMID 17296901 . Архивировано из оригинала на 2008-12-12 . Проверено 22 октября 2008 .
- ^ Линдси, Кеннет В. Ян Боун; Робин Калландер; Дж. Ван Гийн (1991). Иллюстрированная неврология и нейрохирургия . США: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-04345-1.
- ^ Францен, Карлин; Ссылки, Thera P .; Джайлз, Рэйчел Х. (21 июня 2012 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау» . Болезнь фон Гиппеля-Линдау . GeneReviews в NCBI . Вашингтонский университет, Сиэтл . Проверено 30 марта 2013 года .
- ^ Б с д е е г Maher ER; Гленн GM; Walther M; и другие. (Июнь 2011 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау: клинический и научный обзор» . Европейский журнал генетики человека . 19 (6): 617–23. DOI : 10.1038 / ejhg.2010.175 . PMC 3110036 . PMID 21386872 .
- ^ а б в Фридрих, Калифорния (1 декабря 1999 г.). «Синдром фон Хиппеля-Линдау. Плеоморфное состояние». Рак . 86 (11 Suppl): 2478–82. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19991201) 86: 11+ <2478 :: AID-CNCR4> 3.0.CO; 2-5 . PMID 10630173 .
- ^ Кондо, К; Kaelin Jr, WG (10 марта 2001 г.). «Ген Хиппеля – Линдау, подавляющий опухоль». Экспериментальные исследования клеток . 264 (1): 117–125. DOI : 10.1006 / excr.2000.5139 . PMID 11237528 .
- ^ Нордстрем-О'Брайен М; van der Luijt RB; van Rooijen E; и другие. (Май 2010 г.). «Генетический анализ болезни фон Гиппеля-Линдау» . Гм. Мутат . 31 (5): 521–37. DOI : 10.1002 / humu.21219 . PMID 20151405 . S2CID 38910112 .
- ^ Knudson, AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических хита (более или менее) до рака». Обзоры природы Рак . 1 (2): 157–62. DOI : 10.1038 / 35101031 . PMID 11905807 . S2CID 20201610 .
- ^ а б Kaelin, WG (2007). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ежегодный обзор патологии . 2 : 145–73. DOI : 10.1146 / annurev.pathol.2.010506.092049 . PMID 18039096 .
- ^ Bader, HL; Сюй, Т (4 июня 2012 г.). «Системные функции гена VHL и болезнь VHL» . Письма FEBS . 586 (11): 1562–9. DOI : 10.1016 / j.febslet.2012.04.032 . PMC 3372859 . PMID 22673568 .
- ^ Кумар, П.С.; Венкатеш, К .; Srikanth, L .; Сарма, PV; Редди, АР; Subramanian, S .; Phaneendra, BV (июль 2013 г.). «Три новые миссенс-мутации, обнаруженные в гене фон Хиппель-Линдау у пациента с почечно-клеточной карциномой» . Индийский журнал генетики человека . 19 (3): 373–376. DOI : 10.4103 / 0971-6866.120809 . PMC 3841571 . PMID 24339559 .
- ^ Lonser RR (июнь 2003 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ланцет . 361 (9374): 2059–67. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- ^ Кальсада, MJ (март 2010 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау: молекулярные механизмы заболевания». Клиническая и трансляционная онкология . 12 (3): 160–5. DOI : 10.1007 / s12094-010-0485-9 . PMID 20231120 . S2CID 7789108 .
- ^ Priesemann M; Дэвис К.М.; Перри Л.А.; и другие. (2006). «Преимущества скрининга при болезни фон Гиппеля-Линдау - сравнение заболеваемости, связанной с начальными опухолями у пораженных родителей и детей». Horm. Res. 66 (1): 1–5. DOI : 10.1159 / 000093008 . PMID 16651847 . S2CID 29862078 .
- ^ «Белзутифан» . СПС - Специализированная аптечная служба . 18 марта 2021 . Проверено 25 апреля 2021 года .
- ^ «MHRA выдает первый« инновационный паспорт »на новом пути» . РАПС (пресс-релиз) . Проверено 25 апреля 2021 года .
- ^ «Merck получает приоритетное рассмотрение от FDA для заявки на новый лекарственный препарат для ингибитора HIF-2α белзутифана (MK-6482)» (пресс-релиз). Merck. 16 марта 2016 . Проверено 25 апреля 2021 г. - через Business Wire.
- ^ «FDA предоставляет компании Belzutifan приоритетный обзор для ПКР, связанного с болезнью фон Хиппеля-Линдау» . Онкологическая сеть . Проверено 26 апреля 2021 .
- ^ Ким, JJ; Рини, Б.И.; Гензель, DE (2010). Синдром фон Хиппеля Линдау . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 685 . С. 228–49. DOI : 10.1007 / 978-1-4419-6448-9_22 . ISBN 978-1-4419-6447-2. PMID 20687511 .
- ^ Фон Хиппель Э (1904). "Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut" . Альбрехт фон Грефес Arch Ophthal . 59 : 83–106. DOI : 10.1007 / bf01994821 . S2CID 22425158 .
- ^ Линдау А (1927). "Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncomplikation". Acta Ophthalmol . 4 (1–2): 193–226. DOI : 10.1111 / j.1755-3768.1926.tb07786.x . S2CID 73385451 .
- ^ « Вражда Хэтфилда и Маккоя возложена на болезнь гнева » . MSNBC.com. 2007-04-05. Архивировано из оригинала на 2007-04-07 . Проверено 5 апреля 2007 .
- ^ «Национальная организация НОРД по редким заболеваниям» .
- ^ «MeSH (Медицинские предметные рубрики)» . Проверено 11.08.2012 . Проверить значения даты в:
|access-date=
( помощь )
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме фон Хиппеля-Линдау
- Болезнь фон Хиппеля – Линдау (VHL) в NINDS
- Синдром фон Хиппеля – Линдау вдомашнем справочнике NLM Genetics
- синдром фон Хиппеля – Линдау в CHORUS
- Болезнь Гиппеля – Линдау в Who Named It?
- Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 608537 (ген VHL)