Взвешенный корреляционный сетевой анализ

Взвешенный корреляционный анализ сети , также известный как взвешенный ген коэкспрессия сетевого анализа (WGCNA), является широко используемыми данными горны методами особенно для изучения биологических сетей на основе парных корреляций между переменным. Хотя он может применяться к большинству многомерных наборов данных, он наиболее широко используется в геномных приложениях. Это позволяет определять модули (кластеры), внутримодульные концентраторы и сетевые узлы с учетом членства в модулях, изучать отношения между модулями совместного выражения и сравнивать топологию сети различных сетей (дифференциальный сетевой анализ). WGCNA может использоваться какметод сокращения данных (связанный с косвенным факторным анализом ), как метод кластеризации (нечеткая кластеризация), как метод отбора признаков (например, как метод скрининга генов), как основа для интеграции дополнительных (геномных) данных (на основе взвешенных корреляций между количественными переменных), а также как метод исследования данных . ^[1] Хотя WGCNA включает в себя традиционные методы исследования данных, ее интуитивно понятный сетевой язык и структура анализа превосходят любые стандартные методы анализа. Поскольку он использует сетевую методологию и хорошо подходит для интеграции дополнительных наборов геномных данных, его можно интерпретировать как системный биологическийили системный метод анализа генетических данных. Выбирая внутримодульные концентраторы в консенсусных модулях, WGCNA также дает начало сетевым методам метаанализа . ^[2]

История [ править ]

Метод WGCNA был разработан Стивом Хорват , профессор генетики человека в David Geffen Школа медицины в Лос - Анджелесе и в биостатистике в UCLA Филдинг школы общественного здравоохранения и его коллеги из Калифорнийского университета и члены (бывшие) лаборатории (в частности , Питер Лангфельдер, Бинь Чжан, Цзюнь Донг). Большая часть работы возникла в результате сотрудничества с прикладными исследователями. В частности, взвешенные корреляционные сети были разработаны в ходе совместных дискуссий с исследователями рака Полом Мишелем , Стэнли Ф. Нельсоном и нейробиологами Дэниелом Х. Гешвиндом , Майклом К. Олдхэмом (согласно разделу благодарностей в ^[1]).). Существует обширная литература по сетям зависимостей, сетям без масштабирования и сетям коэкспрессии. ^{[ необходима цитата ]}

Сравнение взвешенных и невзвешенных корреляционных сетей [ править ]

Взвешенная корреляция сеть можно интерпретировать как частный случай взвешенной сети , сети зависимостей или корреляционную сеть. Взвешенный корреляционный сетевой анализ может быть привлекательным по следующим причинам:

• Построение сети (на основе мягкого определения порога коэффициента корреляции ) сохраняет непрерывный характер лежащей в основе корреляционной информации. Например, взвешенные корреляционные сети, построенные на основе корреляций между числовыми переменными, не требуют выбора жесткого порога. Дихотомия информации и (жесткое) определение порога могут привести к потере информации. ^[3]
• Построение сети дает очень надежные результаты в отношении различных вариантов мягкого порога. ^[3] Напротив, результаты, основанные на невзвешенных сетях, построенных путем определения порога попарной меры ассоциации, часто сильно зависят от порога.
• Сети взвешенной корреляции облегчают геометрическую интерпретацию, основанную на угловой интерпретации корреляции, глава 6 в ^[4]
• Полученная сетевая статистика может использоваться для улучшения стандартных методов интеллектуального анализа данных, таких как кластерный анализ, поскольку показатели (несходства) часто могут быть преобразованы во взвешенные сети; ^[5] см. Главу 6 в ^[4]
• WGCNA предоставляет мощную статистику сохранения модулей, которую можно использовать для количественной оценки того, можно ли найти в другом состоянии. Также статистика сохранности модулей позволяет изучать различия в модульной структуре сетей. ^[6]
• Взвешенные сети и сети корреляции часто можно аппроксимировать "факторизуемыми" сетями. ^{[4] [7]} Такие приближения часто трудно достичь для разреженных невзвешенных сетей. Следовательно, взвешенные (корреляционные) сети допускают экономную параметризацию (с точки зрения модулей и членства в модулях) (главы 2, 6 в ^[1] ) и. ^[8]

Метод [ править ]

Во-первых, определяется мера сходства коэкспрессии генов, которая используется для определения сети. Обозначим меру сходства коэкспрессии генов пары генов i и j через . Многие исследования коэкспрессии используют абсолютное значение корреляции в качестве меры сходства беззнаковой коэкспрессии,${\ displaystyle s_ {ij}}$

${\ displaystyle s_ {ij} ^ {unsigned} = | cor (x_ {i}, x_ {j}) |}$

где профили экспрессии генов и состоят из экспрессии генов I и J на несколько образцов. Однако использование абсолютного значения корреляции может скрыть биологически значимую информацию, поскольку не делается различий между репрессией генов и активацией. Напротив, в подписанных сетях сходство между генами отражает знак корреляции их профилей экспрессии. Чтобы определить показатель коэкспрессии со знаком между профилями экспрессии генов и , можно использовать простое преобразование корреляции:${\ displaystyle x_ {i}}$${\ displaystyle x_ {j}}$${\ displaystyle x_ {i}}$${\ displaystyle x_ {j}}$

${\ displaystyle s_ {ij} ^ {signed} = 0,5 + 0,5cor (x_ {i}, x_ {j})}$

В качестве беззнаковой меры сходство со знаком принимает значение от 0 до 1. Обратите внимание, что сходство без знака между двумя противоположно выраженными генами ( ) равно 1, тогда как оно равно 0 для сходства со знаком. Точно так же, хотя беззнаковая мера коэкспрессии двух генов с нулевой корреляцией остается нулевой, сходство со знаком равно 0,5.${\displaystyle s_{ij}^{unsigned}}$${\displaystyle s_{ij}^{signed}}$${\displaystyle cor(x_{i},x_{j})=-1}$

Затем матрица смежности (сеть) используется для количественной оценки того, насколько сильно гены связаны друг с другом. определяется пороговым значением матрицы сходства ко-выражений . «Жесткое» пороговое определение (дихотомия) меры сходства приводит к невзвешенной сети коэкспрессии генов. В частности, невзвешенная сетевая смежность определяется как 1, если и 0 в противном случае. Поскольку жесткое определение порога кодирует связи генов двоичным образом, оно может быть чувствительным к выбору порога и приводить к потере информации о коэкспрессии. ^[3]${\displaystyle A=[a_{ij}]}$${\displaystyle A}$${\displaystyle S=[s_{ij}]}$${\displaystyle S}$${\displaystyle s_{ij}>\tau }$Непрерывный характер информации о совместном выражении можно сохранить, используя мягкую пороговую обработку, что приводит к взвешенной сети. В частности, WGCNA использует следующую степенную функцию для оценки силы соединения:

${\textstyle a_{ij}=(s_{ij})^{\beta }}$,

где power - параметр мягкого порога. Значения по умолчанию и используются для неподписанных и подписанных сетей соответственно. В качестве альтернативы может быть выбран критерий безмасштабной топологии, который сводится к выбору наименьшего значения из такого, что достигается приблизительная безмасштабная топология. ^[3]${\displaystyle \beta }$${\displaystyle \beta =6}$${\displaystyle \beta =12}$${\displaystyle \beta }$${\displaystyle \beta }$

Поскольку взвешенная сетевая смежность линейно связана с подобием совместного выражения в логарифмической шкале. Обратите внимание, что высокая степень преобразует высокое сходство в высокую степень смежности, а низкое сходство приближает к нулю. Поскольку эта процедура мягкого определения порога, применяемая к матрице парной корреляции, приводит к взвешенной матрице смежности, последующий анализ называется сетью взвешенной коэкспрессии генов. анализ.${\displaystyle log(a_{ij})=\beta log(s_{ij})}$${\displaystyle \beta }$

Важным шагом в модульно-ориентированном анализе является кластеризация генов в сетевые модули с использованием меры сетевой близости. Грубо говоря, пара генов имеет высокую степень близости, если они тесно связаны между собой. По соглашению максимальная близость между двумя генами равна 1, а минимальная близость равна 0. Обычно WGCNA использует меру топологического перекрытия (TOM) как близость. ^{[9] [10],} который также может быть определен для взвешенных сетей. ^[3]TOM сочетает в себе соседство двух генов и силу связи, которую эти два гена разделяют с другими генами «третьей стороны». TOM - это очень надежный показатель взаимосвязанности (близости) сети. Эта близость используется в качестве входных данных иерархической кластеризации средней связи. Модули определяются как ветви результирующего дерева кластеров с использованием метода динамического отсечения ветвей. ^[11] Затем гены внутри данного модуля суммируются с собственным геном модуля , что можно рассматривать как лучшее обобщение стандартизованных данных экспрессии модуля. ^[4] Собственный ген модуля данного модуля определяется как первый главный компонент стандартизованных профилей выражений. Eigengenes определяют надежные биомаркеры, ^[12]и могут использоваться как функции в сложных моделях машинного обучения, таких как байесовские сети . ^[13] Чтобы найти модули, которые относятся к интересующему клиническому признаку, собственные гены модулей коррелируют с представляющим интерес клиническим признаком, что приводит к измерению значимости собственных генов. Собственные гены можно использовать в качестве функций в более сложных прогнозных моделях, включая деревья решений и байесовские сети. ^[12] Можно также построить сети совместного выражения между собственными генами модулей (сетями собственных генов), то есть сетями, узлы которых являются модулями. ^[14] Чтобы идентифицировать внутримодульные гены-концентраторы внутри данного модуля, можно использовать два типа мер связности. Первый, именуемый${\displaystyle kME_{i}=cor(x_{i},ME)}$, определяется на основе корреляции каждого гена с соответствующим собственным геном модуля. Второй, называемый kIN, определяется как сумма смежностей по отношению к генам модуля. На практике эти две меры эквивалентны. ^[4] Чтобы проверить, сохраняется ли модуль в другом наборе данных, можно использовать различную сетевую статистику, например . ^[6]${\displaystyle Zsummary}$

Приложения [ править ]

WGCNA широко используется для анализа данных экспрессии генов (т.е. данных транскрипции), например, для поиска внутримодульных узловых генов. ^{[2] [15]} Например, исследование WGCNA показывает, что новые факторы транскрипции связаны с дозозависимостью бисфенола А (BPA) . ^[16]

Он часто используется в качестве этапа обработки данных в системных генетических приложениях, где модули представлены «собственными генами модулей», например ^{[17] [18]} Собственные гены модулей могут использоваться для корреляции модулей с клиническими признаками. Сети собственных генов - это сети коэкспрессии между собственными генами модулей (т. Е. Сети, узлы которых являются модулями). WGCNA широко используется в нейробиологических приложениях, например ^{[19] [20]} и для анализа геномных данных, включая данные микрочипов , ^[21] данные RNA-Seq одной клетки ^{[22] [23]} данные метилирования ДНК , ^[24] данные miRNA, пептид количество ^[25] и микробиотаданные (секвенирование гена 16S рРНК). ^[26] Другие приложения включают данные изображений мозга, например данные функциональной МРТ . ^[27]

Программный пакет R [ править ]

Программный пакет WGCNA R ^[28] предоставляет функции для выполнения всех аспектов взвешенного сетевого анализа (построение модулей, выбор гена-концентратора, статистика сохранения модулей, дифференциальный сетевой анализ, сетевая статистика). Пакет WGCNA доступен в Comprehensive R Archive Network (CRAN), стандартном репозитории для дополнительных пакетов R.

Ссылки [ править ]