Гидроксиметилглутарил-КоА лиаза | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Димер лиазы HMG-CoA, человек | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 4.1.3.4 | ||||||||
№ CAS | 9030-83-5 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
3-гидроксиметил-3-метилглутарил-кофермент А-лиаза (гидроксиметилглутарикацидурия) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Символ | HMGCL | ||||||
Ген NCBI | 3155 | ||||||
HGNC | 5005 | ||||||
OMIM | 246450 | ||||||
RefSeq | NM_000191 | ||||||
UniProt | P35914 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Номер ЕС | 4.1.3.4 | ||||||
Locus | Chr. 1 п36.1-п35 | ||||||
|
3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза (или HMG-CoA- лиаза ) представляет собой фермент, который у человека кодируется геном HMGCL , расположенным на хромосоме 1 . Это ключевой фермент в кетогенезе ( образование кетоновых тел ). Это кетогенный фермент в печени, который катализирует образование ацетоацетата из HMG-CoA в митохондриях. Он также играет важную роль в катаболизме аминокислоты лейцина.
Структура [ править ]
Ген HMGCL кодирует белок массой 34,5 кДа, расположенный в митохондрии и пероксисоме . [1] Множественные изоформы белков известны благодаря альтернативному сплайсингу . Основная изоформа (изоформа 1) наиболее сильно экспрессируется в печени [1], тогда как изоформа 2 обнаруживается в энергоемких тканях, включая мозг , сердце и скелетные мышцы . [2]
Структура белка HMGCL была определена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 2,1 Å и показала, что белок может функционировать как димер . Доступ субстрата к активному сайту фермента HMGCL включает связывание субстрата через полость, расположенную на С-конце бета-цилиндрической структуры. [3] Кроме того, остаток лизина 48, который мутирован у пациентов с дефицитом 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы, также необходим для связывания субстрата. [4]
Функция [ править ]
Белок HMGCL играет важную роль в расщеплении пищевых белков и жиров для получения энергии. Катализирует реакцию:
(S) -3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА = ацетил-КоА + ацетоацетат.
и требует в качестве кофактора иона двухвалентного металла . [5]
Фермент необходим для кетогенеза в печени, а также отвечает за переработку аминокислоты лейцина внутри митохондрии.
Дефицит Дефицит лиазы HMG-CoA вызывает гипокетотическую гипогликемию, аналогичную гипокетической гипогликемии, аналогичной гипокетической гипогликемии, которая вызывается мутациями HMGCS2, но также приводит к накоплению органических кислот и метаболическому ацидозу из-за изменения метаболизма лейцина. Это расстройство можно принять за синдром Рея из-за симптомов рвоты, летаргии и судорог.
Клиническое значение [ править ]
Мутации в HMGCL гене вызывает 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы дефицит (HMGCLD), редкий аутосомно - рецессивные метаболические заболевания характеризуются нарушением кетогенеза и L-лейцин катаболизма . На сегодняшний день более 30 различных мутаций, включая миссенс-мутации различных остатков, были связаны с пациентами с HMGCLD в разных семьях и этнических группах. [6] HMGCLD обычно проявляется в первый год жизни пациента после периода голодания. Клинические острые симптомы включают рвоту, судороги , метаболический ацидоз., гипокетотическая гипогликемия и летаргия. [7]
Взаимодействия [ править ]
HMGCL взаимодействует с самим собой с образованием гомодимеров и гомотетрамеров . В экспериментах с двумя гибридами дрожжей также показано, что он взаимодействует с DNAJA1 .
Ссылки [ править ]
- ^ а б Ашмарина Л.И., Роберт М.Ф., Эльслигер М.А., Митчелл Г.А. (1996). «Характеристика предшественника гидроксиметилглутарил-CoA лиазы, белка, нацеленного на пероксисомы и митохондрии» . Биохим. Дж . 315 (Pt 1): 71–5. DOI : 10.1042 / bj3150071 . PMC 1217198 . PMID 8670134 .
- ^ Puisac В, Рамос М, Арнедо М, Menao S, Жиль-Родригес МС, Тереза-Родриго М.Е., PIE А, де - Карам JC, Весселинк JJ, Хименес я, Рамос FJ, Касальс Н, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, Пье Дж (2012). «Характеристика вариантов сплайсинга генов, кодирующих митохондриальную HMG-CoA-лиазу человека и HMG-CoA-синтазу, основные ферменты пути кетогенеза». Мол. Биол. Rep . 39 (4): 4777–85. DOI : 10.1007 / s11033-011-1270-8 . PMID 21952825 . S2CID 16280588 .
- ^ Fu Z, Runquist JA, Монтгомери C, Miziorko HM Ким JJ (2010). «Функциональное понимание человеческой HMG-CoA лиазы из структур Acyl-CoA-содержащих тройных комплексов» . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. DOI : 10.1074 / jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .
- ^ Карраско Р, S Menao, Лопес-Виньяса Е, Santpere G, J Clotet, Sierra А.Ю., Gratacós Е, Puisac В, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, пирог J, Касальс N (2007). «С-конец и аминокислота Lys48 в HMG-CoA-лиазе участвуют в связывании субстрата и ферментативной активности». Мол. Genet. Метаб . 91 (2): 120–7. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.03.007 . PMID 17459752 .
- ^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). «Исследование консервативных кислотных остатков в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазе: последствия для болезней человека и функциональные роли в семействе родственных белков» . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. DOI : 10.1074 / jbc.M304472200 . PMID 12874287 .
- ^ Menao S, Лопеса-Виньяса Е, Мир С, Puisac В, Gratacós Е, Арнедо М, Карраско Р, Морено С, Рамос М, Жиль МС, PIE А, Ribes А, Перес-Серда С, Угарте М, Клейтон ПТ, Корман С.Х., Серра Д., Асинс Дж., Рамос Ф.Дж., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф.Г., Казальс Н., Пье Дж. (2009). «Десять новых мутаций HMGCL у 24 пациентов различного происхождения с 3-гидрокси-3-метилглутаровой ацидурией» . Мутация человека . 30 (3): E520–9. DOI : 10.1002 / humu.20966 . PMID 19177531 . S2CID 2826349 .
- ^ Интернет-Менделирующее наследование у человека (OMIM): дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-коалиазы; HMGCLD - 246450
Внешние ссылки [ править ]
- 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент + А + лиаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)