4-гидроксифенилпируват диоксигеназа | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Гомодимер 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Красная лента представляет собой железосодержащий каталитический домен (Fe 2+ представлен в виде красно-оранжевых сфер); синий представляет олигомерный домен. Изображение создано на основе опубликованных структурных данных [1] | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 1.13.11.27 | ||||||||
№ CAS | 9029-72-5 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
4-гидроксифенилпируват диоксигеназа | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Символ | HPPD | ||||||
Альт. символы | HPD; PPD | ||||||
Ген NCBI | 3242 | ||||||
HGNC | 5147 | ||||||
OMIM | 609695 | ||||||
RefSeq | NM_002150 | ||||||
UniProt | P32754 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Номер ЕС | 1.13.11.27 | ||||||
Locus | Chr. 12 квартал 24 квартал | ||||||
|
4-Hydroxyphenylpyruvate диоксигеназа ( HPPD ), также известная как альфа-кетоизокапроят диоксигеназы ( KIC диоксигеназа ), является Fe (II) -содержащего негемовой оксигеназа , который катализирует вторую реакцию в катаболизме из тирозина - превращение 4-hydroxyphenylpyruvate INTO гомогентизат . HPPD также катализирует превращение фенилпирувата в 2-гидроксифенилацетат и превращение α-кетоизокапроата в β-гидрокси β-метилбутират . [2] [3]HPPD - это фермент, который содержится почти во всех аэробных формах жизни. [4]
Ферментный механизм [ править ]
HPPD относится к классу ферментов оксигеназы, которые обычно используют α-кетоглутарат и двухатомный кислород для оксигенации или окисления целевой молекулы. [5] Однако HPPD отличается от большинства молекул этого класса из-за того, что он не использует α-кетоглутарат, а использует только два субстрата при добавлении обоих атомов двухатомного кислорода в продукт, гомогентизат. [6] Реакция HPPD происходит через сдвиг NIH и включает окислительное декарбоксилирование α-оксокислоты, а также гидроксилирование ароматического кольца. . NIH-сдвиг, который был продемонстрирован в исследованиях по мечению изотопов, включает миграцию алкильной группы с образованием более стабильного карбокатиона . Сдвиг объясняет наблюдение, что C3 связан с C4 в 4-гидроксифенилпирувате, но с C5 в гомогентизате. Прогнозируемый механизм HPPD можно увидеть на следующем рисунке:
Структура [ править ]
HPPD - это фермент, который обычно связывается с образованием тетрамеров у бактерий и димеров у эукариот и имеет массу субъединицы 40-50 кДа. [7] [8] [9] Разделив фермент на N-конец и C-конец, можно заметить, что N-конец различается по составу, в то время как C-конец остается относительно постоянным [10] (C-конец у растений немного отличается от С-конца у других существ). В 1999 году была создана первая рентгеноструктурная структура HPPD [11], и с тех пор было обнаружено, что активный центр HPPD полностью состоит из остатков.возле С-конца фермента. Активный сайт HPPD не был полностью картирован, но известно, что этот сайт состоит из иона железа, окруженного аминокислотами, идущими внутрь от бета-листов (за исключением С-концевой спирали). Хотя о функции N-конца фермента известно еще меньше, ученые обнаружили, что одно изменение аминокислоты в N-концевой области может вызвать заболевание, известное как хавкинсинурия . [12]
Функция [ править ]
Почти у всех аэробных существ 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа отвечает за превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизат. [13] Это преобразование является одним из многих шагов в расщеплении L-тирозина на ацетоацетат и фумарат . [14] В то время как все продукты этого цикла используются для создания энергии, растения и эукариоты более высокого порядка используют HPPD по гораздо более важной причине. У эукариот HPPD используется для регулирования уровня тирозина в крови, и растения используют этот фермент для выработки кофакторов пластохинона и токоферола, которые необходимы для выживания растений. [15]
Актуальность болезни [ править ]
HPPD может быть связан с одним из старейших известных наследственных метаболических нарушений, известных как алкаптонурия , которое вызвано низким уровнем гомогентизата в кровотоке. [16] HPPD также напрямую связан с тирозинемией III типа. [17] Когда концентрация активного фермента HPPD в организме человека низкая, это приводит к высокому уровню концентрации тирозина в крови, что может вызвать умеренную умственную отсталость при рождении и ухудшение зрения по мере взросления пациента. [18]
При тирозинемии I типа другой фермент, фумарилацетоацетатгидролаза, мутирует и не работает, что приводит к накоплению в организме очень вредных продуктов. [19] Фумарилацетоацетатгидролаза действует на тирозин после того, как это делает HPPD, поэтому ученые, работающие над созданием гербицидов из класса ингибиторов HPPD, предположили, что ингибирование HPPD и контроль тирозина в рационе могут лечить это заболевание. Была предпринята серия небольших клинических испытаний с одним из их соединений, нитисиноном, которые были успешными, что привело к тому, что нитисинон был выпущен на рынок как орфанный препарат . [20] [21]
Промышленное значение [ править ]
Из-за роли HPPD в производстве необходимых кофакторов в растениях, на рынке имеется несколько гербицидов- ингибиторов HPPD, которые блокируют активность этого фермента, и ведутся исследования, чтобы найти новые. [22]
Ссылки [ править ]
- ^ Fritze И.М., липы л, Freigang Дж, Ауербах G, Huber R, S Steinbacher (апрель 2004 г.). «Кристаллические структуры Zea mays и 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы Arabidopsis » . Физиология растений . 134 (4): 1388–400. DOI : 10.1104 / pp.103.034082 . PMC 419816 . PMID 15084729 .; обработано с помощью UCSF Chimera [1]
- ^ "Homo sapiens: 4-гидроксифенилпируват диоксигеназная реакция" . MetaCyc . SRI International. 20 августа 2012 . Проверено 6 июня +2016 .
- ^ Kohlmeier M (2015). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 9780123877840. Проверено 6 июня +2016 .
Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина
- ^ Gunsior M, Равель J, Challis GL, Townsend CA (январь 2004). «Конструирование п-гидроксифенилпируват диоксигеназы в п-гидроксиманделат-синтазу и доказательство предлагаемого промежуточного продукта оксида бензола в образовании гомогентизата». Биохимия . 43 (3): 663–74. DOI : 10.1021 / bi035762w . PMID 14730970 .
- ^ Hausinger RP (2004). «FeII / альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы и родственные ферменты». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 39 (1): 21–68. DOI : 10.1080 / 10409230490440541 . PMID 15121720 . S2CID 85784668 .
- ^ Moran GR (январь 2005). «4-гидроксифенилпируват диоксигеназа». Архивы биохимии и биофизики . 433 (1): 117–28. DOI : 10.1016 / j.abb.2004.08.015 . PMID 15581571 .
- ↑ Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (сентябрь 1975 г.). «Очистка и свойства п-гидроксифенилпируватгидроксилазы печени птиц». Журнал биологической химии . 250 (17): 6720–6. PMID 1158879 .
- Перейти ↑ Lindblad B, Lindstedt G, Lindstedt S, Rundgren M (июль 1977 г.). «Очистка и некоторые свойства человеческой 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы (I)». Журнал биологической химии . 252 (14): 5073–84. PMID 873932 .
- ^ Buckthal DJ, Roche PA, Moorehead TJ, Forbes BJ, Гамильтон GA (1987). «4-гидроксифенилпируват диоксигеназа из печени свиньи». Методы в энзимологии . 142 : 132–8. DOI : 10.1016 / s0076-6879 (87) 42020-X . PMID 3298972 .
- ^ Ян C, Pflugrath JW, Camper DL, Фостер ML, Pernich DJ, Уолш TA (август 2004). «Структурные основы селективности гербицидных ингибиторов, выявленные путем сравнения кристаллических структур 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназ растений и млекопитающих». Биохимия . 43 (32): 10414–23. DOI : 10.1021 / bi049323o . PMID 15301540 .
- ^ Серра л, Sailland А, Си Д, Boudec Р, Роллан А, Pebay-Peyroula Е, Коген-Addad С (август 1999 г.). «Кристаллическая структура 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы Pseudomonas fluorescens: фермент, участвующий в пути деградации тирозина». Структура . 7 (8): 977–88. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (99) 80124-5 . PMID 10467142 .
- ^ Tomoeda К, Awata Н, Матсуура Т, Мацуда Я, Ploechl Е, Milovac Т, Боне А, Скотт CR, Данкс DM, Эндо F (ноябрь 2000 г.). «Мутации в гене диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты ответственны за тирозинемию III типа и хавкинсинурию». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (3): 506–10. DOI : 10.1006 / mgme.2000.3085 . PMID 11073718 .
- Перейти ↑ Zea-Rey AV, Cruz-Camino H, Vazquez-Cantu DL, Gutiérrez-García VM, Santos-Guzmán J, Cantú-Reyna C (27 ноября 2017 г.). «Заболеваемость преходящей неонатальной тирозинемией среди населения Мексики» (PDF) . Журнал врожденных ошибок метаболизма и скрининга . 5 : 232640981774423. дои : 10,1177 / 2326409817744230 .
- ^ Knox WE, LeMay-Knox M (октябрь 1951 г.). «Окисление в печени l-тирозина до ацетоацетата через п-гидроксифенилпируват и гомогентизиновую кислоту» . Биохимический журнал . 49 (5): 686–93. DOI : 10.1042 / bj0490686 . PMC 1197578 . PMID 14886367 .
- Перейти ↑ Mercer E, Goodwin T (1988). Введение в биохимию растений (2-е изд.). Оксфорд: Pergamon Press. ISBN 978-0-08-024922-3.
- ^ Гаррод EA (1902). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование химической индивидуальности» . Ланцет . 160 (4134): 1616–1620. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (01) 41972-6 . PMC 2230159 . PMID 8784780 .
- ^ Tomoeda К, Awata Н, Матсуура Т, Мацуда Я, Ploechl Е, Milovac Т, Боне А, Скотт CR, Данкс DM, Эндо F (ноябрь 2000 г.). «Мутации в гене диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты ответственны за тирозинемию III типа и хавкинсинурию». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (3): 506–10. DOI : 10.1006 / mgme.2000.3085 . PMID 11073718 .
- ^ Huhn R, Штёрмер Н, Klingele В, Бауш Е, Fois А, Farnetani М, Ди Рокко М, Boué Дж, Кирк JM, Колман R, G Шерер (март 1998). «Новые и повторяющиеся мутации гена тирозинаминотрансферазы при тирозинемии II типа». Генетика человека . 102 (3): 305–13. DOI : 10.1007 / s004390050696 . PMID 9544843 . S2CID 19425434 .
- ^ Национальная организация редких заболеваний. Руководство для врачей по тирозинемии типа 1, архивировано 11 февраля 2014 г. в Wayback Machine.
- ^ Блокировка EA, Ellis MK, Gaskin P, M Robinson, Auton TR, Provan WM, Смит Л.Л., Prisbylla MP, Mutter LC, Ли DL (август 1998). «От токсикологической проблемы к терапевтическому применению: открытие механизма действия 2- (2-нитро-4-трифторметилбензоил) -1,3-циклогександиона (NTBC), его токсикология и разработка в качестве лекарственного средства». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 21 (5): 498–506. DOI : 10,1023 / A: 1005458703363 . PMID 9728330 . S2CID 6717818 .
- ^ «Нитисинон (устный путь) Описание и торговые марки -» . Клиника Майо.
- ^ Ван Almsick A (2009). «Новые ингибиторы HPPD - проверенный способ действия как новая надежда на решение текущих проблем с сорняками». Перспективы борьбы с вредителями . 20 (1): 27–30. DOI : 10.1564 / 20feb09 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Сайто И., Чуджо Ю., Симадзу Х., Яманэ М., Мацуура Т. (сентябрь 1975 г.). «Неферментативное окисление п-гидроксифенилпировиноградной кислоты синглетным кислородом до гомогентизиновой кислоты. Модель действия п-гидроксифенилпируватгидроксилазы». Журнал Американского химического общества . 97 (18): 5272–7. DOI : 10.1021 / ja00851a042 . PMID 1165361 .
- Wada GH, Феллман JH, Fujita TS, Roth ES (сентябрь 1975 г.). «Очистка и свойства п-гидроксифенилпируватгидроксилазы печени птиц». Журнал биологической химии . 250 (17): 6720–6. PMID 1158879 .
- Джонсон-Винтерс К., Пурперо В.М., Кавана М., Нельсон Т., Моран Г.Р. (февраль 2003 г.). «(4-гидроксифенил) пируват диоксигеназа из Streptomyces avermitilis: основа для упорядоченного добавления субстрата». Биохимия . 42 (7): 2072–80. DOI : 10.1021 / bi026499m . PMID 12590595 .