Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 7,8-дигидроксифлавона )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тропофлавин
7,8-дигидроксифлавон.svg
Фармакокинетические данные
Биодоступность~ 5% (у мышей) [1]
Ликвидация Период полураспада<30 минут (у мышей) [1]
Идентификаторы
  • 7,8-дигидрокси-2-фенил-4 H- хромен-4-он
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.048.903 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 15 Н 10 О 4
Молярная масса254,241  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • c1ccc (cc1) c2cc (= O) c3ccc (c (c3o2) O) O
  • InChI = 1S / C15H10O4 / c16-11-7-6-10-12 (17) 8-13 (19-15 (10) 14 (11) 18) 9-4-2-1-3-5-9 / h1-8,16,18H
  • Ключ: COCYGNDCWFKTMF-UHFFFAOYSA-N

7,8-Дигидроксифлавон ( 7,8- ДГФ , тропофлавин ) - это встречающийся в природе флавон, обнаруженный в Godmania aesculifolia , Tridax procumbens и листьях примулы . [2] [3] [4] Было обнаружено , чтобы действовать в качестве сильнодействующего и селективного малых молекул агониста на рецептор тропомиозин киназы B (TrkB) (K d ≈ 320 нм) основной сигнальный рецептор в нейротрофинов brain- производный нейротрофический фактор (BDNF). [5] [6] [7]7,8-ДГФ является как биодоступным при пероральном приеме, так и способным проникать через гематоэнцефалический барьер . [8] [9] пролекарство 7,8-DHF с сильно улучшенной эффективностью и фармакокинетики , R13 (и, ранее, R7 ), находится в стадии разработки для лечения болезни Альцгеймера . [10] [11]

7,8-ДГФ продемонстрировал терапевтическую эффективность на животных моделях различных заболеваний центральной нервной системы , [7] включая депрессию , [8] болезнь Альцгеймера , [12] [13] [14] когнитивные нарушения при шизофрении , [15] Болезнь Паркинсона , [5] болезнь Хантингтона , [16] боковой амиотрофический склероз , [17] черепно-мозговые травмы , [18] церебральная ишемия , [19] [20] синдром ломкой Х-хромосомы ,[21] и синдром Ретта . [22] 7,8-DHF также демонстрирует эффективность на животных моделях возрастных когнитивных нарушений [23] и улучшает консолидацию памяти и эмоциональное обучение у здоровых грызунов. [24] [25] Кроме того, 7,8-DHF обладает мощными антиоксидантный активностью независимо от его действий на рецепторе TrkB, [26] и защищает от глутамата индуцированной эксайтотоксичности , [27] 6-гидроксидопамин индуцированной дофаминергической нейротоксичности , [ 28] иокислительный стресс индуцированной генотоксичности . [29] Кроме того , было обнаружено , что блок метамфетамина -индуцированное дофаминергической нейротоксичности , эффект , который, в отличие от предыдущего, было установлено, что TrkB-зависимыми. [30]

В 2017 году были опубликованы доказательства того, что 7,8-DHF и различные другие зарегистрированные низкомолекулярные агонисты TrkB могут на самом деле не быть прямыми агонистами TrkB и могут опосредовать наблюдаемые ими эффекты другими способами. [31] [32]

Было обнаружено, что 7,8-DHF действует как слабый ингибитор ароматазы in vitro (K i = 10 мкМ) [33], хотя есть данные, позволяющие предположить, что in vivo это может быть не так . [5] Кроме того, было обнаружено, что он ингибирует альдегиддегидрогеназу и эстрогенсульфотрансферазу in vitro (K i = 35 мкМ и 1-3 мкМ, соответственно), хотя, как и в случае ароматазы, эта активность еще не подтверждена в естественным образом . [5] В отличие от многих других флавоноидов , 7,8-ДГФ не проявляет ингибирующей активности в отношении 17β-гидроксистероиддегидрогеназы.. [34] 7,8-ДГФ также обладает антиэстрогенным действием in vitro при очень высоких концентрациях (K i = 50 мкМ). [35] [36]

Также было обнаружено, что различные близкие структурные аналоги 7,8-DHF действуют как агонисты TrkB in vitro , включая диосметин (5,7,3'-тригидрокси-4'-метоксифлавон), норвогонин (5,7,8- тригидроксифлавон), 4'-диметиламино-7,8-дигидроксифлавон (4'-ДМА-7,8-ДГФ, эвтропофлавин), 7,8,3'-тригидроксифлавон , 7,3'-дигидроксифлавон , 7,8,2 ' -тригидроксифлавон , 3,7,8,2'-тетрагидроксифлавон и 3,7-дигидроксифлавон . [37] Сильно гидроксилированный аналог госсипетина ( 3,5,7,8,3 ', 4'-гексагидроксифлавон), наоборот, кажетсяантагонист TrkB in vitro . [37]

См. Также [ править ]

  • Список исследуемых антидепрессантов
  • Киназа B рецептора тропомиозина § Агонисты

Было также обнаружено, что 7,8-дигидроксифлавон уменьшает сон мышей в темноте и снижает уровень орексина А в гипоталамусе (Feng et al, 2015).

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Заявка США 20150274692 , Keqiang Ye, «7,8-дигидоксифлавон и 7,8-замещенные производные флавона, композиции и связанные с ними методы», опубликованная 01.10.2015, передана в Университет Эмори. 
  2. ^ Андеро, Р .; Ресслер, KJ (2012). «Вымирание страха и BDNF: перевод животных моделей посттравматического стресса в клинику» . Гены, мозг и поведение . 11 (5): 503–512. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2012.00801.x . ISSN  1601-1848 . PMC  3389160 . PMID  22530815 .
  3. ^ Коломбо, Паола S .; Фламини, Гвидо; Christodoulou, Michael S .; Родонди, Грациелла; Виталини, Сара; Пассарелла, Даниэле; Фицо, Гельсомина (2014). «Виды Farinose alpine Primula: фитохимические и морфологические исследования» (PDF) . Фитохимия . 98 : 151–159. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2013.11.018 . hdl : 2434/233766 . ISSN 0031-9422 . PMID 24345641 .   
  4. ^ Cell Press (2015). «Молекула, обнаруженная в листьях деревьев, помогает самкам мышей бороться с увеличением веса; самцы не страдают от этого» . ScienceDaily . Проверено 19 марта 2015 .
  5. ^ a b c d Jang SW, Лю X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K (2010). «Селективный агонист TrkB с сильной нейротрофической активностью 7,8-дигидроксифлавона» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (6): 2687–92. DOI : 10.1073 / pnas.0913572107 . PMC 2823863 . PMID 20133810 .  
  6. ^ Лю X, Обианё О, Чан CB, Хуанг Дж, Сюэ С, Ян ДжДж, Цзэн Ф, Гудман М., Е К. (2014). «Биохимическое и биофизическое исследование нейротрофического фактора головного мозга миметика 7,8-дигидроксифлавона в связывании и активации рецептора TrkB» . J. Biol. Chem . 289 (40): 27571–84. DOI : 10.1074 / jbc.M114.562561 . PMC 4183797 . PMID 25143381 .  
  7. ^ а б Цзэн Y, Ван X, Ван Q, Лю С., Ху X, МакКлинток SM (2013). «Небольшие молекулы, активирующие рецептор TrkB для лечения различных расстройств ЦНС». Цели лекарств от нейролизов в ЦНС . 12 (7): 1066–77. DOI : 10.2174 / 18715273113129990089 . PMID 23844685 . 
  8. ^ а б Лю X, Чан CB, Jang SW, Pradoldej S, Huang J, He K, Phun LH, France S, Xiao G, Jia Y, Luo HR, Ye K (2010). «Синтетическое производное 7,8-дигидроксифлавона способствует нейрогенезу и проявляет мощный антидепрессивный эффект» . J. Med. Chem . 53 (23): 8274–86. DOI : 10.1021 / jm101206p . PMC 3150605 . PMID 21073191 .  
  9. ^ Лю X, Чан CB, Ци Q, Сяо G, Ло HR, Хе X, Е К. (2012). «Оптимизация малого агониста киназы B (TrkB), связанного с тропомиозином, 7,8-дигидроксифлавона, активного в мышиных моделях депрессии» . J. Med. Chem . 55 (19): 8524–37. DOI : 10.1021 / jm301099x . PMC 3491656 . PMID 22984948 .  
  10. ↑ Chen C, Wang Z, Zhang Z, Liu X, Kang SS, Zhang Y, Ye K (январь 2018). «Развитие пролекарства 7,8-дигидроксифлавона и терапевтическая эффективность для лечения болезни Альцгеймера» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 115 (3): 578–583. DOI : 10.1073 / pnas.1718683115 . PMC 5777001 . PMID 29295929 .  
  11. ^ Лю, Чаоян; Чан, Чи Бун; Е, Кэцян (2016). «7,8-дигидроксифлавон, низкомолекулярный агонист TrkB, применим для лечения различных заболеваний человека, связанных с BDNF» . Трансляционная нейродегенерация . 5 (1): 2. DOI : 10,1186 / s40035-015-0048-7 . ISSN 2047-9158 . PMC 4702337 . PMID 26740873 .   
  12. ^ Castello Н.А., Нгуен MH, Чан JD, Ченг D, Зеленый К.Н., Лаферла FM (2014). «7,8-Дигидроксифлавон, агонист TrkB с небольшими молекулами, улучшает пространственную память и увеличивает плотность тонкого шипа на мышиной модели потери нейронов, подобной болезни Альцгеймера» . PLOS ONE . 9 (3): e91453. DOI : 10.1371 / journal.pone.0091453 . PMC 3948846 . PMID 24614170 .  
  13. Перейти ↑ Chen C, Li XH, Zhang S, Tu Y, Wang YM, Sun HT (2014). «7,8-дигидроксифлавон облегчает скополамин-индуцированную патологическую дисфункцию, подобную болезни Альцгеймера». Rejuvenation Res . 17 (3): 249–54. DOI : 10,1089 / rej.2013.1519 . PMID 24325271 . 
  14. ^ Чжан З., Лю X, Шредер JP, Чан CB, Сонг М, Ю. С. П., Вайншенкер Д., Е К. (2014). «7,8-дигидроксифлавон предотвращает потерю синапсов и нарушения памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера» . Нейропсихофармакология . 39 (3): 638–50. DOI : 10.1038 / npp.2013.243 . PMC 3895241 . PMID 24022672 .  
  15. ^ Ян YJ, Ли Ю.К., Ван W, Ван JG, Ю.Б., Ван М.З., Ху B (2014). «Низкомолекулярный агонист TrkB 7,8-дигидроксифлавон устраняет когнитивный и синаптический дефицит пластичности в модели шизофрении у крыс». Pharmacol. Биохим. Behav . 122 : 30–6. DOI : 10.1016 / j.pbb.2014.03.013 . PMID 24662915 . S2CID 12198275 .  
  16. ↑ Jiang M, Peng Q, Liu X, Jin J, Hou Z, Zhang J, Mori S, Ross CA, Ye K, Duan W. (2013). «Агонисты низкомолекулярных рецепторов TrkB улучшают двигательную функцию и увеличивают выживаемость на мышиной модели болезни Хантингтона» . Гм. Мол. Genet . 22 (12): 2462–70. DOI : 10,1093 / HMG / ddt098 . PMC 3658168 . PMID 23446639 .  
  17. ^ Коркмаз OT, Айтен N, Каррерас я, Choi JK, Kowall NW, Дженкинс BG, Dedeoglu A (2014). «7,8-Дигидроксифлавон улучшает моторные характеристики и увеличивает выживаемость меньших моторных нейронов в мышиной модели бокового амиотрофического склероза» . Neurosci. Lett . 566 : 286–91. DOI : 10.1016 / j.neulet.2014.02.058 . PMC 5906793 . PMID 24637017 .  
  18. ↑ Wu CH, Hung TH, Chen CC, Ke CH, Lee CY, Wang PY, Chen SF (2014). «Посттравматическое лечение 7,8-дигидроксифлавоном, агонистом рецептора TrkB, защищает от экспериментального черепно-мозгового повреждения посредством передачи сигналов PI3K / Akt» . PLOS ONE . 9 (11): e113397. DOI : 10.1371 / journal.pone.0113397 . PMC 4240709 . PMID 25415296 .  
  19. ^ Ван Б., Ву Н, Лян Ф, Чжан С, Ни В, Цао И, Ся Д, Си Х (2014). «7,8-дигидроксифлавон, низкомолекулярный агонист киназы B (TrkB), связанный с тропомиозином, ослабляет церебральную ишемию и реперфузионное повреждение у крыс». J. Mol. Histol . 45 (2): 129–40. DOI : 10.1007 / s10735-013-9539-у . PMID 24045895 . S2CID 10671354 .  
  20. ^ Uluc K, Kendigelen P, Fidan E, Zhang L, Chanana V, Kintner D, Akture E, Song C, Ye K, Sun D, ​​Ferrazzano P, Cengiz P (2013). «Агонист рецептора TrkB 7, 8 дигидроксифлавон вызывает глубокую гендерно-зависимую нейрозащиту у мышей после перинатальной гипоксии и ишемии» . Цели лекарственного средства нейролептического расстройства ЦНС . 12 (3): 360–70. DOI : 10.2174 / 18715273113129990061 . PMC 3674109 . PMID 23469848 .  
  21. ^ Тянь М, Цзэн Y, Ху Y, Юань X, Лю С, Ли Дж, Лу П, Сунь Y, Гао Л, Фу Д, Ли И, Ван С, МакКлинток С.М. (2015). «7,8-Дигидроксифлавон индуцирует экспрессию в синапсах AMPA GluA1 и улучшает когнитивные нарушения и аномалии позвоночника на мышиной модели синдрома ломкой Х-хромосомы». Нейрофармакология . 89 : 43–53. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2014.09.006 . PMID 25229717 . S2CID 38120522 .  
  22. ^ Джонсон Р.А., Lam M, Punzo AM, Ли H, Lin BR, Е. К, Митчелл GS, Chang Q (2012). «7,8-дигидроксифлавон проявляет терапевтическую эффективность на мышиной модели синдрома Ретта» . J. Appl. Physiol . 112 (5): 704–10. DOI : 10.1152 / japplphysiol.01361.2011 . PMC 3643819 . PMID 22194327 .  
  23. Перейти ↑ Zeng Y, Lv F, Li L, Yu H, Dong M, Fu Q (2012). «7,8-дигидроксифлавон восстанавливает пространственную память и синаптическую пластичность у старых крыс с когнитивными нарушениями» . J. Neurochem . 122 (4): 800–11. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2012.07830.x . PMID 22694088 . 
  24. ^ Боллен Е, Vanmierlo Т, Аккерман С, Вутерс С, Steinbusch НМ, Prickaerts J (2013). «7,8-Дигидроксифлавон улучшает процессы консолидации памяти у крыс и мышей». Behav. Brain Res . 257 : 8–12. DOI : 10.1016 / j.bbr.2013.09.029 . PMID 24070857 . S2CID 24088558 .  
  25. ^ Andero R, Heldt С.А., Е. К, Лю X, Armario A, Ressler KJ (2011). «Влияние 7,8-дигидроксифлавона, низкомолекулярного агониста TrkB, на эмоциональное обучение» . Am J Psychiatry . 168 (2): 163–72. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2010.10030326 . PMC 3770732 . PMID 21123312 .  
  26. ^ Foti, Марио; Пиаттелли, Марио; Баратта, Мария Тициана; Руберто, Джузеппе (1996). «Флавоноиды, кумарины и коричные кислоты как антиоксиданты в мицеллярной системе. Взаимосвязь структура-активность †». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 44 (2): 497–501. DOI : 10.1021 / jf950378u . ISSN 0021-8561 . 
  27. ↑ Chen J, Chua KW, Chua CC, Yu H, Pei A, Chua BH, Hamdy RC, Xu X, Liu CF (2011). «Антиоксидантная активность 7,8-дигидроксифлавона обеспечивает нейрозащиту против токсичности, вызванной глутаматом». Neurosci. Lett . 499 (3): 181–5. DOI : 10.1016 / j.neulet.2011.05.054 . PMID 21651962 . S2CID 36661121 .  
  28. Перейти ↑ Han X, Zhu S, Wang B, Chen L, Li R, Yao W, Qu Z (2014). «Антиоксидантное действие 7,8-дигидроксифлавона защищает клетки PC12 от цитотоксичности, вызванной 6-гидроксидофамином». Neurochem. Int . 64 : 18–23. DOI : 10.1016 / j.neuint.2013.10.018 . PMID 24220540 . S2CID 24439864 .  
  29. ↑ Zhang R, Kang KA, Piao MJ, Ko DO, Wang ZH, Chang WY, You HJ, Lee IK, Kim BJ, Kang SS, Hyun JW (2009). «Профилактический эффект 7,8-дигидроксифлавона против генотоксичности, вызванной окислительным стрессом» . Биол. Pharm. Бык . 32 (2): 166–71. DOI : 10.1248 / bpb.32.166 . PMID 19182370 . 
  30. Перейти ↑ Ren Q, Zhang JC, Ma M, Fujita Y, Wu J, Hashimoto K (2014). «7,8-дигидроксифлавон, агонист TrkB, ослабляет поведенческие аномалии и нейротоксичность у мышей после введения метамфетамина». Психофармакология . 231 (1): 159–66. DOI : 10.1007 / s00213-013-3221-7 . PMID 23934209 . S2CID 17118439 .  
  31. ^ Болтаи U, Y Мейера, Tolibzoda Р, Жак Т, Gassaway М, Q Сего, Вагнер F, Чжан Ю.Л., Палмер М, Holson Е, Sames D (2017). «Мультиплексные количественные анализы указывают на необходимость переоценки сообщенных низкомолекулярных агонистов TrkB» . Sci Signal . 10 (493): eaal1670. DOI : 10.1126 / scisignal.aal1670 . PMID 28831019 . 
  32. ↑ Todd D, Gowers I, Dowler SJ, Wall MD, McAllister G, Fischer DF, Dijkstra S, Fratantoni SA, van de Bospoort R, Veenman-Koepke J, Flynn G, Arjomand J, Dominguez C, Munoz-Sanjuan I, Wityak Дж, Бард Дж.А. (2014). «Агонист рецептора TrkB моноклонального антитела в качестве потенциального терапевтического средства при болезни Хантингтона» . PLOS ONE . 9 (2): e87923. DOI : 10.1371 / journal.pone.0087923 . PMC 3913682 . PMID 24503862 .  
  33. ^ Као YC, Чжоу C, Шерман M, Лоутон CA, Chen S (1998). «Молекулярная основа ингибирования человеческой ароматазы (эстроген синтетазы) флавонами и изофлавонами фитоэстрогенами: исследование сайт-направленного мутагенеза» . Environ. Перспектива здоровья . 106 (2): 85–92. DOI : 10.1289 / ehp.9810685 . PMC 1533021 . PMID 9435150 .  
  34. ^ Le Bail, JC; Ларош, Т; Марре-Фурнье, Ф; Хабриу, Г. (1998). «Ингибирование ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы флавоноидами». Письма о раке . 133 (1): 101–106. DOI : 10.1016 / S0304-3835 (98) 00211-0 . ISSN 0304-3835 . PMID 9929167 .  
  35. ^ Le Bail JC, Varnat F, Николас JC, Habrioux G (1998). «Эстрогенная и антипролиферативная активность флавоноидов в отношении клеток рака молочной железы человека MCF-7». Cancer Lett . 130 (1–2): 209–16. DOI : 10.1016 / S0304-3835 (98) 00141-4 . PMID 9751276 . 
  36. ^ Пуже С, Lauthier Ж, Саймон А, Fagnere С, Basly ДП, Делаж С, Chulia AJ (2001). «Флавоноиды: структурные требования для антипролиферативной активности в отношении клеток рака груди». Биоорг. Med. Chem. Lett . 11 (24): 3095–7. DOI : 10.1016 / S0960-894X (01) 00617-5 . PMID 11720850 . 
  37. ^ а б Лю, Ся; Чан, Чи-Бун; Чан, Сун-Вук; Прадолдей, Сомпол; Хуанг, Цзюньцзянь; Он, Кунян; Phun, Lien H .; Франция, Стефан; Сяо, Гэ; Цзя, Юнхуэй; Luo, Hongbo R .; Е, Кэцян (2010). «Синтетическое производное 7,8-дигидроксифлавона способствует нейрогенезу и проявляет мощный антидепрессивный эффект» . Журнал медицинской химии . 53 (23): 8274–8286. DOI : 10.1021 / jm101206p . ISSN 0022-2623 . PMC 3150605 . PMID 21073191 .