Активина А рецептора, типа I ( ACVR1 ) представляет собой белок , который у человека кодируется ACVR1 гена ; также известный как ALK-2 ( ctivin рецептор л икэ к inase-2). [5] ACVR1 был связан с областью 2q23-24 генома. [6] Этот белок играет важную роль в метаболическом пути костного морфогенного белка (BMP), который отвечает за развитие и восстановление скелетной системы. Пока модели нокаута с этим геном находятся в стадии разработки, ген ACVR1 был связан с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией., заболевание, характеризующееся образованием гетеротопической кости по всему телу. [6] Это рецептор костного морфогенетического белка 1 типа .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Сигнализация
3 Клиническое значение
4 ссылки
5 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Активины представляют собой димерные факторы роста и дифференцировки, которые принадлежат к суперсемейству трансформирующих факторов роста-бета ( TGF-бета ) структурно связанных сигнальных белков. Активины сигнала через гетеромерный комплекс рецептора сериновых киназ , которые включают по крайней мере два типа I (I и IB) , и два типа II (II , и МИБ) рецепторов. Все эти рецепторы представляют собой трансмембранные белки , состоящие из лиганд-связывающего внеклеточного домена с богатой цистеином областью, трансмембранного домена и цитоплазматического домена с предполагаемым серином / треонином.специфичность. Рецепторы типа I необходимы для передачи сигналов; и рецепторы типа II необходимы для связывания лигандов и для экспрессии рецепторов типа I. Рецепторы типа I и II образуют стабильный комплекс после связывания лиганда, что приводит к фосфорилированию рецепторов типа I рецепторами типа II. Этот ген кодирует рецептор активина A типа I, который сигнализирует о конкретном транскрипционном ответе вместе с рецепторами активина типа II. [7]
Сигнализация [ править ]
ACVR1 преобразовывает сигналы BMP . BMP связываются либо с ACVR2A / ACVR2B, либо с BMPR2, а затем образуют комплекс с ACVR1. Они продолжают набирать R-SMAD SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 или SMAD6 . [8]
Клиническое значение [ править ]
Мутации с усилением функции в гене ACVR1 / ALK2 ответственны за генетическое заболевание, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию . [9] У типичного пациента с ФОП аминокислота аргинин заменена на аминокислоту гистидин в положении 206 этого белка. [10] [11] Это вызывает изменение в критическом глицин-сериновом активационном домене белка, что приводит к тому, что белок менее прочно связывает свой ингибирующий лиганд (FKBP12) и, таким образом, чрезмерно активирует путь BMP / SMAD. [6] Результатом этой сверхактивации является то, что эндотелиальные клетки трансформируются в мезенхимальные стволовые клетки, а затем в кости. [12]Атипичные мутации, включающие другие остатки, работают аналогичным образом - заставляя белок застревать в своей активной конформации, несмотря на отсутствие BMP [13]
Мутации в гене ACVR1 также связаны с раком, особенно с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). [14] [15] [16]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115170 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026836 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ тен Дейк П., Итиджо Х., Франзен П., Шульц П., Сарас Дж., Тойошима Х, Хелдин СН, Миядзоно К. (октябрь 1993 г.). «Киназы, подобные рецепторам активина: новый подкласс рецепторов клеточной поверхности с предсказанной серин / треонинкиназной активностью». Онкоген . 8 (10): 2879–87. PMID 8397373 .
^ a b c Пиньоло, Роберт Дж. (июнь 2013 г.). «Фибродисплазия Ossificans Progressiva: диагностика, лечение и терапевтические горизонты» . Pediatr Эндокринол Rev . 10 Дополнение 2: 437–48. PMC 3995352 . PMID 23858627 .
^ «Энтрез Ген: ACVR1 (рецептор активина А, тип I)» .
^ Инман GJ, Николас FJ, Каллахан JF, Харлинг JD, Gaster Л.М., Рейт А.Д., Laping NJ, Hill CS (июль 2002). «SB-431542 является мощным и специфическим ингибитором трансформирующего фактора роста-бета суперсемейства активина типа I, подобного рецептору киназы (ALK), рецепторов ALK4, ALK5 и ALK7». Молекулярная фармакология . 62 (1): 65–74. DOI : 10.1124 / mol.62.1.65 . PMID 12065756 .
^ Шор EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, LeMerrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Каплан Ф.С. (май 2006 г.). «Повторяющаяся мутация рецептора BMP типа I ACVR1 вызывает наследственную и спорадическую оссифицирующую прогрессирующую фибродисплазию». Генетика природы . 38 (5): 525–7. DOI : 10.1038 / ng1783 . PMID 16642017 . S2CID 41579747 .
^ Шор, Эйлин М .; Сюй, Мэйци; Фельдман, Джордж Дж .; Фенстермахер, Дэвид А .; Чо, Тэ-Джун; Чой, Ин Хо; Коннор, Дж. Майкл; Делай, Патрисия; Глейзер, Дэвид Л .; Лемеррер, Мартина; Морхарт, Рольф (май 2006 г.). «Повторяющаяся мутация рецептора BMP типа I ACVR1 вызывает наследственную и спорадическую оссифицирующую прогрессирующую фибродисплазию». Генетика природы . 38 (5): 525–527. DOI : 10.1038 / ng1783 . ISSN 1546-1718 . PMID 16642017 . S2CID 41579747 .
^ "Пресс-релиз Причины ФОП" . Архивировано из оригинала на 2012-01-13 . Проверено 29 февраля 2012 .
^ Ван Dinther M, N Виссер, де Гортера DJ, Дорн J, Goumans МДж, де Бур J, десять Дэйком P (июнь 2010 г.). «Мутация ALK2 R206H, связанная с прогрессирующей фибродисплазией, придает конститутивную активность рецептору BMP I типа и сенсибилизирует мезенхимные клетки к индуцированной BMP дифференцировке остеобластов и образованию кости» . Журнал исследований костей и минералов . 25 (6): 1208–15. DOI : 10,1359 / jbmr.091110 . PMID 19929436 . S2CID 207269687 .
^ Петри, штат Калифорния; Ли, WH; Буллок, АН; Pointon, JJ; Smith, R; Рассел, Р.Г.; Браун, Массачусетс; Вордсворт, ВР; Триффитт, Дж. Т. (2009). «Новые мутации в ACVR1 приводят к атипичным признакам у двух пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией» . PLOS ONE . 4 (3): e5005. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.5005P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0005005 . PMC 2658887 . PMID 19330033 .
^ Тейлор KR, Mackay A, Truffaux N, Butterfield YS, Морозова O, Филипп C, Castel D, Грассо CS, Vinci M, Carvalho D, Carcaboso AM, de Torres C, Cruz O, Mora J, Entz-Werle N, Ingram WJ, Monje M, Hargrave D, Bullock AN, Puget S, Yip S, Jones C, Grill J (май 2014 г.). «Повторяющиеся активирующие мутации ACVR1 в диффузной внутренней глиоме моста» . Генетика природы . 46 (5): 457–61. DOI : 10.1038 / ng.2925 . PMC 4018681 . PMID 24705252 .
^ "Вылечить рак мозга - Новости - Множественные открытия в DIPG детского рака мозга" . Фонд лечения рака мозга.
^ Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M, et al. (Май 2014 г.). «Геномный анализ диффузных внутренних глиом моста позволяет выявить три молекулярные подгруппы и повторяющиеся активирующие мутации ACVR1» . Генетика природы . 46 (5): 451–6. DOI : 10.1038 / ng.2936 . PMC 3997489 . PMID 24705254 .
Внешние ссылки [ править ]
Расположение генома человека ACVR1 и страница сведений о гене ACVR1 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q04771 (рецептор активина человека типа 1) в PDBe-KB .
vтеПередача сигналов клеток : путь передачи сигналов TGFβ
